Лікарські засоби, що застосовуються при анеміях - клінічна фармакологія
глава 6
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ при анемії
Існує кілька груп анемій. Серед них слід виділити анемії, пов`язані з дефіцитом в організмі заліза і недоліком вітаміну В12 і фолієвої кислоти.
залізодефіцитні анемії
Анемії, пов`язані з дефіцитом заліза в організмі дорослих, розвиваються зазвичай в результаті незначних, але частих і тривалих крововтраті Невелику роль відіграють порушення всмоктування заліза при зниженій шлунковій секреції і зменшенні надходження його з їжею, а також спадкове зниження кількості трансферину.
Загальні запаси заліза в організмі складають 2-6 г (чоловіки - 50 мг / кг, жінки 35 мг / кг маси тіла). Близько 2/3 цієї кількості заліза міститься в гемоглобіні, інше, включаючи ферритин і гемосидерин, - в кістковому мозку, селезінці, м`язах. Велика частина заліза з руйнуються еритроцитів (більше 20 мг щодоби) знову надходить в гемоглобін. Добова дієта дорослої людини містить в середньому 10-15 мг заліза, проте навіть в здоровому організмі всмоктується лише 3 мг заліза (близько 10%) за день. При анемії засвоюється до 30% заліза з їжі. Загальна втрата заліза при десквамації клітин шкіри і кишечника досягає 1 мг. За одну менструацію жінка втрачає до 15-20 мг заліза. Таким чином, в цей період жінка має негативний баланс в обміні цього елемента. Вагітна жінка потребує отримання за добу додатково близько 2,5 мг заліза для плоду.
Всмоктування заліза (головним чином, у вигляді його двухвалентной форми) відбувається переважно в початковій частині тонкого кишечника, проте воно має місце і в інших його відділах. Покращує всмоктування заліза аскорбінова кислота. У шлунку залізо потрапляє спочатку в клітини слизової, де воно утворює комплекс з білком апоферрітіном - феритин. Залізо, що не з`єдналися з апоферрітіном, надходить в плазму, там взаємодіє з трансферином і у вигляді комплексу з ним транспортується в кістковий мозок (де включається в гем нормобластов), клітини печінки (тут відкладаються запаси феритину) та інші клітини (де в складі залізовмісних ферментів бере участь в різних фізіологічних процесах, наприклад освіті міоглобіну). У крові міститься лише невелика кількість феритину, який вивільняється з руйнуються клітин різних тканин. При дефіциті заліза його всмоктування значно збільшується, при цьому контроль за засвоєнням заліза може бути порушений, що призводить до його надлишку та відкладення в органах у вигляді гемосидерину. Порушення всмоктування спостерігається при патології тонкого кишечника і гастроектоміі. При цьому в лужному вмісті кишечнику можливе утворення нерозчинних сполук, наприклад фосфату заліза, в результаті чого не засвоюються навіть великі дози призначених препаратів. Встановлено, що залізо може засвоюватися в тій чи іншій мірі з усіх його сполук, що потрапляють в шлунок. Порушення всмоктування має місце при одночасному призначенні тетрацикліну і десферроксаміна.
Дефіцит заліза виявляється гіпохромною микроцитарной анемією. Крім зниження середнього об`єму еритроцитів та вмісту в них гемоглобіну зменшена концентрація заліза і феритину в плазмі, збільшена здатність плазми зв`язувати залізо, що обумовлено трансферрином.
Терапія препаратами заліза показана при його дефіциті. Якщо анемія піддається цій терапії, відзначається підвищення вмісту гемоглобіну в крові в середньому на 1% (0,15 г гемоглобіну).
Слід мати на увазі, що при деяких системних захворюваннях, що протікають з гіпохромною анемією, вміст феритину в плазмі відповідає нормі або підвищений, що вказує на порушене засвоєння заліза, яке надходить в організм в достатній кількості. В цьому випадку терапія препаратами заліза не відображено. Також немає підстави проводити таку терапію при гемолітичної анемії.
Лікування препаратами заліза проводиться при дефіциті його внаслідок: 1) крововтрати, 2) вагітності, 3) патології шлунково-кишкового тракту із зменшенням всмоктування заліза і під час лікування важкої пернициозной анемії, коли запаси заліза можуть виснажуватися внаслідок дуже активного кровотворення.
При лікуванні препаратами заліза в таблетках слід починати з малих доз, підвищуючи їх через кілька днів, щоб уникнути передозування і токсичних реакцій. Найбільш часто застосовуються препарати, опису яких наводяться нижче.
Сульфат заліза випускається в таблетках по 0,2 г, які містять 60 мг елементарного заліза. Призначають його по 0,2-0,6 г / сут.
Феррамід - комплексне з`єднання заліза з нікотиновою кислотою (таблетки по 0,1 г). Призначають дорослим до 0,5 г / сут.
Порівняльна оцінка переносимості різних препаратів скрутна. Краще починати лікування з сульфату заліза, при його поганий переносимості переходити на глюконат і т. Д. Включення в терапію аскорбінової кислоти покращує засвоєння заліза і дозволяє зменшити призначається дозу.
При поганій переносимості вказаних препаратів можуть застосовуватися з`єднання, з яких залізо вивільняється повільно після проходження воротаря: феоспан особливо хороший для профілактики анемій вагітних.
Ферроплекс - драже, що містить 50 мг заліза у вигляді його сульфату і 30 мг аскорбінової кислоти.
Феррум-Лек для внутрішньом`язового введення містить в ампулі (2 мл) 100 мг заліза в комплексі з мальтозою. В ампулі для внутрішньовенного введення (5 мл) міститься 100 мг сахарата заліза. Внутрішньом`язові ін`єкції роблять через день. Внутрішньовенно препарат вводять повільно, розводячи попередньо вміст ампули фізіологічним розчином хлориду натрію до 10 мл.
Ферковен для внутрішньовенного введення (ампули по 5 мл) містить у собі сахарат заліза, глюконат кобальту і розчин вуглеводів. В 1 мл препарату міститься 20 мг заліза. Вводять його внутрішньовенно протягом 10- 15 днів, спочатку по 2 мл, починаючи з 3-го дня по 5 мл, розводячи фізіологічним розчином. Для підтримки ефекту потім переходять на прийом препарату внутрішньо. Можливі побічні явища у вигляді гіперемії обличчя, шиї, зрідка нападів стенокардії.
Сорбітол заліза (жектофер) являє собою низькомолекулярний комплекс залізо - сорбітол - цитрат і містить в 2 мл препарату 100 мг заліза. За добу через нирки виводиться 30% дози з сечею темного кольору (вона може темніти пізніше за рахунок утворення під впливом бактерій сульфіду заліза). Препарат збільшує лейкоцитурією у хворих з інфекцією сечовивідних шляхів, що слід враховувати при його призначенні. Сорбітол заліза зв`язується з глобулінами плазми, трансферрином і відкладається в кістковому мозку і печінки, особливо в її ретикулоендотелію. Незв`язана частина заліза виділяється з сечею. Сорбітол заліза вводиться внутрішньом`язово (ін`єкції часто болючі). Можливі реакції на введення: головний біль, запаморочення, нудота, дезорієнтація, іноді безпосередньо після введення препарату відчувається металевий присмак у роті.
Декстран заліза (імферон) містить в 1 мл 50 мг заліза. Може вводитися як внутрішньом`язово, так і внутрішньовенно. Має високу молекулярну масу і повільно всмоктується з місця введення в м`яз. Не виключено, що багаторазове введення препарату в одну ділянку м`язи, де частина його довго зберігається, може сприяти канцерогенезу. Декстран заліза не зв`язується з трансферином і накопичується в основному в ретикулоендотелію.
Прийом препаратів заліза всередину призводить до потемніння калу і може дати хибно позитивні результати проб на кров в калі.
Терапія препаратами заліза повинна тривати до відновлення рівня гемоглобіну і потім ще 2 міс. в менших дозах для поповнення запасів заліза в організмі. Тривале лікування масивними дозами препаратів може привести до розвитку гемосидерозу.
При відсутності достатнього терапевтичного ефекту від прийому препаратів всередину (в зв`язку з порушенням всмоктування в кишечнику) призначають залізо для парентерального введення.
Загальна доза препарату для парентерального введення розраховується за спеціальними формулами. Введення декстрану заліза може ускладнюватися лихоманкою, кропив`янкою, артралгією, лімфаденопатією.
При терапії препаратами заліза залізодефіцитної анемії реакція кровотворення у вигляді підвищення ретикулоцитоза спостерігається в межах 7 днів. Підвищення рівня гемоглобіну на 50% відбувається приблизно протягом 1 міс. Однак відновлення запасів заліза відбувається пізніше, протягом ще декількох місяців. Величина цих запасів оцінюється за рівнем феритину плазми, який підвищується пізніше, ніж вміст гемоглобіну.
Великі дози препаратів заліза, що приймаються всередину, можуть викликати диспепсичні явища внаслідок подразнення (а іноді некрозу) слизової кишечника, особливо якщо доза заліза перевищує 180 мг / сут. При дуже великих дозах може розвинутися колапс і навіть кома внаслідок пошкодження мозку і печінки. Іноді в осіб, які перенесли гостре отруєння з некрозами слизової, пізніше (через 1-2 міс) розвивається порушення прохідності їжі в тонкому кишечнику. Можливість такого отруєння більш імовірна у маленьких дітей, так як препарати заліза часто покриваються солодким, що робить їх привабливими для них.
При небезпеки гострого отруєння промивають шлунок 1% розчином соди, для зв`язування препаратів заліза в шлунково-кишковому тракті призначають сирі яйця і молоко всередину. Внутрішньом`язово вводять 1-2 г десферроксіаміна. Останній пов`язує залізо з швидким утворенням ферроксаміна, який виводиться нирками. Десферроксіа-хв застосовують в загальній дозі до 80 мг / кг маси тіла на добу.
При хронічній перевантаження залізом (у хворих на гемохроматоз, іноді при гемолітичних анеміях і таласемії, що вимагають повторних переливань крові) його доводиться витягати з організму за допомогою кровопускань (особливо при гемохроматозі). Одна венесекция (при відсутності анемії) дозволяє видалити 200 мг заліза (500 мл крові) і може повторюватися раз в тиждень.
Перніциозная анемія
Мегалобластна анемія пов`язана з порушенням синтезу ДНК в молодих клітинах червоної крові. Найбільш частою причиною цього є дефіцит вітаміну В12 і фолієвої кислоти, значно рідше - гострий лейкоз, хіміотерапія цитостатиками, отруєння миш`яком. У свою чергу дефіцит вітаміну В12 може бути пов`язаний з багатьма захворюваннями шлунка, тонкого кишечника, підшлункової залози, при яких порушується його всмоктування. Серед них особливе місце займає пернициозная анемія, що виникає в результаті порушення вироблення в шлунку так званого внутрішнього фактора Кастла, з яким зв`язується вітамін В12 їжі, що необхідно для його засвоєння. В даний час показано, що великі дози вітаміну В12 засвоюються при прийомі всередину навіть при відсутності внутрішнього чинника.
Вітамін В12, або ціанкобаламін, являє собою складну молекулу, яка включає в себе атом кобальту. Він може бути отриманий в результаті метаболізму бактерій або грибів. У їжі він міститься в продуктах тваринного походження (печінка, яйця, молоко). Потрапляючи в шлунок, він зв`язується з внутрішнім чинником - глікопротеїном і пізніше всмоктується в тонкому кишечнику. Надалі він з`єднується з білком-носієм - транскобаламіном, який його доставляє до клітин різних тканин.
Дефіцит вітаміну В12 в організмі викликає: 1) мегалобластичну анемію, 2) дегенеративні зміни в нервовій системі (головний і спинний мозок, периферичні нерви), 3) зміни епітеліальної тканини, особливо в шлунково-кишковому тракті.
Цианкобаламин є коензимом, який грає важливу роль в метаболізмі фолієвої кислоти, зокрема, бере участь в її транспорті в клітини.
Мінімальна добова потреба в цьому вітаміні становить 1 мкг. У нормі організм у своєму розпорядженні запаси його, причому існує кішечнопеченочной рециркуляция вітаміну В12. Тому прояви дефіциту виникають значно пізніше після порушення засвоєння вітаміну в шлунково-кишковому тракті. Частина вітаміну В12 синтезується бактеріями, що знаходяться в товстій кишці, однак з цього відділу кишечника він практично не всмоктується. Дефіцит його в зв`язку з недостатнім надходженням в організм виникає у вегетаріанців і осіб, що обмежують себе в їжі тваринного походження.
Показанням до призначення вітаміну В12 є стани, обумовлені його дефіцитом і проявляються мегалобластной анемією і неврологічними розладами (зрідка вони можуть виникати раніше анемії). При цьому слизова шлунка не виробляє внутрішній фактор, необхідний для засвоєння вітаміну В12, що підтверджується наявністю пентагастрінустойчівой ахлоргідрії.
При належному своєчасному лікуванні це захворювання має хороший прогноз.
Крім пернициозной анемії введення вітаміну В12 дає хороший результат при багатьох захворюваннях шлунка і кишечника, що протікають з порушенням всмоктування. Крім цього цианкобаламин широко застосовується в великих дозах в неврологічній практиці, зокрема при полиневритах.
Підтвердженням того, що анемія виникла внаслідок дефіциту в організмі вітаміну В12, є швидке підвищення кількості ретикулоцитів крові після введення лікувальної дози вітаміну. Проводять також більш складний діагностичний тест. При пероральному прийомі невеликої кількості радіоактивного В12 у хворих пернициозной анемією він не всмоктується і не виділяється з сечею, радіоактивність якої залишається дуже низькою.
Введення вітаміну В12 хворим на анемію, походження якої залишається неясним, небажано.
Препарати вітаміну В12 містять його в кількості 30, 100, 200 і 500 мкг в 1 мл і вводяться внутрішньом`язово: при неускладненій анемії - по 500 мкг щодня або через день протягом 10-14 діб, потім по 250 мкг щотижня до повного відновлення кількості еритроцитів . Надалі вводять щомісяця цю ж дозу або 500 мкг 1 раз в 2 міс.
В даний час є препарат гідроксокобаламін, який краще зв`язується з білками плазми і менше виділяється з сечею. У зв`язку з цим при лікуванні їм можливе застосування менших доз препарату і з великими інтервалами.
У зв`язку зі значною активністю кровотворення таким хворим доводиться додатково вводити фолієву кислоту і препарати заліза, рідше - калію (через небезпеку розвитку гіпокаліємії). Відсутність чіткого терапевтичного ефекту вказує на неточний діагноз і, зокрема, дозволяє підозрювати неопластичне захворювання, гіпотиреоз або хронічний інфекційний процес. При наявності неврологічних ускладнень доза препарату повинна бути подвоєна, причому краще вводити гідроксокобаламін і при цьому збільшити кількість ін`єкцій.
При тривалому підтримуючому лікуванні вміст гемоглобіну слід контролювати не рідше ніж раз на півроку. При цьому слід мати на увазі, що можливий розвиток залізодефіцитної анемії у зв`язку з раком шлунка, який виникає у 5% хворих пернициозной анемією.
Небажано введення вітаміну В12 як загальнозміцнюючий засіб, так як при цьому можуть бути завуальований ранні гематологічні прояви перніциозної анемії і можливий розвиток надалі важких неврологічних розладів.
Не рекомендується також призначення при В12-дефіцитної анемії фолієвої кислоти. Незважаючи на те що при цьому анемія усувається швидше, неврологічні розлади можуть прогресувати. Чи не показано застосування з «загальнозміцнюючу метою» комбінованих препаратів, що містять залізо, інші вітаміни, екстракти печінки у літніх людей з початковими проявами знекровлення або неврологічними порушеннями, так як в результаті подібної терапії діагноз дефіциту В12 може бути поставлений із запізненням.
Фолієва кислота відноситься до водорозчинних вітамінів і дозволяє вилікувати деякі види макроцитарной анемії.
Сама фолієва кислота неактивна. В організмі вона перетворюється в біологічно активний коензим - тетрагідрофолієву кислоту, яка відіграє важливу роль в біосинтезі амино- і нуклеїнових кислот і внаслідок цього в діленні клітин. Аскорбінова кислота запобігає окисленню активної тетрагідрофолієвої кислоти, тому при цинзі анемія іноді носить макроцитарних характер.
Дефіцит фолієвої кислоти веде до мегалобластноїанемії в зв`язку з тим, що фолієва кислота необхідна для синтезу ДНК в ядрах ерітрокаріоцітов. Мегалобластна кровотворення при дефіциті вітаміну В12 пов`язано з порушенням використання фолієвої кислоти, так як морфологічні зміни кісткового мозку можуть бути в значній мірі усунені в результаті її застосування.
Фолієва кислота широко поширена в зелених овочах, грибах&bdquo- печінки. У їжі вона міститься в кон`югованої формі (поліглютамат). У багатьох тканинах є фермент, який вивільняє фолієву кислоту з цього кон`югату. Добова потреба людини в ній - 50 мкг, або 400 мкг поліглютамата. Крім того, фолієва кислота синтезується бактеріями в товстому кишечнику, проте ця частина її залишається практично невикористаною. Запаси фолієвої кислоти в організмі є достатніми для нормальної життєдіяльності протягом декількох місяців.
Показанням до призначення фолієвої кислоти є мегалобластна анемія, що розвивається внаслідок дефіциту фолієвої кислоти. Брак фолієвої кислоти в їжі може мати місце у населення слаборозвинених країн при загальній недостатності харчування. Це можливо також при синдромі порушеного всмоктування в тонкому кишечнику з стеаторея, при спру. При вагітності добова потреба в фолієвої кислоти зростає до 100 мкг (800 мкг поліглютамата), що зазвичай призводить до різко вираженого дефіциту її. Тому вважається, що призначення фолієвої кислоти поряд з препаратами заліза обов`язково для вагітних жінок.
При хронічних гемолітичних анеміях потреба в фолієвої кислоти підвищена. Дефіцит фолієвої кислоти іноді виникає при лікуванні деякими протималярійними і протисудомними засобами.
Прийому препаратів фолієвої кислоти у вигляді таблеток по 5-15 мг / сут цілком достатньо для лікування відповідної мегалобластноїанемії. Алергічні і інші неприємні відчуття при цьому дуже рідкісні.
