Розробка, випробування і реєстрація - клінічна фармакологія

глава 4
РОЗРОБКА, ВИПРОБУВАННЯ І РЕЄСТРАЦІЯ НОВИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
За останні 25 років докорінно змінилися можливості, ефективність і завдання фармакотерапії. Це пов`язано в першу чергу зі створенням і впровадженням в медичну практику таких високоактивних препаратів, як антибіотики, психотропні, гіпотензивні, протидіабетичні та інші лікарські засоби.
Кількість лікарських засобів, наявних зараз в розпорядженні лікарів, вимірюється десятками і навіть сотнями тисяч. У Радянському Союзі в даний час зареєстровано і внесено до Державного реєстру близько 3 тис., В ФРН і Великобританії - більше 50 тис. Лікарських засобів, а загальна кількість наявних в різних країнах ліків і різних їх комбінацій перевищує 200 тис.
Номенклатура лікарських засобів особливо швидко зросла за останні роки. Ще 20-30 років тому 60-80% застосовуються в даний час ліків не були відомі або не використовувалися.
Досягнуті останнім часом фундаментальні успіхи в області медико-біологічних наук створили необмежені можливості для подальших розробок і виробництва нових ефективних лікарських засобів.
Для раціонального застосування нових ліків, досягнення їх максимального терапевтичного дії і попередження побічних ефектів необхідно вже на стадії їх випробувань отримати всебічну характеристику препарату, дані про всі його лікувальних і можливих негативних властивостях.

ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Відео: DOM LAND ФАНТАСТИЧНІ продукти Розумні гелі для здоров`я і довголіття! 1

Одним з основних шляхів отримання нових лікарських засобів є скринінг біологічно активних речовин. Слід зазначити, що такий шлях пошуку і створення нових лікарських засобів дуже трудомісткий - в середньому один вартий уваги препарат доводиться на 5-10 тис. Досліджених сполук.
Обсяг первинних скринінгових досліджень залежить від природи досліджуваного з`єднання. Якщо вивчається похідне відомого з`єднання, то, як правило, дослідження обмежуються лише порівняльним вивченням його специфічної дії. Якщо ж вивчається нове оригінальне речовина, то проводиться всебічне дослідження його біологічної активності.
Шляхом скринінгу і різних випадкових спостережень свого часу були знайдені цінні препарати, що увійшли в медичну практику.
Однак випадковість не може служити основним принципом у відборі і створенні всього арсеналу ліків. У міру розвитку науки стало абсолютно очевидним, що раціональний пошук ліків повинен базуватися на виявленні біологічно активних речовин, що беруть участь в процесах життєдіяльності, на розкритті патофізіологічних і патохимических процесів, що лежать в основі етіології і патогенезу різних захворювань, а також на поглибленому вивченні механізмів фармакологічного ефекту.

Досягнення медико-біологічних наук дозволяють все ширше використовувати для створення нових лікарських засобів спрямований синтез речовин з покращеними властивостями і з заздалегідь заданої фармакологічної активності.
У разі виявлення у досліджуваного з`єднання тієї чи іншої фармакологічної активності починається цілеспрямоване, ретельне, всебічне його вивчення.
У зв`язку з тим що всі подальші експериментальні дослідження ефективності і безпеки з`єднання, що розглядається в якості потенційного лікарського препарату, мають безпосереднє відношення до вирішення питання про можливість проведення його клінічних випробувань, слід уже на цій стадії, т. Е. До початку всебічних досліджень, точно встановити хімічні і фізичні властивості нового з`єднання. Необхідно також розробити методи стандартизації речовини і контролю за його якістю.
Наступні експериментальні і клінічні випробування повинні проводитися тільки із зразками препарату, що пройшли ретельний якісний і кількісний аналіз.
Доклінічне вивчення біологічної активності речовин прийнято поділяти на фармакологічне і токсикологічне. Однак такий підрозділ умовно, оскільки зазначені дослідження взаємозалежні і будуються на одних і тих же наукових принципах. Результати вивчення гострої токсичності потенційних лікарських сполук дають інформацію для проведення подальших формакологіческіх досліджень, які в свою чергу визначають ступінь і тривалість вивчення хронічної токсичності речовини.
Метою фармакологічних досліджень є визначення терапевтичної ефективності препарату, а також його впливу на основні анатомічні та фізіологічні системи організму. У процесі вивчення фармакодинаміки речовини встановлюють не тільки його специфічну активність, але і можливі побічні ефекти, пов`язані з фармакологічною активністю.
У зв`язку з тим що дія випробуваного препарату на здоровий і хворий організм може відрізнятися, фармакологічні дослідження повинні проводитися на моделях відповідних захворювань або патологічних станів.
При токсикологічних дослідженнях препаратів необхідно встановити характер і вираженість можливого шкідливого впливу їх на організм експериментальних тварин.
У токсикологічних дослідженнях виділяють три етапи:

Відео: AURORA продукція компанії, нанотехнології, патенти, клінічні випробування

1. вивчення гострої токсичності речовини при одноразовому введенні;
2. визначення хронічної токсичності сполуки, яке включає в себе повторні введення препарату протягом 1 року, а іноді і більше, в залежності від передбачуваного курсу його клінічного застосування;
3. встановлення специфічної токсичності препарату - його канцерогенності, мутагенності, ембріотоксичності, включаючи і тератогенний ефект, аллергизирующих властивостей, а також здатності викликати лікарську залежність.

Виявлення того чи іншого шкідливого дії випробуваного препарату на організм експериментальних тварин дає дослідникам інформацію про те, які органи і тканини найбільш чутливі до даної речовини і на що слід звернути особливу увагу при проведенні клінічних випробувань.
Однак не можна забувати про те, що відсутність у речовини, що ушкоджує, за даними експериментального дослідження на живіт
них ще не гарантує повністю безпеку випробуваного препарату для людини.
Отримані результати експериментального вивчення на тваринах безпеки пропонованого ліки і його фармакологічної активності, а також матеріали про можливості виробляти стандартний за якістю препарат автори-розробники повинні представити на розгляд державних адміністративних органів для отримання дозволу на проведення клінічних випробувань нового препарату.
Попереднє дослідження нових лікарських засобів на тварин ґрунтується на даних про існування певної кореляції між впливом цих сполук на тварин і людини. Це пояснюється тим, що основні фізіологічні та біохімічні процеси, що відбуваються в організмі людини і тварин, багато в чому схожі.
Разом з тим між тваринами є істотні видові відмінності в інтенсивності обміну речовин, активності ферментативних систем, чутливості рецепторів і т. Д. У зв`язку з цим для встановлення общебиологических закономірностей в дії досліджуваного препарату на живий організм і для виключення впливу видових особливостей на чутливість до досліджуваного засобу дослідження фармакологічної активності та токсичності потенційного ліки проводять на декількох видах тварин, включаючи кішок, собак, мавп, які в філогенетичному відношенні стоять ближче до людини.
Будь-яка кількість експериментів, проведених на різних видах тварин, не гарантує повної безпеки пропонованих лікарських речовин для людини. Однак ці дослідження повинні дозволити скласти уявлення про можливу терапевтичної ефективності і переносимості ліків і про доцільність проведення клінічних випробувань.
Для отримання дозволу на проведення клінічних випробувань автори повинні представити в Фармакологічний комітет результати експериментальних випробувань нового фармакологічного засобу відповідно до встановлених вимог (див. Перелік документів).

Перелік документів, які подаються в Фармакологічний комітет для розгляду питання про проведення клінічних випробувань нового фармакологічного засобу

1. Коротка характеристика препарату.
2. Клопотання керівництва установи, що представляє препарат, про розгляд експериментальних матеріалів.
3. Інструкція але клінічного випробування препарату.
4. Звіт про експериментальне випробування специфічної та загальної фармакологічної активності препарату.
5. Звіт про експериментальне дослідженні фармакокінетики препарату.
6. Звіт про експериментальне випробування токсичності препарату, в тому числі готової лікарської форми, який включає в себе відомості: 1) про гостру і 2) хронічної токсичності препарату: а) вплив на функції ЦНС, легенів, серцево-судинної системи, печінки, нирок, ендокринних залоз, крові, включаючи дані біохімічних досліджень діяльності легенів, печінки, нирок, ендокринних залоз, кроветворенія- б) дані патоморфологічного дослідження головного, спинного мозку, серця, легенів, судин, печінки, нирок, ендокринних залоз, крові, органів кровотворення (кістковий мозок, селезінка , лімфатичні вузли).
7. Дані про місцево-дратівливим дії, аллергизирующих властивості препарату і його вплив на імунну систему.
8. Результати експериментального вивчення лікування отруєнь, пов`язаних з передозуванням препарату.
9. Відомості про канцерогенної активності, тератогенні і мутагенних властивості препарату.
10. Дані літератури про фармакологічні властивості препарату або його прототипів.
11. Проект тимчасової фармакопейної статті (ВФС) на досліджуване фармакологічне речовину, а також результати контрольних аналізів речовини.
12. Проект ВФС на лікарські форми препарату, включаючи таблиці термінів придатності, а також результати контрольних аналізів препарату.
13. Проект назви препарату.
14. Економічна довідка про вартість препарату і доступності його виробництва.
15. Зразки препарату в лікарських формах і субстанція препарату.

Відео: Лекція Пептидні біорегулятори Горгіладзе Д А

Необхідно відзначити, що при експериментальних доклінічних випробуваннях перевірка фармацевтичних, фармакологічних і токсикологічних властивостей нового препарату повинна проводитися за стандартними уніфікованими методиками. Для цих цілей Фармакологічним комітетом спільно з провідними спеціалізованими установами країни розроблені і затверджені «Методичні рекомендації по експериментальному вивченню нових препаратів різних фармакотерапевтичних груп» (1979).
Остаточно вирішити долю випробуваного препарату, т. Е. Підтвердити або відкинути доцільність його застосування в якості лікарського засобу, можна лише після клінічних випробувань.

КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

Клінічні випробування є найбільш відповідальним і важливим етапом реєстрації нових фармакологічних засобів. Це пов`язано перш за все з тим, що хворому вперше вводиться новий препарат, особливості дії якого на організм людини ще не відомі і в зв`язку з цим є певний елемент ризику несподіваної реакції. Крім того, саме на підставі результатів клінічних випробувань має бути зроблено висновок про корисність і безпеки випробуваного препарату і дозволено його застосування в широкій медичній практиці.

Етичні та правові питання

Оскільки первинне застосування людині нового препарату містить в собі елемент ризику, дуже важливими є правові та етичні питання, пов`язані з вирішенням і регламентацією проведення клінічних випробувань. Питання про можливість і доцільність проведення клінічних випробувань кожного конкретного препарату повинен вирішуватися не творцями цього препарату, а компетентним експертним органом. У нашій країні таким експертним органом є Фармакологічний комітет. Цей комітет на підставі ретельного аналізу результатів доклінічних випробувань препарату in vitro і в дослідах на тваринах вирішує питання про можливість і доцільність дозволу проведення клінічних випробувань пропонованого препарату, про юридичну і етичної їх виправданості. Слід підкреслити, що порядок отримання дозволу на клінічні випробування і їх організація в Радянському Союзі мають великі переваги в плані захисту прав і здоров`я людини перед порядком випробувань нових препаратів в капіталістичних країнах (див. Розділ 2).
Діськутабелен питання, чи потрібно повідомляти хворому про факт призначення нового препарату і отримувати його згоду на участь в дослідженні цього препарату. Багато авторів висловлюються за те, що «інформовану згоду» хворого обов`язково. На думку інших, повідомлення хворому про призначення йому нового препарату позначається на результатах дослідження.
Крім того, нерідко в клінічній практиці бувають ситуації, при яких лікар вважає недоцільним повідомляти хворому про діагноз і призначаються для лікування засобах.
Однак в будь-якому випадку лікар повинен усвідомлювати відповідальність за свої дії і керуватися загальними етичними принципами і почуттям професійного обов`язку.
Випробування нових фармакологічних препаратів переслідують подвійну мету - забезпечення максимальної ефективності лікування тих хворих, у яких вони застосовуються вперше, і вдосконалення методики лікування відповідного захворювання.
Таким чином, в даному випадку переплітаються інтереси окремого індивідуума і інтереси суспільства. При цьому для лікаря хворий повинен бути не тільки об`єктом спостереження і необхідних дій, але перш за все суб`єктом, особистістю.
Керівним принципом у діях лікаря при випробуванні нового препарату завжди має залишатися правило: перш за все не шкодити. Відповідно до цього принципу не можна виправдати з етичної точки зору широке використання плацебо при клінічних випробуваннях. Застосування плацебо виправдано тільки в тих випадках, коли є впевненість, що тимчасова відсутність активного лікування не є небезпечним для хворих.
При важких захворюваннях, для лікування яких є ефективні засоби, застосування плацебо неприпустимо. Наприклад, не можна призначати плацебо хворим з важкими формами діабету, з вираженою серцевою недостатністю, інфекційними захворюваннями.
До етичних питань відноситься і методика проведення клінічних випробувань. Неправильно проведені випробування слід вважати неетичними, так як при цьому хворий може не отримати належного лікування, а результати таких випробувань можуть бути помилковими.
Необхідно відзначити, що основні етичні проблеми, пов`язані з клінічним дослідженням і впровадженням в медичну практику нових лікарських засобів, вирішуються найкращим чином державною системою організації цих процесів. Медико-юридичні основи дозволу клінічних випробувань і медичного застосування нових медикаментів в Радянському Союзі гарантують як безпека і своєчасне адекватне лікування окремих хворих, так і забезпечення найбільш ефективними і безпечними препаратами суспільства в цілому.
Основні принципи, етапи та методи
Метою клінічних випробувань є оцінка терапевтичної або профілактичної ефективності і переносимості нового фармакологічного засобу, встановлення найбільш раціональних дозувань і схем його застосування, а також отримання порівняльної характеристики по відношенню до вже існуючих лікарських засобів. При цьому одночасно з оцінкою нового препарату проводиться лікування їм хворих, які приймають участь у випробуванні.
Стає все більш очевидним, що тільки на основі офіційних випробувань, детально спланованих, методично вірних, які забезпечують об`єктивну оцінку динаміки стану хворих і науково проаналізованих, можна зробити правильні висновки про властивості нового препарату.
Програми клінічних випробувань для різних груп препаратів можуть значно відрізнятися. Однак є ряд основних положень, які завжди відображаються в програмі. Чітко повинні бути сформульовані цілі і завдання іспитанія- визначені критерії вибору хворих для іспитанія- вказані метод розподілу хворих в випробувану і контрольну групи, число хворих в кожній групі-метод встановлення ефективних доз препарату-тривалість іспитанія- метод проведення контрольованого випробування (відкритий, одиночний і подвійний "сліпий" і т. д.) - препарат порівняння та плацебо методи кількісної оцінки дії випробовуваних препаратів (що підлягають реєстрації показники) - методи статистичної обробки отриманих результатів.
Вибір осіб для дослідження в основному визначається його завданнями та характером випробуваного препарату. Зазвичай це хворі, які страждають захворюваннями, для лікування яких призначений новий препарат.

З етичної точки зору правильніше говорити не про вибір хворого для випробування препарату, а про підбір випробуваного препарату для конкретного хворого, застосування якого випробуваного засобу має бути корисно.
Природно, що на початковій стадії клінічних випробувань новий препарат не повинен призначатися хворим у важкому стані.
На більш пізніх стадіях дію випробуваного засобу має бути вивчено в різних вікових групах, включаючи гериатрическую, особливо в тих випадках, коли препарат призначений для лікування захворювань, що найчастіше зустрічаються у людей похилого віку.
Число хворих для випробування різних препаратів визначити досить важко. Воно багато в чому залежить від вираженості відмінностей у дії випробуваного засобу і препарату порівняння. Чим менше ця різниця, тим більше число хворих необхідно для отримання достовірного результату.
Дуже важливим і складним є питання про встановлення оптимального дозування і режиму застосування випробуваного препарату. Є лише загальні рекомендації, в основному зводяться до того, що слід, починаючи з дуже малою, призначати поступово зростаючі разові дози до отримання ефекту, бажаного або побічної. Однак не існує єдиної думки про величину початкової дози. Зазвичай рекомендується починати з малої частини пропонованої ефективної дози, отриманої на найбільш чутливому вигляді тварин, яку обчислюють виходячи з 1/50 ОД і «терапевтичного індексу» препарату. Якщо при збільшенні дози не отримано жодної відповіді, то слід знайти цьому пояснення.
В цілому прогнозування дії випробуваного препарату на людину, виконане на підставі результатів дослідів на тваринах, більш реально, ніж прогнозування його терапевтичної дози. Це пов`язано з тим, що видові відмінності виявляються в фармакокінетики набагато значніше, ніж в фармакодинамике.
При розробці раціональних дозувань і схем застосування випробуваного препарату бажано встановити широту його терапевтичної дії, діапазон між мінімальною і максимальною безпечної терапевтичними дозами.
Тривалість застосування випробуваного засобу на людях не повинна перевищувати періоду, визначеного на підставі результатів токсикологічних випробувань на тваринах.
Беруть участь у випробуванні нового препарату хворі повинні перебувати під постійним (бажано моніторним) наглядом досвідченого персоналу. Для зменшення ризику для досліджуваних необхідно розташовувати високочутливими методами виявлення фармакодинамічних ефектів (очікуваних і несподіваних). Бажано використовувати неінвазивні методики вимірювання величини фармакодинамічних ефектів.
У процесі клінічних випробувань нових фармакологічних засобів виділяють три або чотири взаємопов`язані фази (етапи).
Фаз а I клінічних випробувань визначається як «пристрілювальний», «клініко-фармакологічної», «пілотної». Метою цієї фази є встановлення переносимості досліджуваного препарату і наявності у нього терапевтичної дії. Ця фаза проводиться на обмеженому числі хворих (5-10 чоловік). У багатьох країнах фаза I клінічних випробувань включає в себе вивчення фармакокінетики на здорових добровольцях.
Для виконання завдань фази II бажаним є проведення її за правилами контрольованого клінічного випробування із застосуванням методу подвійного «сліпого» дослідження.
Зазвичай фаза II клінічних випробувань проводиться на 100-200 хворих. Необхідною умовою фази II дослідження є наявність контрольної групи, істотно не відрізняється за складом і чисельністю від основної групи. Досвідчена і контрольна групи повинні бути однаковими за статтю, віком, вихідного фонового лікування (бажано припинити лікування за 2-4 тижні. До початку випробування нового фармакологічного засобу). Групи формуються за принципом випадкового вибору. Це досягається шляхом використання таблиць випадкових чисел, в яких кожна цифра або кожна комбінація цифр має рівну ймовірність відбору.
Рандомизация, або випадковий розподіл, - основний спосіб забезпечення порівнянності випробуваної та контрольної груп.
При проведенні контрольованих клінічних випробувань найбільш часто використовуються наступні методики: подвійне «сліпе», одиночне «сліпе» і відкрите випробування.
При подвійному «сліпому» методі ні хворий, ні проводить дослідження лікар не знають, який препарат отримує даний хворий. Відомо це тільки керівнику випробування. Такий метод виключає можливість виникнення упередженого ставлення до нового препарату у лікаря або хворого, прогнозування ними результатів лікування і т. Д., Що може вплинути на оцінку ефективності препарату. Однак при плануванні випробування обов`язково повинні бути передбачені заходи для швидкої ідентифікації препарату лікарем, якщо цього вимагають інтереси хворого.
В одиночному «сліпому» випробуванні хворий не обізнаний про лікування новим препаратом, але про це знає дослідник. Вважається, що таке випробування майже завжди менш задовільно, ніж подвійне «сліпе», і невеликий виграш у зручності навряд чи компенсує потенційну втрату точності у вивченні.
Найбільш часто на практиці використовується відкрите випробування, при якому і досліднику і хворому відомий спосіб лікування. Часто відкриті випробування є єдино можливим методом. Вони не повинні бути менш визначеними, ніж подвійне «сліпе» випробування, за умови застосування принципу випадкової вибірки і стратифікації. При вивченні нових ліків випробування повинні застосовуватися обмежено.
Для кількісної оцінки ефективності і переносимості нового фармакологічного засобу існують два стандартних порівняння - з плацебо або з препаратом аналогічного типу дії, що є одним з найбільш ефективних у цій групі засобів. Залежно від цілей дослідження, від типу випробуваного препарату, характеру захворювання застосовують або плацебо, або стандартний препарат, або використовуються обидва методи порівняння.
Застосування плацебо необхідно при наявності: а) ефекту предположительности, впливу особистості, очікування і упередженого ставлення з боку хворого або дослідника. Ці упередження можуть посилювати чи послаблювати ефективність і переносимість випробуваного препарату-б) спонтанних змін в перебігу хвороби, симптомів, а також явищ, які не пов`язані з лікуванням.
Методи, критерії оцінки, час вимірювання відповідних показників повинні бути узгоджені перед початком випробування. Критерії оцінки нових фармакологічних засобів бувають клінічні, лабораторні, морфологічні та інструментальні. Нерідко про ефективність випробуваного засобу судять по зменшенню дози супутніх лікарських препаратів, наприклад таблеток нітрогліцерину при стенокардії. Для кожної групи препаратів існують обов`язкові (облігатні) і додаткові (факультативні) критерії.
Для більш точної оцінки нового фармакологічного засобу підбирається порівнюваний препарат. Для кожної групи лікарських засобів бажано мати стандартний препарат (еталонний - один або кілька), в порівнянні з яким буде вивчатися випробуваний препарат. Оптимальним є порівняння препаратів з однаковим механізмом дії, але іноді допустимо порівняння нового фармакологічного засобу з іншим препаратом з їх кінцевого клінічного ефекту.
Метою фази III клінічних випробувань є отримання додаткових даних про ефективність і побічні ефекти випробуваного фармакологічного кошти.
Під час цієї фази, що проводиться в умовах як контрольованих, так і неконтрольованих випробувань на сотні або навіть тисячі хворих не тільки в стаціонарі, але і в амбулаторних умовах, уточнюються особливості дії препарату і виявляються відносно рідко зустрічаються побічні ефекти. Нове фармакологічний засіб застосовується також хворим, які мають складну патологію, супутні захворювання і які отримують одночасно інші лікарські засоби. При цьому досліджуються особливості переносимості і ефективності випробуваного препарату у хворих з порушенням кровообігу, функції печінки і нирок, оцінюється взаємодія нового препарату з іншими медикаментами.
Всі результати клінічного випробування заносяться в спеціальну індивідуальну стандартну карту для кожного хворого, яка містить мінімум необхідних даних. В кінці дослідження отримані результати сумуються, обробляються статистично і оформляються у вигляді звіту. Відповідні показники за одні і ті ж періоди часу в дослідних і контрольних групах зіставляються статистично. Для кожного показника обчислюється середня різниця за досліджуваний проміжок часу (в порівнянні з вихідним рівнем до лікування), при цьому оцінюється достовірність зазначеної динаміки всередині кожної групи. Потім порівнюються середні різниці величин конкретних показників в основній і контрольній групах для оцінки відмінності в дії випробуваного засобу і плацебо або відомого еталонного препарату.
Звіт про результати клінічних випробувань нового фармакологічного засобу оформляється відповідно до вимог Фармакологічного комітету і представляється в комітет з конкретними рекомендаціями. Зареєстровані при клінічних випробуваннях побічні ефекти нового фармакологічного засобу включаються в загальний звіт, а також в спеціальні карти по реєстрації побічних ефектів, які направляються у Всесоюзний центр по вивченню побічних ефектів лікарських засобів для реєстрації, аналізу та підготовки відповідних пропозицій Фармакологічному комітету.
Рекомендація до клінічного застосування вважається обгрунтованою, якщо новий препарат: а) більш ефективний, ніж відомі препарати аналогічної типу дії-б) має кращу переносимість, ніж відомі препарати (при однаковій ефективності) - в) ефективний при станах, при яких лікування відомими препаратами безуспішно - г) більш вигідний економічно, має більш просту методику лікування або більш зручну лікарську форму-д) при комбінованої терапії підвищує ефективність вже існуючих лікарських засобів, не збільшуючи їх токсичності.
Після дозволу застосування і впровадження нового препарату в медичну практику проводиться фаза IV досліджень - дія лікарського засобу вивчається в різноманітних можна зустріти на практиці ситуаціях. При цьому, як правило, особлива увага звертається на збір і аналіз інформації про побічні ефекти досліджуваних лікарських засобів.