Психофармакология - побічні ефекти антидепресантів - психіатрія пізнього віку

антидепресанти
трициклічніантидепресанти (ТЦА)

Фармакокінетика
Більшість представників цієї групи повністю всмоктуються, а також в значній мірі піддаються метаболізму під час першого проходження через печінку. ТЦА мають високу спорідненість до протеїнів (90%) і широко розподіляються в організмі з найбільшою тропностью до серця, легким, нирках і надниркових. ТАЦ зазнають окислювального розпаду в печінці, хоча для амітриптиліну та іміпраміну характерно також деметилювання. У літніх людей зниження загальної метаболічної активності призводить до зменшення рівня метаболізму при першому проходженні ТЦА через печінку, викликаючи збільшення періоду напіввиведення препаратів з плазми і підвищення рівня стабільної концентрації при повторному введенні стандартної дози.
Оскільки деякі метаболіти мають як антидепресивними, так і побічними ефектами, загальне їх вплив буде складно і труднопредсказуемости.
В цілому для певної дози амітриптиліну рівень його змісту в плазмі слабо корелює з віком. За наявними даними (Schultz et al, 1983), середній системний кліренс з віком не змінюється (у осіб старше 65 років), хоча період напіввиведення у літніх пацієнтів був тривалішим (21 годину проти 16 у молодих). У них також відзначалося збільшення обсягу розподілу (17 л / кг проти 14). Біодоступність з віком в основному залишалася без змін. Для нортриптиліну спостерігалася слабка кореляція між віком пацієнта та періодом напіввиведення препарату, і для обох препаратів у пацієнтів спостерігалися численні індивідуальні відмінності (Braithwaite et al, 1979). Незважаючи на значні індивідуальні коливання рівнів вмісту препаратів в плазмі крові, деякі автори продемонстрували, що стабільні рівні концентрації можуть бути передбачені на підставі фармакокінетики єдиною дози, зокрема це відноситься до нортриптиліном (Dawling et al, 1980) і амітріптіліну (Dawling et al, 1984 ). Дані про фармакодинамике свідчать про наявність вузького терапевтичного вікна і слабкою взаємозв`язку між концентрацією препарату в плазмі і проявом побічних ефектів (Swift and Hewick, 1987).
Побічні ефекти
Вплив на серце
Кардіотропну побічні ефекти обмежують використання ТЦА у пацієнтів з нестабільною на ішемічну хворобу серця. Ці ефекти опосередковуються не тільки впливом на функцію лівого шлуночка (Glassman et al, 1983), але і на серцеву провідність, а також на контроль за рівнем постурального (ортостатического) артеріального тиску (Rodstein & Som Oei, 1979). Описано такі ефекти.

1. Посилення виразності ортостатического зниження кров`яного тиску, яке, ймовірно, відбувається через центральної блокади зворотного захоплення норадреналіну, що призводить до підвищеної стимуляції рецепторів і, як наслідок, до пригнічення периферичної симпатичної активності. Найкращим предиктором цього розладу є вказівка на ортостатичний колапс в анамнезі. Таким чином, відносно літніх пацієнтів з ортостатичної гіпотензією, порушеннями функції вегетативної нервової системи та ішемічною хворобою серця потрібна підвищена пильність.
2. Можливе негативну інотропну дію, хоча зазвичай це несуттєво, за винятком випадків тяжкої серцевої недостатності у пацієнта.
3. Хініноподобний ефект, який при токсичних станах призводить до блокади гілок пучка Гіса, розширення QRS, а іноді до раптової зупинки серця. Ці хініноподобние (клас I) ефекти з теоретичної точки зору можуть використовуватися для лікування шлуночкових аритмій, проте ці препарати зазвичай не застосовуються у пацієнтів із захворюваннями серця, включаючи порушення провідності (подовження PR і блокада гілок пучка Гіса).
4. Як і всі препарати класу I, ТЦА в токсичних дозах викликають аритмії, проте відомості про підвищений ризик раптової смерті при їх прийомі суперечливі.

У Великобританії в багатьох геріатричних відділеннях перевага віддається лофепраміну. Він має більшу ліпофільність, ніж більшість ТЦА, і тому, ймовірно, добре проникає в мозок. В організмі він метаболізується в дезипрамін, кардиотоксичность його низька, а безпеку при передозуванні оцінюється як висока.
Антихолінергічні побічні ефекти. ТЦА відомі своїми антихолинергическими побічними ефектами. Клінічні спостереження підтверджують, що літні пацієнти особливо схильні до інтоксикаційним станів сплутаності, відчуття сухості в роті, запорів, затримки сечі (особливо чоловіки) і іноді проявів глаукоми. Проте багато пацієнтів пізнього віку успішно приймають ТЦА, і при ретельному підборі дозування у них не спостерігається побічних ефектів (табл. 11.4).
Потенційні взаємодії Взаємодії з такими антигіпертензивними препаратами, як гуанетидин, дебрісоквін, бретілін і бетанідин, набагато частіше описуються, ніж зустрічаються реально, оскільки в якості гіпотензивних ці препарати використовуються рідко. Не слід забувати, що ефекти метил-допа і клонідину пригнічуються ТЦА. Призначення ТЦА спільно з адренергічними препаратами, наприклад з анестетиками і ліками від кашлю та застуди, може посилювати адренергічні дію останніх.
Таблиця 11.4. Відносна тяжкість побічних ефектів поширених антидепресантів

Одночасне використання з барбітуратами, як і куріння, знижує рівень ТЦА в плазмі внаслідок індукції ферментів, застосування ж з нейролептиками - підвищує. По всій видимості, у курців в порівнянні з некурящими побічні ефекти спостерігаються рідше.
Таблиця 11.5. Агоністи серотоніну і оборотні інгібітори моноаміноксидази

Четирехцікліческіе антидепресанти. Цю групу препаратів, куди входить і миансерин, вигідно відрізняє менш виражене антихолінергічну і кардіотропну дію. Застосування деяких сполук може обмежувати пов`язана з їх прийомом седація в денний час. Повідомлялося про випадки апластичної анемії при прийомі миансерина, в зв`язку з цим рекомендується загальний аналіз крові через чотири тижні після початку терапії.
Агоністи серотоніну Ці препарати можуть мати деякі переваги через менш вираженою седації, кардиотоксичности і антихолінергічних ефектів. Вони зарекомендували себе настільки ж ефективними і більш безпечними в порівнянні з ТЦА. Основними побічними ефектами є порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота і блювота), головний біль, порушення сну, втрата ваги, гіпонатріємія. Між профілями побічних дій різних представників цієї групи препаратів існують невеликі відмінності.
Флувоксамин, флуоксетин і пароксетин є інгібіторами нейронального пресинаптического зворотного захоплення серотоніну. Парадоксально, але, хоча тразодон і миансерин впливають на метаболізм серотоніну, вони діють швидше як його антогоністи, а були вони вилучені з цього короткого опису ефектів агоністів серотоніну у літніх пацієнтів. Коротко дані щодо фармакокінетики у людей пізнього віку наведені в табл. 11.5.
В цілому біодоступність цих препаратів висока, а максимальна їх концентрація в плазмі
досягається через 2-8 годин. Агоністи серотоніну метаболізуються в печінці, а метаболіти виводяться із сечею. Їх середній період напіввиведення (термінальна фаза) не збільшується послідовно з віком, хоча для пароксетину початкова доза повинна бути нижчою з рекомендованих для дорослих. Може спостерігатися взаємодія з іншими препаратами, що піддаються оксидації (окисленню), що збільшує період напіввиведення внаслідок зниження кліренсу. Флуоксетен, норфлуоксетину (основний метаболіт флуоксетина) і пароксетин є потужними інгібіторами печінкового ізоферменту, в той час як сертралін володіє набагато меншим інгібуючу дію на його активність. Інгібування ізоферментів Р450 може викликати потенційно небезпечне підвищення рівнів концентрації в плазмі цілого ряду препаратів-ТЦА, нейролептиків, нормотіміков (таких, як карбамазепін). Проте, за наявними повідомленнями, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) в загальному істотно не взаємодіють з іншими лікарськими засобами, а також не потенціюють токсичну дію алкоголю. Винятком є вплив флувоксаміну на метаболізм варфарину, яке призводить до збільшення протромбінового часу (індексу) і посилення екскреції дигоксину (Murdock and McTavish, 1992). Початок дії агоністів серотоніну, по всій видимості, відбувається не швидше, ніж ТЦА. Очевидні ознаки впливу агоністів серотоніну на серцево-судинні показники нечисленні. І хоча вплив на показники ЕКГ і інші серцеві показники помітно слабкіше, ніж у ТЦА, клінічних даних з цього питання недостатньо. Вплив агоністів серотоніну на ЕКГ найбільше нагадує характерне для дезипраміну, а в дослідженнях, проведених на добровольцях, спостерігалося збільшення обсягу уваги і поліпшення показника швидкості реакції. В цілому, згідно з опублікованими даними, необхідності в зміні дозування СИОЗС при призначенні їх літнім пацієнтам з депресією немає.