Нестероїдні протизапальні засоби при ревматичних і аутоімунних захворюваннях - клінічна фармакологія

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ) не володіють гормональною активністю кортикостероїдів. З клінічної точки зору їм властивий ряд спільних рис.

1. Неспецифічність протизапальної дії, т. Е. Гальмівний вплив на будь-який запальний процес незалежно від його етіологічних і нозологічних особливостей.
2. Поєднання протизапального, болезаспокійливого і жарознижуючого дій.
3. Щодо хороша переносимість, що пов`язано зі швидким виведенням їх з організму.
4. Гальмівний вплив на агрегацію тромбоцитів.
5. Зв`язування з альбуміном сироватки, причому між різними препаратами існує конкуренція за місця зв`язування. Ця обставина має істотне значення, оскільки не пов`язані ліки швидко виводяться з організму і тим самим не дають належного дії.

До цієї групи препаратів відносяться:

1. похідні саліцилової кислоти: салицилат натрію, ацетилсаліцилова кислота (АСК), салициламид, метилсаліцилат, бенортан, Тосіба, асфен і т. д .;
2. похідні индолилуксусной кислоти: індометацин (метиндол, індоцід, Амуна, інтебан), толектін (толметин), суліндак;
3. похідні алканових кислот: бруфен, ібупрофен, Мотрин, кетопрофен (профенід), фенопрофен, напроксен (напросін), - вольтарен (диклофенак) і т. д .;
4. похідні антраниловой кислоти: флуфенамовая кислота (арлеф), мефенамінова кислота (понстан, понстіл), ніфлуміновая кислота (актол), толфенамовая кислота (Клото);
5. піразолонових похідні: амідопірин, томанол, бутадіон (фенілбутазон), оксіфенілбутазон, кебузон, азапропазон, бумадізон і т. д.

Механізм дії нестероїдних протизапальних засобів розглядається в рамках впливу на різні патогенетичні ланки запального процесу. Основні вузлові механізми універсальні для більшості препаратів, хоча різна їх хімічна структура передбачає переважний вплив на якісь певні ланки запалення. У дії НПЗЗ виділяються такі вузлові ланки:

1. Зменшення проникності капілярів, найвиразніше обмежує ексудативні прояви запального процесу.
2. Стабілізація лізосомних мембран, що перешкоджає виходу в клітку і за її межі лізосомних гідролаз, здатних надавати (в достатніх концентраціях) шкідливу дію на будь-які тканинні компоненти.
3. Гальмування вироблення макроергічних сполук (перш за все АТФ) в процесах окисного і гликолитического фосфорилювання. Оскільки запалення складається з ряду ендергонічеськие реакцій, воно дуже чутливе до нестачі енергії. У зв`язку з цим зменшення вироблення АТФ здатне приводити до деякого пригнічення запального процесу.
4. Гальмування синтезу або інактивація медіаторів запалення.
5. Модифікація субстрату запалення, т. Е. Деяка зміна молекулярної конфігурації тканинних компонентів, що перешкоджає вступу їх в реакцію з повреждающими факторами.
6. Цитостатичнудію, що приводить до гальмування проліферативної фази запалення і до зменшення поствоспалітельной склеротичного процесу, оскільки колаген - основний білок склеротичних тканин - має клітинне (фібробластичних) походження.

Після введення в лікувальну практику кортизону висловлювалася думка, що ефект НПЗЗ пов`язаний зі стимуляцією ними секреції ендогенних гликокортикоидов. Конкретні дослідження, однак, не підтвердили цю точку зору.
Поєднання антизапальних, болезаспокійливих і жарознижуючих властивостей практично у всіх НПЗЗ не можна вважати випадковим. Ряд медіаторів запалення (брадикінін, простагландини) викликають також відчуття болю і лихоманки. Тому, пригнічуючи ці медіатори, антизапальні кошти дають аналгетичний і жарознижувальний ефекти. Деяку роль відіграє також блокада даними засобами периферичних больових рецепторів. У той же час впливу на нервові центри терморегуляції і больового сприйняття, всупереч колишнім поглядам, не надають великого значення. Однак, незважаючи на можливий зв`язок цих ефектів, необхідно мати на увазі, що навіть в разі їх дійсного поєднання вони можуть різко відрізнятися за ступенем вираженості. НПЗЗ не володіють доведеним безпосереднім впливом на імунну систему. Однак у деяких хворих виявляється, мабуть, якийсь «вторинне» імунодепресивну дію, оскільки зниження капілярної проникності в частині випадків здатне трохи ускладнювати контакт імунокомпетентних клітин з антигеном і контакт антитіл з субстратом- стабілізація лізосомних мембран в макрофагах обмежує розщеплення погано розчинних антигенів, необхідне для розвитку подальших етапів імунної реакції.
Похідні саліцилової кислоти
Похідні оксибензойной кислоти, зокрема про-оксибензойной кислоти (саліцилати), з 1876 р увійшли в клінічну практику і повсюдно застосовуються до теперішнього часу.
Сама саліцилова кислота володіє значними місцево-дратівливими властивостями. У зв`язку з тим що для досягнення терапевтичного ефекту необхідно вводити значні її кількості, виникла необхідність в створенні її похідних, що не володіють дратівливими властивостями. З цією метою хімічні перетворення молекули саліцилової кислоти в основному велися в двох напрямках - шляхом заміщення водню: 1) гідроксильної і 2) карбоксильної груп. Таким способом отриманий цілий ряд відомих дериватів о-оксибензойной кислоти.
При заміні атома водню гідроксильної групи на залишок оцтової кислоти була отримана ацетилсаліцилова кислота (АСК). Вона володіє значно меншою токсичністю і дратівливими властивостями при збереженої протизапальної, анальгезуючою, жарознижувальну ефективності і новими якостями - здатністю ацетильованого альбуміни, з чим пов`язано те, що велика частина алергічних реакцій при застосуванні саліцилатів доводиться на АСК.
Фармакодинаміка. Протизапальну дію саліцилатів здійснюється різними шляхами: 1) зменшується енергетичне забезпечення запального процесу внаслідок придушення окисного фосфорилювання і зниження синтезу АТФ, гноблення ферментів гліколізу і циклу трикарбонових кислот, а також протеоліза- 2) знижується капілярна проніцаемость- 3) виявляється слабке імунодепресивну дію, яке можна пояснити зв`язуванням SH-груп білків імунокомпетентних органів. Достовірне збільшення хромосомних аберацій в лімфоїдних клітинах під впливом ацетилсаліцилової кислоти вказує на можливість як иммунодепрессивного, так і мутагенних ефектів саліцилатів. Останній слід особливо враховувати при лікуванні активного ревматизму у вагітних. З особливостей фізіологічної дії саліцилатів важливо відзначити гіпоглікемічний ефект, що дозволяє призначати їх хворим на цукровий діабет, відсутність затримки рідини, пряме стимулювання дихального центру і, нарешті, зниження схильності до тромбоутворення в зв`язку з гальмуванням агрегації тромбоцитів і деяким зменшенням синтезу протромбіну під впливом ацетилсаліцилової кислоти.
Фармакокінетика. З метою отримання резорбтивного ефекту похідні саліцилової кислоти, як правило, вводяться в організм перорально, і тільки добре розчинний у воді натрій саліцилат в окремих випадках (гострий ревматичний ендоміокардит) може вводитися внутрішньовенно.
Всмоктуваність похідних саліцилової кислоти в шлунково-кишковому тракті хороша. Вони резорбируются слизовою оболонкою шлунка і кишечника у вигляді недиссоциированной молекул шляхом пасивної дифузії. У плазмі крові саліцилати з`являються через кілька хвилин після перорального введення, максимальна концентрація їх через 1-2 години. Аналогічна закономірність характерна і для м`язової тканини. Високий рівень саліцилатів визначається в корі надниркових залоз, печінки, серце, легких- низький - в мозку. Натрій саліцилат всмоктується швидше, ніж ацетилсаліцилова кислота.
На швидкість всмоктування саліцилатів з шлунково-кишкового тракту значно впливає pH середовища: зрушення pH шлункового вмісту в лужний бік істотно зменшує швидкість всмоктування.
Всосавшиеся в кров похідні саліцилової кислоти утворюють з альбумінами сироватки крові функціонально активні комплекси. Утворення таких комплексів забезпечує створення високих концентрацій саліцилатів в плазмі крові.
Період напіврозпаду похідних о-оксибензойной кислоти коливається від 2,5 до 9 год (в середньому 5 год) і визначається індивідуальними особливостями хворих.
Виділення саліцилової кислоти з організму посилюється при збільшенні pH сечі (наприклад, після введення бікарбонату натрію).
Перетворення о-оксибензойной кислоти і її похідних в організмі, що супроводжуються переважно їх інактивацією, зводяться до утворення парних сполук з гліцином і глюкуроновою кислотою і гидроксилированию ароматичного ядра. В даний час відомо шість метаболітів - похідних о-оксибензойной кислоти.
З організму похідні о-оксибензойной кислоти виводяться переважно нирками (80%) частково в незміненому вигляді, частково у вигляді метаболітів. Решта 20% руйнуються в тканинах, а також виділяються з організму іншими шляхами. У сечі похідні о-оксибензойной кислоти і їх метаболіти виявляються через кілька хвилин після прийому.
Застосування. Саліцилати широко застосовуються в медицині. Хворі практично не переносять більше 3-4 г ацетилсаліцилової кислоти на добу. Препарат слід призначати тільки після їжі. Іноді аспірин рекомендують приймати з розрахунку 0,1 г / кг маси тіла до зменшення основних проявів гострого ревматизму з переходом після цього на підтримуючу дозу 0,075 або 0,05 г / кг маси тіла. Не можна призначати аспірин при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки. Як і всі саліцилати, аспірин не можна давати з лугами, так як виділення саліцилатів з організму залежить від pH сечі. Чим вищий pH сечі, тим швидше виділяються саліцилати, їх стає менше в крові, а це внаслідок залежності ефекту дії саліцилатів від їх концентрації в крові нераціонально.
Побічна дія. При лікуванні АСК ятрогенна патологія проявляється у формі різного виду медикаментозних висипів (поліморфна еритема, скарлатиноподобная еритродермія, вузлові і бульозні висипки, синдром Лайєлла, кропив`янка, набряк Квінке), бронхіальної астми, цитостатических реакцій (тромбоцитопенії), анафілактичного шоку. Описуються аспірінової виразки шлунка. Механізм їх розвитку пояснюють місцево-прижигающим дією сильно ущільнених і погано розпадаються в шлунку таблеток аспірину. Однак при цьому слід диференціювати локальна дія аспірину від проявів гіперчутливості до аспірину у вигляді тромбоцитопенічна пурпура у поєднанні з шлунковою кровотечею. Хворі, які застосовують ацетилсаліцилову кислоту, втрачають крові з калом значно більше, ніж в нормі (до 3-8 мл в день). Це не можна пояснити, як було показано деякими авторами, дією аспірину як антикоагулянта. Тому ацетилсаліцилову кислоту слід давати в подрібненому вигляді з водою або з холодним молоком.
Останнім часом в літературі описаний симптомокомплекс ураження нирок у випадках одночасного застосування фенацетину з аспірином і кофеїном. Це так звана анальгетическая нефропатія, характерними ознаками якої є поліурія при зниженій питомій вазі сечі, швидкості клубочкової фільтрації і невеликий протеїнурії. Характерні часте приєднання вторинної інфекції, ниркові коліки, гематурія, піурія, можливий розвиток вторинної подагри через затримку сечової кислоти в умовах зменшеної гломерулярної фільтрації. В основі описаних порушень лежить кальциноз сосочків нирок.
Різноманітні гемопатіі при лікуванні ацетилсаліциловою кислотою. У осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів (Г-6-ФД) при лікуванні можливий розвиток гострого внутрішньосудинного гемолізу і гострої ниркової недостатності. Імовірність зустрічі з такого виду патологією велика, якщо пам`ятати, що понад 100 млн. Людей різних рас і національностей страждає дефіцитом Г-6-ФД.

Відео: Нестероїдні протизапальні препарати та нирки: мультіморбідная середовище проживання