Сульфаніламіди - клінічна фармакологія

Препарати цієї групи застосовують при непереносимості антибіотиків або стійкості до них мікрофлори, за активністю вони значно поступаються антибіотикам і в останні роки значення їх для клініки знижується. Сульфаніламіди за своєю будовою близькі до параамінобензойної кислоти.
Сульфаніламіди активні щодо грампозитивних і грамнегативних коків, кишкової палички, шигели, холерного вібріона, клостридій, найпростіших (малярійний плазмодій та токсоплазми), хламідій- збудників сибірської виразки, дифтерії, чуми, а також клебсієли, актиноміцетів і деяких інших мікроорганізмів.
Залежно від таких властивостей, як всмоктуваність із шлунково-кишкового тракту і тривалість виведення з організму, виділяють наступні групи сульфаніламідів:
А. Сульфаніламіди з хорошою усмоктуваністю:

1. короткочасної дії (Т1 / 2- 8 ч): стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, уросульфан, етазол, сульфацил натрію;
2. середньої тривалості дії (Т / 2 - 8-20 ч): сульфазин і інші препарати (ці кошти не знайшли широкого застосування);
3. тривалої дії (Т »/ 8 - 24-48 год): сульфапірадазін, сульфадиметоксин (сульфометоксазол), сульфонометоксін і інші препарати;
4. наддовго дії (Т1 / 2 - 65 ч): сульфален.

Б. Сульфаніламіди, погано всмоктуються з шлунково-кишкового тракту і повільно виділяються з організму: сульгин, фталазол, фтазин, салазопірідазін і інші препарати.
Тривалість дії сульфаніламідів залежить від виникнення лабільних зв`язків з альбуміном. Зв`язок з білком оборотна. Ступінь зв`язування неоднакова у різних препаратів. З`єднуючись з білками, сульфаніламіди можуть витісняти з білкового комплексу інші ліки і ендогенні речовини, зокрема білірубін, що становить велику небезпеку для новонароджених і дітей перших місяців життя. У свою чергу, з комплексів з білками сульфаніламіди можуть бути витіснені саліцилатами та іншими жарознижувальними і протизапальними засобами.
З крові сульфаніламіди досить добре проникають в різні тканини і рідини організму. Найбільшою проникаючою здатністю володіє сульфапірідазін. Цей та інші препарати тривалої дії можуть накопичуватися у великих кількостях в тканинах, погано постачає кров`ю, в осередках некрозу, асцитичної рідини і т. Д. Сульфадиметоксин в значних кількостях накопичується в жовчі. Все сульфаніламіди добре проникають через плаценту. Прийом препаратів може викликати метгемоглобінемію і гипербилирубинемию, в першу чергу у новонароджених, тому не рекомендується призначати ці препарати, особливо тривалої дії, вагітним незадовго до пологів і новонародженим.
Сульфаніламіди метаболізуються (ацетилюється) в печінці. При цьому втрачається активність препаратів і наростає їх токсичність, у деяких з них різко зменшується розчинність в нейтральній і особливо в кислому середовищі, що може сприяти випаданню їх в осад у сечових шляхах (кристалурія). Ступінь і швидкість ацетилювання різних сульфаніламідів неоднакова. Ті препарати, які ацетилюється в незначній мірі, виводяться з організму в активній формі, і це визначає їх велику протимікробну активність в сечових шляхах (етазол, уросульфан). Сульфаніламіди можуть инактивироваться в організмі шляхом утворення неактивних глюкуронідів. Цей шлях інактивації особливо характерний для сульфадиметоксину. Глюкуроніди сульфаніламідів добре розчинні у воді і не випадають в осад.
Виділяються сульфаніламіди і їх метаболіти нирками, головним чином шляхом фільтрації. Виявлена висока здатність добре розчинних у ліпідах сульфаніламідів реабсорбироваться в ниркових канальцях після фільтрації клубочками, що разом з їх здатністю зв`язуватися з білками плазми визначає велику тривалість дії цих препаратів. Подщелачивание сечі збільшує іонізацію і зменшує реабсорбцію сульфаніламідів. Ацетильовані з`єднання не реабсорбуються нирками.
Чутливість мікробів до сульфаніламідів різко знижується в тих середовищах, де є висока концентрація параамінобензойноїкислоти, наприклад в гнійному вогнищі. Однак цей механізм зниження їх чутливості не єдиний. Активність препаратів тривалої дії зменшується в присутності фолієвої кислоти, метіоніну, пуринових і піримідинових основ. Конкурентний механізм дії цих препаратів вимагає створення в крові хворого високої концентрації сульфаніламідів для успішного лікування інфекцій. Ця концентрація повинна в десятки і сотні разів перевищувати концентрацію ПАБК. Для цього слід призначати препарати в першій ударній дозі, в 2-3 рази перевищує середню терапевтичну, і через певні інтервали часу в залежності від періоду напіввиведення препарату призначати підтримуючі дози.
Для попередження ускладнень необхідно строго дотримуватися вікових дозувань і інтервалів між введеннями. Слід пам`ятати, що використання препаратів з тривалою дією дозволяє підтримувати стабільну концентрацію їх в крові і тканинах, але при виникненні побічних явищ тривалий ефект може грати і негативну роль, так як при відміні препарату його дія закінчується не скоро. Концентрація сульфапиридазина і сульфадиметоксину в спинно-мозкової рідини невелика - 5-10% концентрації в сироватці на відміну від сульфаніламідів з коротким Дією.
Спостережувані побічні ефекти при лікуванні сульфамідів - загальні для всієї групи: вплив на кров, на центральну нервову систему-дисбактеріози і т. Д.
Норсульфазол (сульфатиазол) володіє також широким спектром дії відносно коків і бацил.
Препарат легко всмоктується з шлунково-кишкового тракту і швидко виводиться з організму. У вільному Неацетильований вигляді з сечею виділяється 75-80% прийнятої дози. У зв`язку з випаданням норсульфазола в осад можливо порушення діурезу. Тому разом з прийомом препарату рекомендують призначати рясне лужне пиття до 2-3 л рідини в день для попередження даного ускладнення.
Призначають норсульфазол на перший прийом в кількості 2 г, а потім по 1 г кожні 4-6 год до падіння температури. Лікування великими дозами проводиться при стафілококової інфекції (максимальна доза -до 4 г).
Сульфадимезин (сульфадимідин) і етазол (Сульфаетідол) рівні за протимікробної активності відносно грампозитивної і грамнегативної мікрофлори, дещо активніше вони проти анаеробів. Спектр дії цих препаратів аналогічний спектру дії норсульфазола. Обидва препарати не порушують сечовиділення, так як етазол майже не ацетилюється, а ацетильную похідне сульфадимезина розчиняється в воді. Препарати менш токсичні, ніж норсульфазол. Натрієва сіль етазол застосовується для парентерального введення. Дози сульфадимезина відповідають дозам норсульфазола. Етазол призначають по 1 г 4-6 разів на добу. Етазол нерідко застосовують у хірургічній практиці у вигляді пудри в дозі 0,5 г для обробки порожнини рани, черевної порожнини.
Уросульфан (сульфакарбамід) більшою мірою активний відносно стафілококів і кишкової палички, ніж норсульфазол. Добре і швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту, і так як у великих концентраціях накопичується в сечі, проявляє високу активність у відношенні інфекції сечовивідних шляхів. Призначають препарат всередину в порошках і таблетках по 0,5-1 г 3-5 разів на добу, вища добова доза досягає 7 м
Сульфапиридазин (сульфаметоксіпірідазін, кінекс, спофадазін) є препаратом широкого спектру дії, активним щодо кокової, а також грамнегативноюмікрофлори (кишкова, дизентерійна палички, протей), збудників токсоплазмозу, глибоких мікозів, вірусу трахоми, плазмодіїв малярії.
Після прийому всередину 1 г препарату (максимум 2 г) терапевтична концентрація в крові створюється вже через 1 год і триває протягом доби. Максимальна концентрація препарату спостерігається через 3-6 год. Він проникає в плевральну, асцитичну, спинно-мозкову рідини, проходить через плаценту. Зв`язується з білками сироватки на 73-90%. Тривале знаходження препарату в організмі в активній формі дозволяє приймати його 1 раз на добу в малих дозах, що пояснює його порівняно невелику токсичність. За 6-9 добу виводиться з сечею 75-90% прийнятої кількості препарату, з них 65% - в ацетильованій формі. Високі концентрації сульфапиридазина визначаються в жовчі. Підтримуюча доза його становить 0,5 (1) г, застосовується він протягом 5-7 днів.
Ускладнення, особливо порушення гемопоезу, характерні для всіх сульфаніламідів, пов`язують в основному з передозуванням препаратів (за рахунок збільшення дози або скорочення інтервалів між введеннями, тривалого прийому). При застосуванні сульфапиридазина можлива кумуляція і кристалурія в сечі.
Препарат застосовують при підгострому і хронічному перебігу інфекційних захворювань, таких, як пневмонії, бронхіти, тонзиліти, гнійний отит, в комбінації з хлоридином для лікування лепри і малярії, інфекцій сечовивідних і жовчовивідних шляхів, менінгіт, дизентерії, ентероколітах, для профілактики і лікування нагноєння хірургічних ран.
Сульфамонометоксин (дуфадін) відноситься до групи препаратів пролонгованої дії, які тривалий час виділяється з сечею (до 96-144 ч), ацетилюється. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується швидко. За фармакодинамике і фармакокінетики аналогічний сульфапиридазина. Показання до застосування цього препарату відповідають іншим сульфаніламідам тривалої дії. Його призначають всередину в важких випадках в кількості 2 г (в середньо - 0,5-1 г), в наступні 7-10 днів дозу знижують вдвічі. Сульфамонометоксин входить до складу препарату сульфатон.
Сульфадиметоксин (мадрібон) є довготривалим сульфаніламідом. За антимікробної активності близький до сульфапиридазина. Високоефективний відносно кишкової палички і палички Фридлендера. Добре проникає в плевральну рідину, вміст в яких становить 60-90% концентрації препарату в крові-через гематоенцефалічний бар`єр проходить гірше, ніж інші препарати цієї групи. Після прийому всередину препарат виявляється в крові через 30 хв, проте максимальна концентрація його в крові визначається через 8-12 годин (табл. 67). У великих кількостях накопичується в жовчі (в 1,5-4 рази більше, ніж в крові), мало ацетилюється (частково з`єднується з глюкуроновою кислотою) і в активній формі проходить по сечових шляхах. Реабсорбція препарату висока - 93-97,5%. Застосовують його в залежності від тяжкості стану в першу добу в дозі 1-2 г, а потім по 0,5-1,0 г на 1 прийом в наступну добу. У важких випадках можливі комбінації його з антибіотиками.
Сульфадиметоксин показаний при хронічних і підгострих захворюваннях сечо-і жовчовивідних шляхів, гінекологічних захворюваннях, остеомієліті, бронхопневмонії, малярії, трахомі (в поєднанні з хлоридином).
Таблиця 67
Фармакокінетика ряду сульфаніламідів тривалої й сверхдлительного дії

Примітка. (-) - Не реабсорбується.
Сульфален (келфізін) відносять до препаратів наддовго дії. Препарат добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, його всмоктування сповільнюється при прийомі після їжі і залежить від генетичних факторів. Після прийому всередину 1 г максимальна концентрація препарату в крові виявляється через 4-6 год. Препарат тривало циркулює в крові. Протягом 9 днів з сечею виводиться 60% прийнятої дози, що пов`язано з високим ступенем реабсорбції сульфалена в ниркових канальцях. Препарат в меншій мірі зв`язується з білками плазми, ніж інші довготривалі препарати (на 68%), що забезпечує його високу концентрацію у вільній, активній формі в крові. Сульфален добре проникає в рідини і тканини, виводиться також з жовчю, що не порушує функції нирок.
Показання до застосування цього препарату ті ж, що і для інших сульфаніламідів, особливо рекомендується він для лікування інфекцій органів дихання, кишечника, жовчного і сечового міхура, які тривалий час поточних гнійних процесів: хронічного отиту, маститу, остеомієліту, абсцесів, синуситу, ревматоїдних захворювань. Може комбінуватися з препаратами для лікування малярії, застосовуватися при токсоплазмозі і трахомі. Застосовують в перший день 1 г, потім по 0,2 г за 30 хв до їди 1 раз на добу, або по 2 г 1 раз в 7-10 днів (краща схема при хронічних процесах). При відсутності ефекту препарат приймають протягом 14 днів.
Сульгин (сульфагуанідін) відноситься до сульфаніламідів, повільно всмоктуються з кишечника і довго затримуватися в ньому. При цьому препарат виділяється з організму головним чином з калом. Завдяки цим властивостям сульгин набув широкого застосування в терапії кишкових інфекцій, при підготовці до операцій на товстому і тонкому кишечнику (0,05 г / кг маси тіла вводять кожні 8 год протягом 5-7 днів після операції). При лікуванні кишкової та інших інфекцій сульгин приймають по 1 г через 4 ч, в наступні дні знижують дозу на один прийом, т. Е. Беруть ліки 5, 4, 3 рази на добу. Вища добова доза - 7 г. Побічні ефекти, що спостерігаються при прийомі сульгина, загальні для групи сульфаніламідів.
Фталазол (фтамілсульфотіазол) також відноситься до повільно всмоктуються препаратів і тому також широко застосовується для лікування кишкових інфекцій, відносно менш токсичний, ніж сульгин, побічних ефектів практично не викликає. При лікуванні дизентерії застосовується схема, описана вище для терапії сульгін: в 1-й і 2-й день приймають по 1 г фталазолу 6 разів, на 3-й і 4-й - по 1 г 4 рази, на 5-й і 6 -й - по 1 г 3 рази на добу. В інших випадках схеми лікування аналогічні. Фталазол доцільно призначати в поєднанні з сульфадимезином і етазол.
Салазосульфапірідін (сульфасалазин) - азосоединение сульфапіридину (сульфадіна) з саліцилової кислотою. Відзначається висока активність цього препарату щодо диплококами, стрептокока, гонокока, кишкової палички. Механізм дії препарату не вивчений повністю. Визначальну роль грає здатність препарату накопичуватися у сполучній тканині (в тому числі кишечника) і поступово розпадатися на 5-аміносаліцилової кислоту (яка виводиться з фекаліями) і сульфапіридин, що роблять протизапальну і антибактеріальну дію в кишечнику. Цей механізм лежить і в основі терапевтичної ефективності салазопиридазина і салазодіметоксіна при неспецифічний виразковий коліт, що визначає і показання цих препаратів.
Препарат погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту. У людей виводяться із сечею невеликі кількості салазосульфорідіна, в фекаліях він виявляється в незміненому вигляді. За добу з сечею виводиться 1,7-10% дози препарату в незміненому вигляді, 80% -у вигляді метаболітів сульфапіріна і 34% - ацетильованого похідного 5-аміно- саліцилової кислоти. З фекаліями виділяється 5% прийнятого препарату у вигляді метаболітів сульфапіридину і 5-аміносаліцилової кислоти.
Побічні реакції виявляються у хворих - «повільних ацетиляторів». У таких хворих в крові визначаються великі кількості незміненого сульфапіридину і малі - його метаболітів: ацетілсульфапірідіна, ацетілсульфапірідін-О-глюкуроніду і глюкуронізірованного сульфапірідіна- у них відзначається зниження виділення з сечею салазосульфапірідін, сульфапіридину і їх метаболітів.
Салазосульфапірідін призначають всередину в 1-й день в кількості 0,5 г (1 таблетка) 4 рази, на 2-й - 1 г 4 рази, на 3-й і 4-й - по 1,5-2 г 4 рази ( при гарній переносимості). За стиханні клінічних симптомів хвороби лікування продовжують підтримуючими дозами (1,5-2 г / добу) протягом декількох місяців. Препарат приймають після їди, запиваючи рясно 1-2% розчином бікарбонату натрію. Є свідчення про те, що більш виражений ефект спостерігається при комбінованому застосуванні салазосульфапірідін з азатіоприном (салазосульфапірідін призначають по 1 г 3 рази, азатіоприн - по 50 мг 2-3 рази на день). При хвороби Крона салазосульфапірідін приймають в легких і середньо випадках. При нудоті, блювоті, головного болю, запаморочення препарат відміняють на два дні, а потім знову поступово протягом трьох днів підвищують його дозу. Препарат виділяється з сечею і при лужної (але не кислої) реакції забарвлює її в жовто-оранжевий колір.
Б а к т р и м (бісептол, септрим, орібакт, котримоксазол) - комбінований препарат, що складається з сульфаметоксазола і триметоприму (5: 1). Ця комбінація лікарських речовин забезпечує подвійну блокаду в синтезі тетрагідрофолату і володіє синергическим ефектом. Синергізм в умовах організму залежить від відносних концентрацій цих двох речовин в тканинах і від наявності інгібіторів, таких, як тимін і ПАБК. Синергізм є наслідком інгібування тільки дигідрофолатредуктази (ДГФР) двома інгібіторами. Комбінація двох препаратів діє бактерицидно (хоча окремо кожен препарат відносять до бактеріостатиків). Вибір сульфаметоксазола як компонент бактрима пояснюється тим, що він має ту ж швидкість елімінації, що і триметоприм. Бактрим ефективний при лікуванні інфекцій, викликаних грампозитивної і грамнегативної флорою, стійкою до інших сульфаніламідів. У збудника Pneumocistis carini до бактриму стійкості зовсім не виникає.
Бактрим швидко всмоктується при прийомі всередину, максимальна концентрація його в крові досягається через 1-3 год і зберігається протягом 7 год. Сульфаметоксазол на 60%, а триметоприм на 50% пов`язаний білком сироватки. Т1 / 2 сульфаметоксазола - 12,1 ч, а триметоприму - 11,5 ч. У легенях і нирках визначається більш висока концентрація препарату, ніж в інших тканинах. Ставлення рівнів вільного сульфаметоксазола і триметоприму в крові дорівнює 10: 1 - 50: 1. У організмі бактрим піддається ацетілірованію- 40-50% триметоприму і близько 60% сульфаметоксазолу виділяються з сечею. Елімінація препарату з крові відбувається тривалий час (більше 36 год). Протягом 48 годин виводиться 60% триметоприму, 80,2 * загального і 37,4% вільного сульфаниламида. Максимальні рівні концентрації препаратів в сечі спостерігаються від 2 до 8 год. Бактрим призначають всередину по 2 таблетки (в таблетці міститься 400 мг сульфаметоксазолу та 80 мг триметоприму) 2 рази на добу.
Є ампулірованной форми препарату, у важких випадках його вводять по 5 мл в вену 2 рази на добу протягом 5-7 днів. при цьому становить 8 год. Протягом 8 год виділяється 21,6% триметоприму, 22,1% вільного і 8,3% ацетильованого сульфаниламида.
Бактрим показаний при бронхіті, емпіємі і абсцес легені, пневмонії, інфекціях сечових шляхів- гонореї, сепсисі, інфекціях шлунково-кишкового тракту, хірургічних інфекціях і септицемії. Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до сульфаніламідів, захворюваннях крові, важких ураженнях печінки або нирок, вагітності. Не рекомендується призначати його новонародженим.
Триметоприм (сірапрім, метопіцід) за хімічною структурою не відноситься до сульфаніламідів і ближчий до хлоридину (антималярійного препарат), є похідним диаминопиримидина. Фарма-кодінаміческіе і фармакокінетичнівластивості схожі з аналогічними властивостями сульфаніламідів тривалої дії. Препарат добре проникає в тканини всього організму, особливо в передміхурову залозу і рідкі середовища очі.
Піриметамін - похідне диаминопиримидина і відноситься до групи триметоприма. Дуже активний відносно Т. gondii і малярійного плазмодія. Спорідненість піріметопріма до дигідро-фолатредуктазе мікробів в 2000 разів вище, ніж до ДГФР ссавців. Однак у хворих при лікуванні цим препаратом, так само як при введенні сульфаніламідів і триметоприму, може виникнути дефіцит фолату, але таке ускладнення зустрічається дуже рідко.