Нейротрансмітерної регуляція активності кіркових нейронів - психіатрія пізнього віку

У викладених вище міркуваннях було з`ясовано, що втрата деякої кількості пірамідних нейронів і їх синапсів в корі головного мозку, а також утворення клубків в інших призводять до зниження передачі збудження по анатомічно визначним глутаматергіческіх асоціативним шляхах. Це може поєднуватися зі зниженням збудливою холинергической передачі. Виникає в результаті знижений рівень активності збережених пірамідних нейронів може посилювати патологічний процес, впливаючи на обмін ППА. Препарати, які діють на нейротрансмітерної функцію і підвищують активність збережених пірамідних нейронів, можуть володіти додатковою ефективністю при хворобі Альцгеймера в результаті їх впливу на обмін ППА.

Рецепторная регуляція пірамідних нейронів кори

За даними електрофізіологічних досліджень in vitro, на збудливість пірамідних нейронів неокортексу впливають багато трансмітери (як це показано в огляді McCormick and Williamson, 1989). Однак в цих дослідженнях було виявлено, що лише частина клітин реагує на певний препарат. Це наводить на думку про значну гетерогенності пірамідних нейронів відносно рецепторів нейротрансмітерів.
Унилатеральной ін`єкція в смугасте тіло волкенсіна - ретроградно транспортується токсичного лектини (фитогемагглютинина) вибірково руйнує субпопуляції кортикальних і гіппокампальних пірамідних нейронів, віддалених від місця ін`єкції (з огляду Wiley, 1992). У щурів в результаті цього зникають великі інфрагранулярние пірамідні нейрони лобової кори і зберігаються проміжні (вставні) нейрони, які позитивно реагують на декарбоксилази глутамінової кислоти (ДГК) і матричну РНК (Pangalas et al, 1991). Інтракортикальна ін`єкція викликає селективне руйнування субпопуляції кортико-кортикальних пірамідних нейронів, що беруть участь в контралатеральних зв`язках, що проходять через мозолисте тіло.
Наявні на кортикальних пірамідних клітинах рецептори можуть бути ідентифіковані за допомогою нанесення ушкоджень волкенсіном (Chessel et al, 1994). У табл. 6.4 підсумовані відомості про локалізацію рецепторів у щурів, визначеної за даними авторадіографіческімі дослідження змін зв`язування радіоліганд.
У цих дослідженнях підкреслюється можливе значення М1-рецепторів для регуляції активності як Кортікофугальние, так і кортико-кортикальних пірамідних нейронів. Цей висновок грунтується на невеликому, але стійке зниження зв`язування [3Н] -пірензіпіна M1-рецепторами у відділах неокортексу, де спостерігається зниження числа нейронів. У цій роботі було встановлено, що найбільш специфічним маркером субпопуляції Кортікофугальние нейронів є 5-НТ1А- рецептори. Оскільки для кортико-кортикальних нейронів щурів це не так, необхідно звернути увагу на цю різницю У щурів 5-HT1д-рецептори знаходяться в більш глибоких шарах кори, в той час як у приматів (в тому числі і людини) в верхніх шарах спостерігається відносне підвищення їх щільності. Результати цього спостереження дають підстави припускати, що рецептор приймає імпульси від іпсилатеральний кортікокортікальних пірамідних нейронів (Francis et al, 1993b). За іншими критеріями найбільш підходящими для цієї мети рецепторами є ті, які пов`язані з протеїнкіназою С і здатні уникнути можливого перезбудження.
Таблиця 6.4. Сумарні дані про локалізацію рецепторів на коркових пірамідних нейронах

Дані з Chescll et al (1994).
++ - Значне збільшення числа, + - збільшення числа, ± - деякі дані про збільшення, «-» - немає увеліченія- н.у. - Дані не встановлені
Отже, полегшення проходження імпульсу М1 рецепторами (можливо, в поєднанні з гиперполяризацией нейронів, викликаної застосуванням антагоніста 5-НТ1А-рецепторів) може стати перспективною терапевтичної стратегією.

Вплив лікарських препаратів на активність пірамідних нейронів

Кількість глутамату, який виділяється пірамідними нейронами, що утворюють кортікостріарний шлях, було визначено у наркотізірованних щурів за допомогою інтрацеребральні мікродіаліза (Dijk et al, 1994л). Цей метод можна використовувати для вивчення дії препаратів на активність пірамідних клітин, а також для перевірки наведеної вище гіпотези про те, що селективний антагоніст рецепторів блокуватиме гіперполяризуючий ефект ендогенного серотоніну на пірамідні нейрони V шару в корі у щурів, а також буде підсилювати ефект деполяризующего агента , наприклад NMDA. Застосування NMDA з такою метою викликає підвищення вмісту як аспарагінової, так і глутамінової кислоти, яка модулюється одночасно застосовуваним тетродотоксином. Тому можна припускати, що деполяризація V шару пірамідних кортикальних нейронів, що утворюють кортікостріарний шлях, лежить в основі цього явища. Найбільш просте пояснення даного ефекту полягає в тому, що з`єднання знижує залишковий потенціал пірамідних нейронів кори із блокування дії ендогенного гіперполяризуючий трансмітера (5-НТ), і таким чином збільшує ймовірність деполяризації даної клітини NMDA. Ці результати свідчать про те, що селективні антагоністи 5-НТ1А-рецепторів здатні потенціювати вплив деполяризующего агента (NMDA) на активність глутаматергіческіх пірамідних нейронів, а також, зокрема у щурів, полегшувати ендогенну медіаторну передачу. Таким чином, вони можуть виявитися корисними в симптоматичному лікуванні пацієнтів з хворобою Альцгеймера.
Найбільш загальним способом дії препаратів, спрямованих на стримування розвитку деменції, в цій теорії є їх здатність збільшувати вивільнення глутамінової кислоти. У щурів фізостигмін підвищує позаклітинну концентрацію глутамату, проте не впливає на концентрацію аспартату в смугастому тілі. І навпаки, додавання физостигмина до перфузионной рідини не впливає на концентрацію амінокислот. Для отримання підтвердження того, що ацетилхолін посилює активність пірамідних нейронів кори, впливаючи на М1-рецептори, місцево в лобовій корі був застосований селективний агоніст Mi-рецепторів - PD142505-0028. Як і фізостигмін, PD142505-0028 швидко збільшує вивільнення глутамінової кислоти в смугастому тілі, тоді як телензепін (антагоніст М1рецепторов) блокує дію физостигмина (Dijk etal, 1995).
Найбільш вірогідне пояснення збільшення концентрації глутамінової кислоти в смугастому тілі після периферичного введення фізостигміну полягає в тому, що підвищена концентрація ацетилхоліну в корі полегшує медіаторну передачу в кортікостріарном шляху, що відбувається внаслідок збільшення ймовірності деполяризації пірамідних нейронів кори ендогенними амінокислотами з збудливу дію. Хоча необхідно далі уточнити, які саме рецептор (и) беруть участь в реалізації цих ефектів, спостереження, що свідчить про те, що дія PD142505-0028 не відрізняється від дії физостигмина, вказує принаймні, на часткове участь рецепторів Mi в їх реалізації. Це підтверджується також і даними про те, що активація Mi-рецепторів має пролонговану дію на нейрони кори (McCormick and Prince, 1985), що збільшує ймовірність їх деполяризації слідом за збудливу дію глутаматергіческіх агоністів.
Теоретично побічним ефектом таких препаратів, що поліпшують когнітивну функцію, може бути перезбудження, яке зазвичай розглядається в контексті ішемії, коли слідом за потужним вивільненням збуджуючих амінокислот може послідувати дегенерація нейронів. Більш того, незважаючи на те, що підвищення концентрації глутамату у здорових індивідів потенційно може призводити до надмірного збудження, при хворобі Альцгеймера холиномиметики можуть сприяти зниженню виділення глутамату. Крім того, необхідно враховувати роль глюкози в розвитку перезбудження під дією глутамату. У дослідженнях з використанням техніки ПЕТ виявлено, що при хворобі Альцгеймера утилізація глюкози порушена відносно більше, ніж метаболізм кисню (див., Наприклад, Fukuyama et al, 1994) - повідомляється також про зниження кількості переносника глюкози в мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера в порівнянні з здоровими членами контрольної групи (Simpson et al, 1994). В експериментальних дослідженнях на щурах було показано, що здатність глутамату викликати перезбудження в основному втрачається при зниженні концентрації глюкози в мозку до значення низької фізіологічної норми (Francis et al, 1993- Dijk et al, 1994).

висновок

Дослідження нейрохимической патології при хворобі Альцгеймера дозволили встановити, що на ранніх етапах перебігу захворювання очевидні порушення, що стосуються щодо небагатьох нейротрансмітерів. Інша працювати на пізніх етапах хвороби, матеріалом для дослідження яких служать тканини, отримані на розтині. Так, найбільш достовірні і значущі зміни визначаються в холінергічної іннервації кори і в кортикальних пірамідних нейронах. Ймовірним наслідком цього є зниження активності залишаються пірамідних нейронів кори, що наступає внаслідок зменшення числа збуджуючих холинергических нейронів, що діють через Mi-рецептори. Цьому також може сприяти збереження інтенсивності гальмівних стимулів, які реалізуються серотонінергічними нейронами через рецептори 5-НТ1А.
У добре організованих дослідженнях, проведених на вибірках достатньої чисельності, виявилося, що деяким пацієнтам допомагає такрин (ТГА- тетрагідроаміноакрідін), що володіє антихолінестеразну активністю. Це проявляється або зменшенням вираженості характерних для БА випадінь функцій, або зниженням швидкості деградації (Wilcock, 1995). Однак значне поліпшення спостерігалося лише у незначної кількості пацієнтів. Оскільки очевидно, що такрин не є ідеальним інгібітором холінестерази, може бути використаний і інший спосіб поповнення дефіциту ацетилхоліну в мозку у хворих на хворобу Альцгеймера - застосування агоністів M1-рецепторів. Результати досліджень такого роду сполук дають підстави стверджувати, що для збільшення збудливості пірамідних нейронів кори селективні агоністи M1-рецепторів, по крайней мере, так само корисні, як і будь-який покращений інгібітор холінестерази. Проте функціональний стан Mi-рецепторів при хворобі Альцгеймера потребує подальшого уточнення (з огляду Bowen et al.f 1994b). З цієї точки зору виходить, що найбільш ефективним підходом в лікуванні є полипрагмазия. Однією з можливих комбінацій могло б бути поєднання агоніста Mi-рецепторів і антагоніста 5-HT1A- рецепторів.
Незважаючи на те, що така стратегія орієнтована переважно на симптоматичне лікування, сприятливим наслідком посилення активності пірамідних нейронів могло б стати вплив безпосередньо на патологічний процес, яке здійснювалося б за допомогою впливу на порушений метаболізм білків, який, по видимості, і лежить в основі захворювання.