Лікарські засоби при гемобластозах і інших пухлинах - клінічна фармакологія
глава 5
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ при гемобластозах ТА ІНШИХ ПУХЛИНАХ
В останні роки досягнуто певних успіхів у розкритті патогенезу онкологічних захворювань взагалі і особливо пухлинних захворювань крові. Наслідком цього стало значне подовження тривалості життя хворих з деякими формами гострих і хронічних лейкозів, лімфогранулематозу, мієломної хвороби і іншихгемобластозів.
Існує думка про принципову можливість повного лікування деяких гемобластозів. Подібна революція поглядів на перебіг і результат гемобластозов стала можливою завдяки досягненням синтезу і вивчення нових протипухлинних препаратів.
Основним завданням клінічної фармакології пухлинних захворювань є створення препаратів, селективно впливають на пухлину і не ушкоджують при цьому здорові тканини. Виконання цього завдання ускладнилося спорідненістю біохімічних і біологічних властивостей здорових і пухлинних клітин, а також надзвичайною різноманітністю пухлин.
Виділяють дві групи препаратів: гормональні і власне хіміотерапевтичні протипухлинні лікарські засоби.
Більшість цитостатиків впливають або на обмін нуклеїнових кислот, або на їх продукцію. Відомо два типи впливу препаратів на обмін ДНК і РНК: 1) безпосередню взаємодію з нуклеїновими кислотами і 2) з ферментами, відповідальними за синтез і функціонування нуклеїнових кислот.
Відомо, що проліферуючі клітини послідовно проходять фази клітинного митотического циклу.
Виділяються 2 періоду: мітозу, що триває близько 1 год і характеризується розбіжністю хромосом і утворенням двох дочірніх циклів, і інтеркінез. Останній складається з декількох стадій. Постмітотіческіх стадія - Gv або стадія постмітотіческіх відпочинку, відображає період стабільності, т. Е. Відсутність інтенсивного метаболізму нуклеїнових кислот. Фаза синтезу (S) характеризується синтезом ДНК клітини і триває 20-48 год, причому до кінця цієї фази кількість ДНК подвоюється. У премітотіческой фазі тривалістю близько 2 год клітина містить тетраплоидной кількість ДНК і вже здатна до поділу. Загальна тривалість мітотичного циклу бластних клітин близько 80 год.
Спостерігаються два типи взаємодії цитостатика і клітини: 1) строго пов`язане з дозою препарату (зменшення кількості пухлинних клітин прямо пропорційно дозі) і 2) залежне від впливу препарату на ту чи іншу фазу мітотичного циклу.
Цитостатичний ефект препарату визначається трьома факторами: 1) фармакокинетикой препарату, 2) часом генерації лейкозних клітин, 3) впливом препарату на перехід клітин з однієї фази в іншу.
На підставі клітинної кінетики все препарати умовно можна розділити на дві групи: 1) специфічно діють на клітинний цикл-які стосуються інгібіторів синтезу ДНК і діють на фазу мітозу:
S-фазоспеціфічние (цітосар, препарати сечовини) і ціклонеспеціфічние, що викликають загибель клітин більш ніж в одній митотической фазі (метотрексат, пурінетол, вінбластин) - 2) власне ціклонеспеціфічние, що порушують структуру клітини в будь-який функціональної стадії (алкилирующие з`єднання).
Ефективність цитостатичної терапії тим вище, чим більше фаз клітинного циклу знаходиться під контролем цитостатичних препаратів. В основу цитостатичної терапії покладено принцип синхронізації, який передбачає накопичення основної маси пухлинних клітин в одній з митотических фаз під впливом цитостатиків. При цьому введення одного з цитостатичних препаратів саме в цій фазі призводить до найбільшої загибелі клітин. Синхронізуюча терапія включає в себе три фази.
Перша фаза - введення цитостатичного препарату, що блокує клітини в певній стадії мітотичного циклу-друга фаза - інтервал, протягом якого відбувається синхронізація клітин - накопичення їх в фазі блокади і одночасний перехід до наступної стадії мітоза- третя фаза - цитостатичнудію фазовозавісімого препарату. Такий спосіб синхронізації називається методом блокування.
Існує синхронізація «методом вікна». При цьому накопичення клітин в окремих фазах клітинного циклу відбувається в результаті загибелі клітин під впливом фазовоспеціфіческого препарату (наприклад, препарати сечовини, барвінку рожевого).
Згідно клітинної кінетики під дією цитостатиків частина діляться пухлинних клітин гине, а інша частина переходить в функціонально неактивну спочивають субпопуляцію «дрімаючих» клітин, на які ціклоспеціфічние препарати не діють.
З протипухлинних препаратів ми розглянемо такі: кортикостероїди, антиметаболіти, алкалоїди, алкилирующие сполуки, похідні нітрозосечовини, антибіотики, ферменти.
Вони застосовуються в фармакотерапії не тільки гемобластозов, а й інших пухлинних захворювань.
алкілуючі З`ЄДНАННЯ
Відео: Імунотерапія меланоми в Ізраїлі: персоналізована медицина в МЦ "Хадасса"
Алкілуючі препарати є однією з найбільш поширених груп цитостатиків. Механізм їх дії пов`язаний з порушенням синтезу ДНК і в меншому ступені - РНК. В результаті використання біфункціональних алкилірующих агентів виникає перехресне зв`язування двох ниток ДНК і порушується розподіл цих ниток під час реплікації ДНК.
похідні хлоретіламінов
Е м б і х і н (хлорметін, мустарген) активний при хронічному мієлолейкозі, лімфо і ретикулосаркоме, лімфогранулематозі, дрібноклітинному раку легені. В даний час препарат найбільш часто використовується в схемах лікування лімфогранулематозу.
Існує кілька методів застосування Ембіхін: метод ударних доз - 0,1 мг / кг маси тіла внутрішньовенно протягом 4-7 днів-дробно- протяжний метод - 5-6 мг 3 рази на тиждень (загальна доза 40-120 мг) і т. д. До побічних явищ лікування Ембіхін відносяться некроз шкіри, флебіти, нудота, блювота, панцитопенія.
Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран) є ціклоспеціфічним препаратом, добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Рекомендується при лікуванні хронічного лімфолейкозу, лімфогранулематозу, лімфоретікулосаркоми, хвороби Брілла - Сіммерса.
Випускають його в таблетках по 0,1-0,3 мг. Загальна доза препарату становить 300-600 мг. Тривалість курсу лікування 4-9 тижнів. Підтримуюча доза 0,03-0,1 мг / кг маси тіла в день.
Нерідко виникають грануло- і тромбоцитопенії.
Д про п а н використовується переважно при лімфогранулематозі, рідше при хронічному мієлолейкозі і ретикулосаркоматоз. Його застосовують після їжі в дозі 6-10 мг кожні 5 днів, при хронічному мієлолейкозі - 10-12 мг / сут (загальна доза на курс 50-80 мг).
Допан призначається в комбінації з іншими препаратами і променевою терапією. Побічна реакція при його застосуванні - пригнічення кровотворення. За спектром дії препарат близький до Ембіхін.
Сарколізин (алкеран, мельфалан) добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Активність його зберігається протягом 6 ч. Застосовується при лікуванні мієломи, ретікулосаркоми і семіноме яєчка. Препарат вводять внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в серозні порожнини і per os. Найбільш прийнято вводити препарат 1 раз в тиждень в дозі 0,5-
- 7 мг / кг маси тіла, можна застосовувати його у високій дозі (80-100 мг)
- раз в 2-3 тижнів. Можна призначати щодня або через день всередину по 10-15 мг (загальна доза на курс лікування 200-300 мг). У черевну порожнину вводять 40-100 мг, в плевральну - 20-80 мг препарату.
Міелобромол застосовується для лікування хронічного мієлолейкозу. Застосовують в дозі 4 мг / кг маси тіла на добу до появи клініко-гематологічної ремісії, а потім дозу знижують вдвічі або призначають 2-4 мг / кг маси тіла на добу 1 раз в 6-10 днів.
Якщо через два-три введення препарату вплив на пухлину і терапевтичний ефект відсутні, то лікування недоцільно через нечутливості даної пухлини до сарколізіном.
А з а л і н близький за будовою і механізму дії до сарколізіном. Клінічно ефективний при мієломної хвороби, лімфоретікулосаркоме, семіноме яєчка. Практично не пригнічує кровотворення.
Препарат застосовують всередину по 1 г щодня (загальна доза на курс лікування 20-30 г). З побічних явищ слід відзначити зниження апетиту, нудоту і блювоту, дуже рідко спостерігається тромбоцітопенія.ЛI Ло ф е н а л використовується при лімфогранулематозі, хронічному лімфолейкозі, раку яєчників. Застосовують всередину по 0,6-1,2 м Загальна курсова доза препарату становить 30-50 м
Дегранол призначається прилімфогранулематозі, хронічному миелозе, рідше - лимфолейкозе, лімфоретікулосаркоматозе, мієломної хвороби. Препарат вводять внутрішньовенно (50-100 мг / добу). Загальна доза дегранола становить 600-1000 мг.
Циклофосфан (ендоксан, циклофосфамід) є ціклоспеціфічним препаратом. Чинне початок утворюється в результаті метаболізму циклофосфана. Біозасвоюваність його при прийомі всередину становить 90%. Обсяг розподілу дорівнює 0,6 л / кг маси тіла. У зв`язку з білками знаходиться 12-14% циклофосфана. Препарат проникає в цереброспінальну і асцитичну рідини. Крива концентрації препарату описується по біекспонентной моделі. Лише при кліренсі креатиніну менше 20 мл / хв потрібна корекція дози циклофосфаміду. поразка
печінки призводить до подовження часу біотрансформації препарату, а кошти, які пригнічують мікросомальні ензими, прискорюють її. Гціклофосфана становить 4-6 ч. З сечею виводиться 60% препарату у вигляді метаболітів. Метаболізм циклофосфана відбувається в мікросомах печінки: в результаті гідроксилювання утворюється 4-гідрооксіціклофосфамід і альдофосфамід, є транспортною формою. В результаті подальших ензиматичних перетворень цих метаболітів утворюються ще дві речовини: 4-кетоціклофосфамід і карбоксіфосфамід, що виділяються з сечею.
Циклофосфан застосовується при дрібноклітинному раку легені, раку грудної залози, ретикулосаркоме, лимфосаркоме і інших саркомах, мієломної хвороби, лімфогранулематозі, гострому і хронічному лейкозі, пухлини Вільмса.
Препарат вводять внутрішньовенно, внутрішньом`язово або per os.
Застосовують три схеми лікування: 1) по 3 мг / кг маси тіла щодня або по 6 мг / кг маси тіла через день-2) по 15 мг / кг маси тіла 1 раз в 5 днів внутрівенно- 3) по 30-45 мг / кг маси тіла 1 раз на 2-3 тижні. внутрішньовенно.
Загальна курсова доза становить 6-12 м Великі дози (схема 3) вводять внутрішньовенно при життєво небезпечних синдромах стискання.
З побічних явищ слід відзначити нудоту і блювання, алопецію, лейкопенію, геморагічний цистит.
похідні етиленіміну
Тіофосфамід (тіо-ТЕФ) чинить швидку дію. За добу з сечею виводиться 25-30%. Застосовують при раку яєчників (для післяопераційного лікування при ураженні плеври і очеревини), неоперабельном раку грудної залози (рецидивах і метастазах) та інших пухлинах. Вводять внутрішньовенно, внутрішньом`язово, внутриплеврально і внутрішньочеревно по 15 мг 3 рази на тиждень (курсова доза 150-250 мг). Після променевої або інший хіміотерапії дозу слід зменшувати, при внутрішньовенному введенні вона може досягати 40-60 мг 1 раз на тиждень (або 80 100 мг 1 раз в 3-4 тижні). У плевральну порожнину вводять по 20-40 мг після видалення ексудату.
Побічні явища: гранулоціто- і тромбоцитопенії, причому в віддалений після лікування період.
Д і п і н використовується при хронічному лімфолейкозі з пухлинним розростанням, раку гортані III -IV стадій і метастазах гіпернефроми.
При хронічному лімфолейкозі препарат вводять або по 5 мг щодня, або по 10-15 мг через день (курсова доза становить близько 200 мг). Контроль за ефективністю лікування здійснюється за падінням вмісту лейкоцитів (до 3103 в 1 мкл).
До побічних явищ належить лімфо і тромбоцитопенія.
При гіпернефрома і раку гортані діпін застосовують по 30-40 мг 1 раз в 3-4 дня до зниження кількості лейкоцитів до ЗЮ3 в 1 мкл- тромбоцитів - до 10-104 в 1 мкл (курсова доза 200-400 мг).
Для терапії тіодіпіном свідчення ті ж, що для діпіна, але тіодіпін ефективний при прийомі всередину. Крім того, він показаний при резистентності хворих на хронічний мієлолейкоз до міелосаном, при гіпернефрома.
Препарат призначають щодня в добовій дозі для дорослих 5-20 мг (загальна курсова доза 500-750 мг).
Лікування тіодіпіном проводять під контролем кількості тромбоцитів і лейкоцитів і припиняють при тих же показниках крові, що і при лікуванні діпіном.
Бензотеф за механізмом дії близький до тіофосфамід. Його вводять внутрішньовенно по 24 мг 3 рази на тиждень (курсова доза 480 мг).
І м і ф о с (маркофан) використовується переважно при еритреми і нечутливості до радіоактивного фосфору. Препарат вводять внутрішньовенно або внутрішньом`язово по 50 мг через 1 або 2-4 дня (загальна курсова доза 500-650 мг).
ПОХІДНІ Нітрозометілмочевіна
Нітрозометілмочевіна і інші близькі до неї сполуки відносяться до фазовоспеціфічним препаратів. Внаслідок розчинності в жирах биоусвояемость нітрозометілмочевіни висока. Т1 / 2 становить 24-72 ч? 35-50% препарату протягом 24 год виводиться з сечею. Препарат метаболізується в печінці (денітронізація, гідроксилювання) зі зворотним елімінацією його в кишечнику. Препарат дуже інтенсивно розподіляється в тканинах. Проходить через гематоенцефалічний бар`єр. Після введення радіоактивного препарату 60% його через 48 год виводиться з сечею. Об`єм розподілу становить 1,1 л / кг маси тіла. Фенобарбітал знімає протипухлинну активність препарату, а дифенин і кортикостероїди не впливають на неї. Його застосовують при генералізованих формах лімфогранулематозу. Комбінують з циклофосфаном і метотрексатом.
Препарат вводять у вену в дозі 6-8 мг / кг маси тіла (300-400 мг на хворого) 1 раз в 2-3 дня (загальна курсова доза 3-4 р).
При лікуванні Нітрозометілмочевіна можуть спостерігатися нудота, блювання, лейко- і тромбоцитопенія.
