Ймовірні зв`язки між патологією нейронів і порушенням метаболізму білків - психіатрія пізнього віку
Нейробіологічному дослідженнями були виділені дві основні ознаки БА - відкладення амілоїду (прикладом може служити утворення сенильних бляшок) і освіту клубків в субпопуляції пірамідних нейронів кори або скорочення субпопуляції цих клітин. Безпосереднього зв`язку між цими окремими ознаками встановлено не було (див. Neary et al., 1986 Braak and Braak, 1991). Разом з тим розподіл патологічних змін підтверджує думку про поширення захворювання уздовж анатомічно добре визначаються кортикальних нервових шляхів (Pearson et al, 1985 Pearson and Powell, 1989- Esiri et al, 1990). Результати останніх досліджень дають підстави припускати, що одним з ефектів зниження глутаматергіческой активності є прискорення формування сенильних бляшок (див. Bowen et al.f 1994а).
Тау
Патологічна трансформація тау-протеїну в парні спіралеподібні філаменти (ПБФ), очевидно, є наслідком гіперфосфорілірованія. Ці освіти - ключові складові клубків, однак механізм їх утворення докладно не описаний. Викликати утворення тау-ПБФ і таким чином сприяти формуванню клубків може активація протеїнкінази (Yang et al,
- . У патологічних механізмах, що призводять до гіперфосфорілірованію тау, бере участь також зниження активності глутаматергіческіх нейронів. Коли первинні культури кортикальних нейронів щурячих зародків оброблялися глутамат в високою (1шМ) концентрації, в них за допомогою антитіла АТ8 визначалося набагато менший вміст схожого на ПБФ тау (Brion et al, 1993- Davis et al, 1994). Можливо, що агенти, що збільшують активність пірамідних клітин (наприклад, за допомогою стимуляції Mi-рецепторів), можуть призводити до утворення клубків. Однак ознак того, що все йде саме так, насправді небагато: було показано, що під дією протеїнкінази С відбувається фосфорилювання тау, однак це не призводить до зміни електрофоретичної рухливості, характерному для тау-ПБФ. Більш того, інша киназа, що бере участь в утворенні тау-ПБФ (Brion et al, 1993), може бути регульованою «знизу» і инактивироваться при активації протеїнкінази С (Goode et al, 1992). Цікаво, що протеїн кіназа С також бере участь в утворенні іншого важливого нейроморфологіческіх ознаки БА - відкладення амілоїду, що буде описано далі.
Протеїн - попередник амілоїду
Основним компонентом екстрацелюлярного амілоїду при хворобі Альцгеймера є 4 KDa Р-амілоїдних протеїн (РА4). Він включений до складу значно більшого протеїну - попередника амілоїду (ППА). ППА включає в себе ціле сімейство гликопротеидов, які характеризуються інгібіторним дією на серінпротеазу або ІПК. Всі вони утворюються внаслідок альтернативного сплайсингу. Було описано принаймні два шляхи вироблення ППА - залежить від протеїнкінази С секреторний шлях і лізосомальних / ендосомальний шлях. При функціонуванні секреторного шляху відбувається фосфорилювання і включення ППА в клітинні мембрани з наступним відщепленням великого N-термінального фрагмента (Esch et al, 1990 Sambamurti et al, 1992). Очевидно, що цей шлях не приводить до утворення цілих молекул |} А4, оскільки місце відщеплення знаходиться в середині його послідовності (Esch et al, 1990 Sambamurti et al, 1992). Лізосомальних / ендосомальний шлях приводить до утворення дрібних С-термінальних фрагментів, деякі з них містять послідовність РА4 (Golde et al, 1992). Таким чином, передбачається, що саме цей лізосомальних / ендосомальний шлях освіти ППА призводить до секреції РА4, який виявляється в спинномозковій рідині та штучної культуральному середовищі (Haass et al, 1992 Seubert et al, 1992). Однак до сих пір неясно, чи можуть зміни зовнішньої, екстрацеллюлярной середовища викликати утворення з секретуватися РА4 характерних р-складчастих пластинок амілоїду, які виявляються в сенильних бляшках (Barrow and Zagorski, 1991), або це відбувається внаслідок аномального внутрішньоклітинного використання або катаболізму ППА (Golde et al 1992). Хоча різні дослідницькі групи висловлювали припущення про те, що порушений метаболізм ППА і відкладення РА4 є початковим патогенетичним моментом при хворобі Альцгеймера (Hardy and Higgins, 1992), не було виявлено взаємозв`язку між інтенсивністю освіти сенильних бляшок і виразністю деменції (Neary et al, 1986 Terry et al, 1991).
Було продемонстровано, що ППА може секретувати культура гліальних клітин, однак не схоже, щоб вона могла секретировать великі кількості його розчинної форми (як це показано в огляді Haass et al, 1992). Разом з тим і у щурів, і у людини пірамідні нейрони є, очевидно, основним джерелом ППА, який локалізується в гранулярних структурах, а саме (за даними електронної мікроскопії) в апараті Гольджі, лизосомах або інших секреторних гранулах (з огляду Shigematsu et al. , 1992).
Були визначені концентрації основних видів ППА і видів білка, імовірно визначається як гомологичного протеїну - попереднику амілоїду ПППА2 (Webster et al, 1994). Визначення проводилося в двох мембранних і однієї розчинній фракції тканини мозку, отриманої від пацієнтів з деменціей- для збору матеріалів застосовувалися техніки, призначені мінімізувати аутолиз (Procter et al, 1994). Визначалися відповідність цих показників з морфометричної оцінкою інтегрованості пірамідних нейронів і астроцитів, біохімічні ознаки проміжних нейронів (ГАМК: Lowe et al, 1988), пірамідних нейронів (ASP-захоплення: Procter et al, 1988), а також активність холінацетилтрансферази (ХАТ). Врахувати вплив факторів, потенційно здатних викликати спотворення - наприклад, віку, часу, що пройшов від моменту смерті до розтину, тривалості термінальної коми, можна за допомогою аналізу множинної регресії.
Основний знахідкою (Procter et al, 1994) стало встановлення того, що кількості виявленого ППА в набагато більшому ступені відповідає показник інтегрованості нейронів, а не астроцитів. Кореляція між числом астроцитів і кількістю ППА була відсутня. Не було також виявлено кореляції і з маркерами проміжних нейронов- концентрація ГАМК корелювала лише з кількістю ППАб95. Разом з тим концентрації основних видів ППА корелювали з кількістю маркерів пірамідних клітин. У скроневої корі визначалася значуща кореляція між активністю ХАТ і концентрацією ППАб95 як в розчинній фракції, так і в мембранах низької щільності.
По всій видимості, виділення ППА пірамідними клітинами регулюється нейрональної активністю і, зокрема, механізмами трансмітерну передачі. Це стосується М1 та інших рецепторів, в яких в якості другого медіатора використовуються продукти гідролізу фосфати-ділінозінол-біфосфату (ФІФ2) і чия активація підсилює секрецію ППА. У той же час для людського мозку такий процес поки однозначно не підтверджено. На сьогоднішній день в широкій клінічній практиці немає препаратів, які могли б підвищувати секрецію ППА, а такі препарати, як літій або антидепресанти, мабуть, втручаються в обмін ФІФ2 або пригнічують нейрональную активність іншими, можливо схожими, способами. При лікуванні цими препаратами можна очікувати зниження концентрації ППА в желудочковом лікворе- припущення підтверджується в тих випадках, коли цей показник може бути досліджений (Clarke et al.t 1993).
Концентрація ППА751 і ППА770 в розчинній фракції тканин мозку була високою у випадках, коли спостерігалося зниження числа пірамідних нейронів. Зменшення кількості цих клітин, очевидно, супроводжується зниженням збудливої дії на зберігаються нейрони, як наслідок, майже напевно зменшується секреція ППА, оскільки цей процес пов`язаний з деполяризацією нейронів за принципом позитивного зворотного зв`язку (Nitsch et al, 1992). Цей процес доповнюється зниженням активності пов`язаного з рецепторами фосфорилювання ППА, що обумовлено зниженням холінергічної активності (Bowen et al, 1992 Buxbaum et al, 1992 Nisch et al, 1992 Webster et al, 1993), що спостерігається при хворобі Альцгеймера. Виявлення високих концентрацій ППА695 в розчинній фракції при низькій активності ХАТ поєднується з цією гіпотезою.
У осіб з важкою патологією, що виявляється значним зниженням числа пірамідних нейронів або низьким показником маркерів проміжних нейронів, також відзначалося зниження концентрації ППА695 в мембранних фракціях (Webster et al, 1994), що відповідає гіпотезі, за якою підвищення концентрацій ППА751 і ППА770 в розчинних фракціях у суб`єктів з важкою патологією може наступати внаслідок функціональних змін секреції ППА, що і має місце незважаючи на очевидне зниження цих показників.
Поки точна природа нейротоксического процесу при хворобі Альцгеймера залишається невстановленої, необхідні подальші дослідження, щоб дати відповідь на питання, токсичні чи внутрішньоклітинні скупчення розчинної ППА, або недостатній вміст однієї або обох секретується форм (Seubert et al, 1993) настільки порушує нормальну інтегрованість нейронів, що стає патогенетичним агентом. Яким би не був цей гіпотетичний патологічний процес, при його визначенні необхідно враховувати розподіл пошкоджень і очевидну схильність пошкоджень деяких субпопуляцій нейронів.
