Антиметаболіти - клінічна фармакологія
Відео: Рубрика "PRO здоров`я": Відділ клінічної фармакології
Ці препарати є антагоністами фолієвої кислоти і пурину, т. Е. Порушують ріст клітин і метаболізм ДНК і РНК. Антагоністи фолієвої кислоти інгібують фермент дигідрофолатредуктазу і тим самим пригнічують утворення коферменту тетрагідрофолату, а отже, перетворення фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву.
Метотрексат (аметоптерін, метоптерін) - 4-аміно-101Ч-метілптероілглутаміновая кислота - діє на фазу S клітинного циклу. Біозасвоюваність препарату коливається в широких межах. Він мало метаболізіруется- 60-90% його виводиться з сечею протягом 24 год у вигляді основних метаболітів 7-гідроксіметатрексат-2, 4-діаміно-10-метілптероіковой кислоти. Т1 / 2 становить 50-100 хв, фармакокінетика його описується по трикомпонентної моделі з ентерогепатичної рециркуляцією і ренальної реабсорбцией. При тривалому застосуванні метотрексату можливе ураження нирок, що слід враховувати при призначенні препарату хворим з хронічними запальними захворюваннями нирок. Саліцилати збільшують токсичністьметотрексату. Перебуваючи в комплексі з транспортними білками, метотрексат взаємодіє з саліцилатами, сульфаніламідами, пробеніцид му, цефалоспоринами і деякими пеніцилінами, ці ж субстанції уповільнюють ниркову екскрецію.
Препарат вводиться внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом`язово і приймається всередину. Метотрексат добре всмоктується з травного тракту і виділяється з сечею протягом 12 год у незміненому вигляді, при внутрішньовенному введенні виводиться протягом 6 ч. Метотрексат проникає через гематоенцефалічний бар`єр, тому при ураженні центральної нервової системи його вводять інтралюмбально.
Антидотом метотрексату є лейковорін.
Дози препарату залежать від виду захворювання і переносимості його хворими. При передозуванні виникає ураження шкіри і слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (ентерит, стоматит, блювання, діарея), цистити, алопеція. Токсична дія препарату може бути усунуто або зменшено прийомом лейковорина в дозі 3-6 мг (проте це можливо лише в перші 4 години після введення метотрексату). Препарат випускається у флаконах по 5 мг і в таблетках по 2,5 мг.
антагоністи пурину
6-меркаптопурин (пурінетол, ісміпур, меркалейкін) є тіоловим дериватом гипоксантина. Пригнічує утворення пурину. Основне показання до його застосування - гострий лейкоз і бластні кризи.
Період напіввиведення 6-меркаптопурин становить 5 год, протягом доби виводиться з сечею 35-60% прийнятої дози, 25% метаболіту становить тіомочевая кислота. Алопуринол може підвищувати токсичність препарату через придушення його метаболізму.
Тіогуанін є структурним аналогом гуаніну. Застосовується він в комбінації з цитозин-арабінозидом для лікування гострого мієлобластний лейкозу. Препарат в організмі майже повністю метаболізується шляхом метилування, перетворюючись в 2-аміно-6-метил-меркаптон. Екскретується він переважно з сечею у вигляді тіосечовини та інших метаболітів.
похідні піримідину
У клінічній практиці використовуються фторпохідні пиримидина.
4-Фторурацил в процесі обміну перетворюється в 5-фтор-2-дезоксіурідіна-б-монофосфат - конкурентний інгібітор тімідінсінтетази, яка бере участь в утворенні тимідилової кислоти і тим самим порушує синтез нуклеїнових кислот. 4-Фторурацил пошкоджує активно проліферуючі тканини слизових оболонок шлунково-кишкового тракту і кровотворних органів. Метаболізм препарату пов`язаний з утворенням 5-флюороурідіна і 5-флюородеоксіурідіна, які прямо пригнічують пірімідінфосфорібозілтрансферазу і тіміділатсінтетазу.
Біозасвоюваність 5-фторурацилу коливається від 0 до 74% (в середньому близько 28%). Початковий обсяг розподілу досягає ОД л / кг маси тіла, Т1 / 2 - 10-20 хв. Метаболіти 5-фторурацилу виводяться із сечею (15- 20%), решта - з повітрям, що видихається.
Застосовують переважно при злоякісних утвореннях шлунково-кишкового тракту, грудної залози, раку легені.
Вводять його внутрішньовенно крапельно або внутрішньоартеріально регіонально. Препарат надає побічна дія: пригнічення кровотворення (зазвичай на 8-14-й день застосування), порушення функції нирок, стоматит, ентероколіт (діарея, блювота), езофагіт, кон`юнктивіт, дерматит, алопеція.
Фторафур близький за механізмом дії до фторурацилу. Активний при раку грудної залози і шлунково-кишкового тракту. Препарат вводять внутрішньовенно і всередину. Побічні дії аналогічні фторурацилу.
Ц і т о з і н-арабіноаід (цитарабін, цітосар) пригнічує полимеразу ДНК, впливає на фазу S клітинного циклу.
Препарат швидко фосфорилюється всередині клітини з утворенням цитарабіну трифосфата і уридину арабінозиду. Кінетика описується по біекспоненціальною типу. Т1 / 2 становить 110-160 хв. За добу виділяється через нирки близько 90% препарату у вигляді урідінарабінозіда (нирковий кліренс дорівнює 80 мл / хв, загальний кліренс - 850 мл / хв). Препарат найбільш ефективний при гострому мієлобластний лейкоз. Оптимальним є застосування його у вигляді комбінації з іншими протипухлинними засобами (циклофосфан, рубомицин, тіогуанін). Вводять препарат або внутрішньовенно, або у вигляді тривалої інфузії.
До побічних реакцій застосування препарату відносяться панцитопенія, мегалобластоз, нудота і блювота, діарея, виразкові стоматити. тромбофлебіти, лихоманка, порушення функції печінки.
До цієї групи належать препарати з невідомим механізмом дії або які не належать до відомих класів хімічних сполук.
Проспидин використовується переважно при раку гортані, папилломатозе верхніх дихальних шляхів ,, ангіосаркома, ретікулобластомах. Застосовується парентерально.
Н а т у л а н (прокарбазін) - похідне метілгідразіна, рекомендується переважно для лікування лімфогранулематозу, лімфо- і ретикулосаркоматоз. Призначається найчастіше в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Зазвичай його застосовують всередину, рідше внутрішньовенно. Натулан майже повністю абсорбується при внутрішньому застосуванні. Т1 / 2 становить 10 хв, препарат активно метаболізується, за добу виводиться 45-70% прийнятої дози з сечею у вигляді ізопропілфталановой кислоти. Побічна дія проявляється у вигляді пригнічення миело- і тромбоцітопоеза, нудоти і блювоти, сонливості, сплутаності свідомості (натулан проникає через гематоенцефалічний бар`єр).
Хлодитан застосовують при раку надниркових залоз. Хлодитан застосовують всередину. Побічні явища - нудота, блювота, діарея.
Цисплатин є неорганічної сіллю платини з двома амідними і двома хлоридними групами. Вибірково пригнічує синтез ДНК внаслідок вбудовування в її молекулу, в іншому механізм дії близький до механізму дії алкилирующих агентів.
Цисплатин в організмі піддається неферментний перетворення з утворенням ряду метаболітів, які швидко зв`язуються з білками плазми. Цитостатичної активністю володіє вільний метаболіт (2-5% від дози введеного препарату).
При введенні в організм препарат на 90% зв`язується з білком, розподіляється в тканинах, найбільше в печінці та нирках, менше - в тканини мозку, оскільки в невеликій кількості проникає через гематоенцефалічний бар`єр. Виділяється переважно з сечею, в меншій мірі з калом. Зміна концентрації цисплатину в крові носить біекспоненціальною характер (Т1 / 2 становить 25-50 хв, Т1 / 2р - 60 96 год). Чи не пов`язана з білком Цитостатичні активна форма препарату має наступні константи: 7 / ва - 8-30 хв, TiU $ - 40-48 хв. Цисплатин нефротоксічен.
Використовується при пухлинах яєчка, яєчників, мозку, раку голови і шиї, нейробластомі, меланомі, остеогенной саркомі, пухлини Вільмса. Препарат застосовується при гемобластозах. Його вводять в вену в дозі 120 мг / м2 протягом 5 днів з великою кількістю рідини.
Міелосан (бісульфан) відноситься до похідних метансульфооксікіслот. Добре рекомендував себе в лікуванні хронічного мієлолейкозу і еритреми. Застосовується по 4-6 мг / добу тривало, з перервами або без них. Підтримуюча доза становить 2 мг / сут.