Ізоімунні гемолітичні анемії - практична гематологія дитячого віку

Ізоімунні гемолітичні анемії. Гемолітична хвороба новонароджених
Гемолітична хвороба новонароджених (morbus haemolyticus neonatorum) є одним з важких захворювань дітей періоду новонародженості.
Причина виникнення гемолітичної хвороби новонароджених довгий час залишалася невідомою. Лише в зв`язку з відкриттям в 1940 р Landsteiner і Wiener нового антигену крові людини - резус-фактора - була внесена ясність в етіологію цього захворювання. Встановлено, що система антигенів резус неоднорідна і складається з 6 основних антигенів, що передаються у спадок 3 парами хромосом і позначаються або С, с, D, d, Е, е, або Rh `, hr`, Rho, hro, Rh", hr". Резус-антигени можуть знаходитися в еритроцитах людини в різних поєднаннях, що обумовлює поліморфізм системи резус. Резус-позитивні еритроцити (Rh +) містять антиген Rho (D), а так звані резус-негативні еритроцити (Rh ~) даний антиген не містять, хоча мають інші резусантігени. Приблизно 85% людей є резус-позитивними і близько 15% - резус-негативними. Однак розподіл населення за резусфактор різко відрізняється у різних рас. Серед населення Європи кількість резус-негативних осіб одно в середньому 15% (можливі коливання від 12 до 20%), серед негрів - тільки 5-6%, а серед китайців, японців, представників деяких індіанських племен, ескімосів, жителів Океанії воно не перевищує часток відсотка.
Резус-фактор в еритроцитах плода починає визначатися з 3-го місяця внутрішньоутробного розвитку. Отже, тільки з цього часу може початися надходження резус-антигену плода в кров матері. Резусфактор володіє сильними антигенними властивостями і при попаданні в організм викликає продукцію специфічних резус-антитіл.
У крові людини по відношенню до резус-фактору немає природних антитіл, подібних аглютиніни до групових антигенів А і В. Кожен з типів резус-фактора може викликати утворення відповідних даного типу резус-антитіл. Наявність в крові резус-негативної людини резус-антитіл свідчить про сенсибілізації його організму до резус фактору.
Після встановлення антигенних властивостей резус-фактора була сформульована ізоімунна теорія походження гемолітичної хвороби новонароджених (L. Levine і співавт., 1941). Відповідно до цієї теорії, в основі хвороби лежить изоиммунизация в результаті несумісності крові матері і дитини по резус-фактору і його типам, а також при несумісності по груповим агглютиногенам системи АВО і іншим антигенним факторам. До теперішнього часу відомо більше 100 різних антигенів (ізоантігенов) еритроцитів, об`єднаних в ряд систем.
У світлі вчення про резус-факторі патогенез гемолітичної хвороби новонароджених наступний. Якщо резус-негативна жінка вагітна резус-позитивним плодом (який отримав резус-фактор від резус-позитивного батька), то між материнським і дитячим організмом створюється резус-несумісність. Резус-позитивні еритроцити плоду, проходячи через плаценту, потрапляють в кровотік матері. Організм матері иммунизируется і починає виробляти антирезус-антитіла. Частина утворилися в крові матері антирезус-антитіл переходить через плаценту в кров плода і викликає аглютинацію з подальшим гемолізом еритроцитів.
Слід зазначити, що при різних пошкодженнях плаценти проходження еритроцитів плода і резус-антитіл через плаценту здійснюється значно легше.
За статистичними даними, резус-несумісність повинна зустрічатися в середньому в 9,5-13% всіх шлюбів. Частота гемолітичної хвороби новонароджених значно нижче (0,3-0,7% випадків). Імунізація і народження дітей з гемолітичною хворобою спостерігається в однієї з 20-25 резус-негативних жінок.
Таким чином, далеко не завжди несумісні вагітності призводять до гемолітичної хвороби плода або новонародженого. Мабуть, для розвитку захворювання потрібні ще якісь додаткові умови.
На думку В. А. Таболіна (1967), одне з них - підвищена чутливість резус-негативної жінки до резус-фактору. Неоднакову чутливість резус-негативних жінок до резус-фактору пояснюють генотипічними і структурними особливостями самого резус фактора крові .. Різна чутливість до резус-антигену є наслідком придбаної стійкості. Встановлено, що резус-негативні жінки, народжені від резус-позитивних матерів, мають більшу стійкість до резус-антигенів, ніж резус-негативні жінки, народжені від резус-негативних матерів. На думку Р. А. Авдєєвої (1969), діти резус-негативних матерів, бабусі яких були резус-позитивними, хворіють гемолітичною хворобою тільки в тих випадках, коли їх матерям раніше переливали резус-позитивну кров. Автор вважає, що в цих ситуаціях розвивається імунологічна толерантність. Певне значення має також той факт, що еритроцити дітей, батьки яких є гетерозиготами, мають, очевидно, менш вираженими антигенними властивостями, ніж дітей батьків-гомозигот.
Для розвитку захворювання мають значення також характер реактивності організму матері і здатність його виробляти антитіла.
Величезну роль грає індивідуальна особливість судинної системи плаценти, яка визначає можливість проникнення еритроцитів плода в кровоток матері. Слід зазначити, що цьому сприяють інфекційні захворювання матері, токсикози вагітності. Крім того, імунний конфлікт частіше виникає при повторних вагітностях внаслідок сенсибілізації попередніми вагітностями. Певний вплив на формування гемолітичної хвороби надають повторні трансфузії крові жінкам без суворого обліку резус-приналежності.
У патогенезі гемолітичної хвороби новонароджених велике значення має порушення билирубинового обміну. Гипербилирубинемия плода та новонародженого з гемолітичною хворобою в першу чергу обумовлена посиленим гемолізом еритроцитів. Тяжкість гемолітичної хвороби новонароджених знаходиться в прямій залежності від ступеня непрямий гіпербілірубінемії.
Непрямий білірубін має низку токсичних властивостей. Його токсична дія проявляється в порушенні тканинного метаболізму за рахунок виключення дихальних ферментів клітин. Непрямий білірубін є тканинним отрутою, що знижує тканинне дихання, внаслідок чого розвивається білірубінова аноксия.
Слід відзначити особливу здатність непрямого білірубіну вражати тканину мозку, печінки, наднирників, що обумовлено його властивістю розчинятися в ліпоїдами, якими багаті ці тканини.
Гемолітичну хворобу новонароджених по етіологічним фактором, який викликав захворювання, можна розділити на: 1) пов`язану з несумісністю по резус-фактору- 2) пов`язану з несумісністю за груповими факторами системи АВО 3) пов`язану з несумісністю за іншими антигенними факторів крові.
Клінічно гемолітична хвороба новонароджених може протікати по-різному, що залежить від термінів настання імунного конфлікту, ступеня вираженості його, індивідуальних особливостей дитини, а також від глибини ураження органів і систем.
Розрізняють три основні клінічні форми гемолітичної хвороби новонароджених: 1. Гемолітична анемія з загальної водянкою - набрякла форма (hydrops foetus universalis). 2. Гемолітична анемія з жовтяницею - жовтянична форма. 3. Гемолітична анемія без водянки і жовтяниці - анемічна форма.
Гемолітична хвороба новонароджених із загальною водянкою - порівняно рідкісна, але найбільш важка форма. Важкість захворювання обумовлена тим, що вона розвивається задовго до пологів, у внутрішньоутробний період.
Діти при цій формі нежиттєздатні, вони частіше народжуються мертвими або вмирають невдовзі після народження. Вагітність таким плодом в багатьох випадках закінчується передчасно. При цьому для новонародженого характерні такі ознаки: загальна набряклість, місяцеподібне обличчя, блідість шкіри і слизових оболонок, наявність вільної рідини в порожнинах.
Іноді блідість поєднується з легкої желтушечностью, але вираженої жовтяниці не буває. Печінка і селезінка значно збільшені. У деяких випадках на шкірі є крововиливи у вигляді петехій і синців.
Плацента зазвичай велика, пухка і набрякла.
Анемія різко виражена, кількість еритроцитів знижується до 1 - 1,5х10<sup>12</sup>/ Л, рівень гемоглобіну - до 33 г / л і навіть нижче, колірний показник - близько 1. Відзначаються Анізія і кількості, поліхромазія.
У периферичної крові визначають велику кількість еритробластів, нормоцітов, високий ретикулоцитоз. Вміст лейкоцитів повишено- в лейкограмме нейтрофільоз зі зрушенням вліво. Збільшено кількість непрямого білірубіну в сироватці крові.
Найбільш часто зустрічається жовтяничний варіант, тобто анемія з жовтяницею. Цей варіант спостерігається у міцних дітей з хорошою початкової масою. Дитина може народжуватися вже жовтяничним або жовтяниця виникає в перші години (іноді добу) після народження. Надалі жовтяниця наростає, шкіра бере жовто-шафранову забарвлення. Таку ж забарвлення іноді мають навколоплідні води і первородне мастило.
У міру посилення жовтяниці дитина стає млявим, погано смокче або зовсім не бере груди. Може відзначатися схильність до кровотеч і шкіряним крововиливом. З`являється приглушеність серцевих тонів, при наростанні анемії - систолічний шум. Печінка і селезінка збільшені. Сеча інтенсивно забарвлена, стілець пофарбований нормально. У крові - значна гіпербілірубінемія переважно за рахунок непрямого білірубіну.
Кількість еритроцитів і гемоглобіну буває різним в залежності від інтенсивності гемолізу і компенсаторною здатності ерітроцітопоетіческой системи. Поступово воно зменшується до 2х10¹²/ Л, а іноді і менше, відповідно падає рівень гемоглобіну, колірний показник - більше 1.
Відображенням інтенсивності ерітроцітопоеза є підвищений ретикулоцитоз і велика кількість еритробластів в периферичної крові.
У важких випадках стан дитини прогресивно погіршується і при несприятливому перебігу захворювання, а також при наростанні гіпер- билирубинемии з`являються симптоми (у доношених на 2-3-5-й день, у недоношених - навіть на 6-8-й день життя) ядерної жовтяниці , або гіпербілірубінеміческая енцефалопатії.
Виникають занепокоєння або млявість, сонливість, блювання, гіпертонус м`язів або зниження його (ручки стиснуті в кулачки), тремор, судоми, підвищується температура. Обличчя дитини стає маскоподібним, очі широко відкриті. Характерний «мозковий» крик, ністагм, симптом «призахідного сонця». Відсутні рефлекси, властиві періоду новонародженості (хапальний рефлекс Робінсона, Моро, Бабкіна, повзання по Бауеру, Переза і ін.). Розвиваються явища порушення дихання з набряком легкого і пневмонією. При гемолітичної хвороби новонароджених з явищами ядерної жовтяниці пошкоджуються підкіркові відділи і кора головного мозку.
Якщо лікування розпочато пізно і проводиться неправильно, діти гинуть на 2-3-ю добу після народження, якщо ж вони виживають, то згодом спостерігаються різні по тяжкості залишкові явища з боку центральної нервової системи (затримка психомоторного розвитку, гіперкінетичний синдром, спастичні паралічі і парези , ураження лицьового нерва, косоокість, окорухові розлади, ураження слуху та ін.).
Ступінь пошкодження ядер головного мозку залежить від рівня і тривалості гіпербілірубінемії, а також від проникнення білірубіну в спинномозкову рідину. Критичним рівнем, при якому є ризик виникнення ядерної жовтяниці, є зміст непрямого білірубіну більш 342 мкмоль / л. Доведено, що при рівні непрямого білірубіну в крові 428-496 мкмоль / л ядерна жовтяниця розвивається у 30% новонароджених, а при рівні 513-684 мкмоль / л - вже у 70%. Однак у недоношених білірубінова енцефалопатія може виникати при рівні непрямого білірубіну 140-170 мкмоль / л. Ряд авторів вказують на віддалені наслідки, коли у доношених новонароджених з гіпербілірубінемією в межах 137-171 мкмоль / л в шкільному віці відзначалися мінімальні неврологічні розлади.
Значного накопичення білірубіну при гемолітичній хворобі новонароджених сприяє не тільки інтенсивний гемоліз, але і вкрай недостатня билирубино-екскреторна здатність печінки новонародженого, обумовлена недосконалістю її ферментних систем (глюкуроніл-трансферази і ін.).
Визначення кількості білірубіну в динаміці з підрахунком погодинного приросту дуже важливо для діагностики гемолітичної хвороби. Дані про погодинному прирості кількості білірубіну мають також велике значення при виборі методу лікування.
Погодинний приріст білірубіну у здорових новонароджених коливається в межах 1,7-3 мкмоль / л.
Найбільш легко протікає анемічних форма гемолітичної хвороби. Діти народжуються з хорошою масою і в перші дні життя справляють враження здорових, а до 3-7-10-го дня з`являються клінічні та гематологічні ознаки анемії, маскувати в перші дні еритемою і фізіологічної жовтяницею новонародженого.
У важких випадках блідість шкіри різко виражена вже з перших днів життя. Печінка і селезінка також збільшені. Рівень гемоглобіну знижується до 66-100 г / л, іноді нижче, зміст еритроцитів - до 3,5-2,5Х10¹²/ Л, рідше - до 2х10¹²/ Л, колірний показник наближається до 1. В периферичної крові - ретикулоцитоз, помірний анизоцитоз, також може спостерігатися еритробластоз.
Лейкоцитарна формула часто залишається в межах вікової норми, хоча при гемолітичної хвороби чітко виражений зсув нейтрофілів вліво.

Halbrecht (1944) на підставі своїх досліджень висунув переконливу концепцію про можливий зв`язок гемолітичної хвороби новонароджених з груповою несумісністю. За даними автора, у 95% новонароджених з ранньою жовтяницею (icterus ргаесох) встановлена несумісність з групою крові їх матерів. Разом з тим, розвиток АВО-гемолітичної хвороби можливо лише тоді, коли мати має групу крові О (I), а дитина групу А або В (Rosenfeild, 1955). J. Dausset (1957) не вважає цю думку абсолютно правильним, але все ж погоджується з тим, що в більшості випадків має місце таке поєднання. W. W. Zuelzer і F. Cohen (1957) відзначають, що тільки в 2 з 207 спостерігали ними випадків АВО-несумісності матері мали групу А (II).

Необхідно відзначити, що випадки групової несумісності крові матері і дитини не рідкісні (від 25 до 47%), однак таке поєднання веде до розвитку гемолітичної хвороби новонароджених тільки в 1 випадку з 45 несумісних по групам крові вагітностей.
На відміну від резус-конфлікту при АВО-несумісності гемолітичною хворобою страждають діти від першої вагітності, крім того, титр антитіл не збільшується при наступних вагітностях.
Клінічно гемолітична хвороба новонароджених, пов`язана з груповою несумісністю, частіше протікає легко, нагадуючи фізіологічну жовтяницю. Переважають жовтяничні форми-набрякла форма, як правило, не зустрічається і рідко спостерігаються виражені анемічні форми без жовтяниці.
Переважання легких форм захворювання ускладнює клінічну діагностику.
Провідним симптомом захворювання є рання жовтяниця, що виникає в 1-у добу або протягом 2 днів після народження дитини. Рання жовтяниця обумовлена підвищенням в крові рівня непрямого білірубіну. Надалі рівень білірубіну зростає, жовтяниця посилюється і досягає максимуму на 3-4-е добу, потім її інтенсивність поступово зменшується і на 12-15-й день життя вона зникає. Однак у деяких дітей гемолітична хвороба новонароджених, обумовлена АВО-несумісністю, може протікати у важкій формі, навіть з ураженням центральної нервової системи і летальним результатом.
Печінка і селезінка у більшості хворих при легких формах не збільшені. При тяжкому перебігу гемолітичної хвороби по АВО-конфлікту може бути помірне збільшення печінки і невелике - селезінки. Таким чином, рання поява жовтяниці, інтенсивне її наростання в найближчі дні після народження, а також невідповідність груп крові матері і дитини дають підставу для встановлення діагнозу гемолітичної хвороби по АВО-несумісності.
Згідно зі спостереженнями ряду авторів, гемолітична хвороба новонароджених по АВО-несумісності у більшості дітей не супроводжується анемією і ерітробластеміей.
Диференціальна діагностика. У диференційно-діагностичному відношенні необхідно мати на увазі цілий ряд захворювань.

1. Фізіологічна жовтяниця - при ній загальний стан дитини задовільний, не характерні рання жовтяниця, не збільшені печінка і селезінка. У периферичної крові немає даних, які б свідчили про анемію, відсутня еритробластоз.
2. Атрезії жовчних шляхів - жовтяниця спочатку не відрізняється від фізіологічної і загальний стан дитини не порушено. Однак в подальшому жовтяниця посилюється, з`являються ахолічний стілець, темна сеча, поступово розвиваються симптоми біліарного цирозу печінки з явищами печінкової недостатності.
3. Сепсис-жовтяниця зазвичай з`являється пізно, частіше на 2-му тижні життя і поєднується з іншими симптомами сепсису.
4. Природжений сифіліс - жовтяниця пізня, з`являється до кінця 1-го або на 2-му тижні життя, різко виражена, колір шкіри швидше серожелтий. Крім жовтяниці, є інші симптоми вродженого сифілісу (сифілітичний нежить, тріщини на губах, пемфігус, відсутність волосся на голові, брів, вій, сифілітичний остеохондрит і ін.). Полегшують диференціальну діагностику позитивні реакції Вассермана, Кана і цитохолевая.
5. Вроджена малярія - жовтяниця з`являється пізно, температура висока, в периферичної крові виявляють малярійний плазмодій.
6. Цитомегалия (гемолітична форма). Викликає труднощі при диференціальної діагностики, так як жовтяниця при ній з`являється рано, різко виражена, печінка і селезінка збільшені, може бути геморагічний синдром, в периферичної крові - еритробластоз, частіше буває у недоношених. Вирішують питання серологічні дослідження (відсутність резус і групового конфлікту, негативна проба Кумбса та ін.), А також визначення цитомегалічний клітин.
7. Природжений токсоплазмоз - жовтяниця може бути ранньою, важкої, проте в наявності такі важливі симптоми, як гідроцефалія, виявлення кальцификатов в мозку, ураження очей у вигляді хориоретинита і ін.
8. Сфероцитарная гемолітична анемія. Може проявлятися в період новонародженості, супроводжуючись при цьому тяжкого жовтяницею. Але такі гематологічні ознаки, як сфероцітоз і зниження осмотичної стійкості еритроцитів, не характерні для гемолітичної хвороби, зумовленої резус-несумісністю.

При груповий несумісності сфероцітоз короткочасний (тільки в перші дні після народження, потім він зникає), в той час як при вродженому сфероцитозе цей симптом постійний. У скрутних випадках допомогу можуть надати серологічні тести.

1. Синдром КриглерарНайяра - сімейна негемолітична жовтяниця. Це надзвичайно рідкісне захворювання, при якому жовтяниця, що супроводжується підвищенням рівня непрямого білірубіну в крові, виникає незабаром після народження дитини. У більшості таких дітей спостерігається неврологічна симптоматика, обумовлена накопиченням непрямого білірубіну в базальних гангліях головного мозку, тобто розвитком ядерної жовтяниці, внаслідок чого вони часто гинуть в грудному віці. Підвищений рівень непрямого білірубіну в сироватці крові у хворих з синдромом КриглерарНайяра відзначається протягом усього життя. Патогенез даної форми жовтяниці пов`язаний зі зниженням активності глюкуроніл-трансферази в тканини печінки.

На відміну від гемолітичної хвороби новонароджених при синдромі КриглерарНайяра немає підвищеного гемолізу еритроцитів, відсутня анемія і не спостерігається ретикулоцитоза.

1. Синдром Дубина-Джонсона. Зустрічається рідко, може проявлятися в будь-якому віці, іноді носить сімейний характер. В основі захворювання лежить порушення екскреторної функції печінки. У хворих спостерігається перемежовуються інтенсивна жовтяниця обструкціонного типу з відносно доброякісним перебігом. У сироватці крові збільшений вміст білірубіну (в основному за рахунок прямого), в сечі - жовчних пігментів і уробіліну, зрідка спостерігається меланурія. Ознаки гемолізу еритроцитів у хворих з синдромом Дубина - Джонсона відсутні, на відміну від гемолітичної хвороби новонароджених, при якій вони є провідними.
2. Гепатит новонародженого (фетальний гепатит), викликаний вірусом В, нагадує за течією атрезію жовчних шляхів. Жовтяниця з`являється в перші дні після народження і посилюється до 2-3-му тижні життя. Стілець стає знебарвлені, сеча інтенсивно насиченого кольору. Печінка і селезінка збільшені при народженні. Рівень білірубіну в сироватці крові підвищений, переважно за рахунок прямо реагує, в сечі визначають жовчні пігменти. Активність ферментів в сироватці крові (трансаміназ, альдолази та ін.) Підвищена. У ряді випадків спостерігається геморагічний синдром. Для гемолітичної хвороби новонароджених на ранніх етапах характерні жовтяниця, що супроводжується збільшенням фракції непрямого білірубіну, швидко наростаюча анемія, ретикулоцитоз і нерідко ерітронормобластоз в периферичної крові, наявність резус або групового конфлікту, позитивна проба Кумбса та ін.

При підозрі можливого розвитку гемолітичної хвороби новонароджених проводять такі заходи: 1) пуповину перев`язують в максимально ранні терміни з тим, щоб зменшити надходження материнських антитіл в кровотік дитини-2) при перев`язуванні зберігають довший кінець пуповини (6-8 см) для полегшення подальших маніпуляцій в разі необхідності замінити переливання крові-3) здійснюють забір пуповинної крові (дві пробірки) для негайної постановки проби Кумбса, визначення рівня білірубіну, груп крові і резус-фактора, гемоглобіну, кількості еритроцитів і ін., а також крові матері - для визначення типу і титру антитіл, спрямованих проти еритроцитів дитини, а також групи крові і резус-фактора, якщо їх не встигли визначити до надходження в пологове відділення.