Ти тут

Вагітність - клінічна фармакологія

Зміст
клінічна фармакологія
Принципи класифікації, види фармакотерапії
деонтологічні питання
Медико-юридичні та організаційні питання
Забезпечення лікарськими засобами
Контроль якості і за безпекою застосування
Розробка, випробування і реєстрація
Основні питання фармакодинаміки
Всмоктування лікарських засобів
Шляхи введення лікарських засобів
Розподіл і зв`язування лікарських речовин
Біотрансформація лікарських засобів
Виведення лікарських речовин
Моделювання фармакокінетичних процесів
Біологічна доступність лікарських засобів
клінічна фармакокінетика
фармакогенетика
недостатність ацетилтрансферази
Атипові реакції на ліки при спадкових хворобах
Значення фармакогенетики для клінічної фармакології
вагітність
Вплив дитячого віку на дію ліків
Вплив похилого віку на дію ліків
Вплив алкоголю і тютюну на дію ліків
Фармакокінетична взаємодія взаємодія лікарських засобів
фармакодинамічна взаємодія
Побічні ефекти лікарських засобів
Лікарські засоби, що застосовуються при стенокардії
Блокатори бета-блокатори
антіадренергіческіе кошти
антагоністи кальцію
Ліки різних груп, що застосовуються при стенокардії
Одночасне застосування антиангінальних засобів і вибір при стенокардії
Артеріальна гіпертензія
Діуретики при артеріальній гіпертензії
Блокатори адренергічних систем при артеріальній гіпертензії
Вазодилататори при артеріальній гіпертензії
Інгібітори синтезу ангіотензину II і інші при артеріальній гіпертензії
Вибір препаратів при артеріальній гіпертензії
Хронічна застійна серцева недостатність
Серцеві глікозиди при хронічній застійній серцевій недостатності
Діуретики при хронічній застійній серцевій недостатності
Вазодилататори при хронічній застійній серцевій недостатності
Вибір препаратів при хронічній застійній серцевій недостатності
Гостра серцева і судинна недостатність
Лікування набряку легенів
Лікування шоку при гострій недостатності
Лікування аритмій при гострій недостатності
Антиаритмічні препарати I групи при гострій недостатності
Антиаритмічні препарати II групи при гострій недостатності
Антиаритмічні препарати III, IV, V групи при гострій недостатності
Вибір препаратів аритміях
Тромбози та схильність до тромбоутворення
Антикоагулянти і антиагреганти
Антитромботична фармакотерапія та лабораторний контроль
Передозування антитромботических препаратів
Засоби, що застосовуються при ревматичних і аутоімунних захворюваннях
Нестероїдні протизапальні засоби при ревматичних і аутоімунних захворюваннях
Похідні индолилуксусной кислоти
Похідні фенілалкановой кислоти при ревматичних і аутоімунних захворюваннях
похідні піразолону
Повільно діючі засоби при ревматичних і аутоімунних захворюваннях
Імунодепресанти та імуностимулятори при ревматичних і аутоімунних захворюваннях
Глюкокортикостероїди при ревматичних і аутоімунних захворюваннях
Вибір препаратів при ревматичних і аутоімунних захворюваннях
Патогенез бронхообструктивним станів
Лікування бронхообструктивним станів
Лікарські засоби, що застосовуються при інфекційних і паразитарних захворюваннях
Принципи антибактеріальної терапії
Класифікація антибіотиків
пеніциліни
цефалоспорини
Макроліди, ванкоміцин, ристомицин і линкомицин
аміноглікозиди
Поліміксини і антіфунгальние препарати
Тетрациклін та деякі інші
сульфаніламіди
Похідні 4- і 8-оксихіноліну і нафтірідіна
Нітрофурани і деякі інші
Засоби для лікування протозойних інфекцій
противірусні препарати
Вибір препаратів при бактеріємії і сепсису
Вибір препаратів при інфекційному ендокардиті
Вибір препаратів при інфекціях дихальних шляхів
Вибір препаратів при інфекціях сечовивідних шляхів
Вибір препаратів при інфекціях системи травлення
Вибір препаратів при артритах і остеомиелитах
Вибір препаратів при менінгітах
Вибір препаратів при малярії
Вибір препаратів при амебіазі
Лікарські засоби при гемобластозах і інших пухлинах
антиметаболіти
протипухлинні антибіотики
Алкалоїди та ферменти при гемобластозах і інших пухлинах
Вибір препаратів при гемобластозах і інших пухлинах
Лікарські засоби, що застосовуються при анеміях
Лікарські засоби при виразковій хворобі
Лікарські засоби при захворюваннях жовчного міхура та підшлункової залози
Лікарські засоби при захворюваннях щитовидної залози
Лікарські засоби при цукровому діабеті
Лікарські засоби, що застосовуються при психоневрологічних захворюваннях
Список скорочених назв мікроорганізмів, література

глава 8
ВПЛИВ РІЗНИХ ФАКТОРІВ НА ДІЮ ЛІКІВ
ВАГІТНІСТЬ
Епідеміологічними дослідженнями встановлено, що жінка під час вагітності приймає значну кількість ліків. Новонароджений в середньому має контакт з 18 медикаментами. У 1 3 новонароджених спостерігаються побічні реакції в результаті лікування матерів під час вагітності.
Наслідки прийому вагітною жінкою ліків залежать не тільки від виду препарату, величини дози і тривалості лікування, але і від терміну вагітності.
Дія ліків на плід так багатогранно, що має привертати увагу лікарів усіх профілів, які працюють з різними віковими групами населення. Відомі випадки віддалених наслідків прийому Препаратів під час вагітності, що виходять навіть за межі дитячого та юнацького віку. Результатом дії ліків на плід можуть бути: викидні, передчасні пологи, вади розвитку, смерть плода та новонародженого, недоношеність, ПЕРЕНОШЕНІСТЬ, гіпотрофія, геморагічний синдром (гіпо- та гіперкоагуляція крові, ДВС-синдром), пригнічення дихання та серцевої діяльності, порушення серцевого ритму , судинна і м`язова гіпотонія, неврологічні розлади у вигляді гіпертонусу, тремору, судом, гостра ниркова недостатність, порушення функції щитовидної залози, надниркових залоз, гіпербілірубінемія новонароджених, пухлини у віддалені терміни, глухота, сліпота і т. д.

Вік плоду і токсичну дію ліків

Вік ембріона і плоду до моменту дії вражаючого фактора відіграє величезну, часто вирішальну роль у формуванні і життя майбутньої дитини. Виділяють так звані критичні періоди ембріогенезу (по С. Г. Свєтлова), коли найбільш небезпечно взаємодія ембріона із зовнішнім несприятливим фактором, будь то збудник захворювання, ліки або продукт обміну речовин в надмірній концентрації.
Найбільш ранні терміни вагітності, перший тиждень, коли відбувається зачаття, запліднення і нідація, складають Попередімплантаційна період ембріогенезу. У цей період діє закон «все або нічого»: чи відбувається загибель зародка і вагітність переривається, практично ще не будучи встановленої (зазвичай до нидации), або високі регенераторні здатності бластомеров ембріона рятують його від дії, що ушкоджує.
В кінці цього періоду починається диференціація тканин, підвищується обмін речовин ембріона, одночасно знижується його Регенераторна здатність. Цей короткий період відрізняється підвищеною чутливістю ембріона до екзогенних впливів, в тому числі і до ліків (I критичний період). Після завершення імплантації ембріон вступає в період органогенезу і плацентації, яка завершується до 3-4 міс. внутрішньоутробного життя. В цьому періоді найбільш чутлива фаза - перші 3-8 тижнів. онтогенезу (2 критичний період), коли найбільш часто
проявляється тератогенний ефект препаратів, а при високих дозах їх - ембріотоксичний, що приводить до загибелі плоду.
Тератогенний ефект виражається в анатомічних вадах розвитку, порушеннях гистогенеза з подальшою функціональною неповноцінністю органів і систем.
Уражаються ті органи, які в цей момент знаходяться в процесі диференціації та характеризуються підвищеною інтенсивністю обміну речовин. Вони ж є критичними щодо можливого дісморфогенеза.
Загибель ембріона зазвичай пов`язана зі значними змінами в материнському організмі, масивним ураженням всієї фетоплацентарної системи. Пороки розвитку залежать від прямої дії шкідливого чинника на ембріональні органи і тканини. Існує деяка специфічність тератогенного дії фармакологічних препаратів.
Після завершення органогенезу і плацентації починається плодовий, або фетальний, період розвитку, що триває до 40-го тижня вагітності. У цей період майже не спостерігається ембріотоксичних і тератогенних поразок, за винятком аномалій розвитку статевих органів у плодів жіночої статі під впливом препаратів андрогенного дії, що пов`язано з пізнім завершенням формування зовнішніх статевих органів плода людини (12-14-й тиждень внутрішньоутробного розвитку). У фетальном періоді відбуваються значні зміни в біоелектричної активності головного мозку, гемопоезі, продукції гормонів, що визначає перехід плода в новий якісний стан. Найбільш інтенсивно ці процеси відбуваються на 18-22-му тижні розвитку плоду, які розглядаються як III критичний період в онтогенезі.
Якщо фактор, що ушкоджує діє під час плацентации, може порушуватися розвиток аллантоиса, васкуляризація хоріона, що призведе до первинної плацентарної недостатності, а отже, до гіпоксії, вродженої гіпотрофії і інших порушень життєдіяльності плоду.
В даний час накопичилося досить багато даних про те, які препарати можуть впливати на плід і як це дію. На жаль, часто про негативний ефект того чи іншого препарату дізнаються пізно. Навіть результати перевірки на тератогенність в експерименті на тваринах не завжди збігаються з практикою.
Незважаючи на видові відмінності людини і тварин, всі препарати, перш ніж будуть рекомендовані Фармакологічним комітетом для апробації в клініці, проходять контроль на тератогенність в експерименті на тварин. Через неможливість проведення подібного експерименту на людях не можна гарантувати повної нешкідливості знову випускаються препаратів для плода. Деякі вчені висловлюють думку про те, що за певних умов будь-яке ліки можуть надати тератогенна або інше шкідливе дію на плід, і закликають строго обгрунтовувати необхідність призначення ліків вагітним жінкам.

Фармакокінетика лікарських препаратів в системі «мати - плацента - плід»

Вплив вагітності на формакокінетіку ліків в організмі жінки

Ліки надходять в плід з крові матері, проходячи через плаценту. Кількість надійшов лікарської речовини залежить від концентрації його вільної фракції в крові матері і від стану плаценти. Ці два показники залежать від ряду факторів.
Зміни онкотичного тиску, загального обсягу і розподілу води в організмі вагітної разом з гемодинамічними особливостями можуть впливати на розподіл ліків. Те, що відбувається в останньому триместрі вагітності падіння концентрації альбуміну в крові на 1 г / 100 мл веде до падіння онкотичного тиску плазми приблизно на 20% і, отже, до ослаблення її білково-зв`язуючої здатності.

Зміни функції нирок вагітної можуть вплинути на ниркову екскрецію ліків. Збільшення швидкості гломерулярної фільтрації супроводжується збільшенням реабсорбції в канальцях деяких речовин (наприклад, натрію). Для інших субстратів (наприклад, глюкози) збільшення фільтрації не покривається збільшеною реабсорбцией, що веде до глюкозурії. Це позначається на виведенні тих препаратів, які пов`язані з механізмами транспорту натрію, глюкози. В останні терміни вагітності на ниркову елімінацію істотно впливає положення тіла.
Вагітність змінює метаболізм лікарських речовин. Високий рівень прогестерону і прегнандиола в останньому триместрі вагітності блокує глюкуронілтрансферази, послаблюючи процеси кон`югації ліків.
Зміни в обміні ліків у вагітних пов`язані як з гормональними впливами, так і з гемодинамікою в печінці. В останньому триместрі вагітності загальний обсяг крові і серцевий викид збільшуються, в той час як печінковий кровотік майже не змінюється.
Патологічно протікає вагітність вносить додаткові зміни в обмін лікарських речовин. При часто зустрічається токсикозі вагітності через затримку рідини в екстрацелюлярний просторі змінюється розподіл ліків. Зниження фільтрації в нирках, зміна метаболізму в печінці подовжують період напіввиведення ліків з організму вагітної. Це слід враховувати при виборі дозувань препаратів.

Роль плаценти в фармакологічному впливі ліків на плід

Надходження ліків від матері до плоду через плаценту залежить від: 1) фізико-хімічної характеристики препаратів-2) морфофункціонального стану плаценти- 3) кровотоку через плаценту.
Перехід ліків через плаценту залежить від розміру їх молекул. При молекулярній масі менше 400 речовини легко проходять через плаценту, зі збільшенням молекулярної маси визначальними стають такі його властивості, як жиророзчинні, ступінь іонізації і конфігурації молекул, білково-зв`язує здатність. Речовина проникає через плаценту за допомогою дифузії, активного транспорту, піноцитозу.
Непроникність плаценти для чужорідних речовин завжди відносна, тому що при високій концентрації їх в материнській частині плаценти малоймовірно, щоб ліки зовсім не проникали в плодову частину. Важливим фактором тут є швидкість переходу і здатність плацентарної тканини біотрансформуватися ліки або змінюватися самій під їх впливом. Проникність плаценти зростає до 32-35 тижнів. вагітності (відбувається її витончення, збільшується кількість ворсин і площа обміну). Внеплацентарного чинники - стресові стани - підвищують проникність плаценти. Для різних препаратів плацента по-різному проникна в різні терміни вагітності.
Фізіологічні властивості плацентарної тканини, її здатність до біотрансформації активно вивчаються в даний час. У плаценті виявлено понад 100 ферментів. Відомо, що в ній здійснюються процеси окислення, реакції ж кон`югації з глюкуроновою кислотою не відбувається. Кровотік через плаценту впливає на швидкість перенесення ліків від матері до плоду. До кінця вагітності спостерігається відносне зниження кровотоку в матці. При діабеті, прееклампсії, хронічної гіпертензії швидкість кровотоку в матці падає. Зниження кровотоку,
з одного боку, обмежує надходження до плоду ліків від матері, з іншого - зменшує зворотний відтік ліків, що вже попали в плід.
Якщо мати довго отримувала медикаменти під час вагітності, вони можуть накопичуватися у плода, викликаючи фармакологічний, токсичний або тератогенний ефекти.

Фармакокінетика і фармакодинаміка ліків у плода

Розподіл ліків. У міру збільшення гестаційного віку падає вміст води в організмі плода в основному за рахунок зменшення обсягу екстрацелюлярний рідини. Великий обсяг екстрацеллюлярной рідини збільшує обсяг розподілу препаратів, розчинних у воді. Кількість жиру у плода впливає на розподіл жиророзчинних ліків (таких, як тіопентал, діазепам, глютетімід). Відкладення жиру у плода відбувається в основному в останньому триместрі вагітності, у плодів масою менше 1 кг жир майже відсутній.
Імовірність переважного ураження специфічним ліками того чи іншого органу залежить від його складу. Так, високий вміст води в мозку плода і його низька миелинизация обмежують ураження мозку липофильними ліками. Останні можуть бути вилучені зі сфери їх первинного дії концентрування в фармакологічно інертною жирової тканини.
Плід в порівнянні з новонародженим має меншу здатність зв`язувати ліки через низьку концентрації плазмового білка. Крім того, падіння білково-зв`язуючої здатності плазми матері під час вагітності (конкурентні відносини з ендогенними субстратами - гормонами, вільними жирними кислотами і т. Д.) Може мати значний вплив на розподіл ліків в системі «мати - плід». Це веде до збільшення частки фармакологічно активної речовини і створює небезпеку ураження плода.
Особливості кровообігу у плода збільшують цю небезпеку. Після проходження через плаценту ліки потрапляють в пупкову вену. Хоча більша частина крові з пупкової вени (60-80%) проходить в печінку через ворітну вену, 20-40% пуповинної кровотоку через шунт потрапляє в нижню порожнисту вену. Звідси досить велика частина ліків, які пройшли через плаценту, досягає серця і мозку, минаючи печінку. Крім того, мозок плода отримує значно більшу частину серцевого викиду крові, ніж в інші періоди життя. При гіпоксії кровообіг через мозок може посилюватися через низький парціального тиску О2 і високого СО2.
Склад крові плоду також важливий для розподілу ліків. Так, кров плода може увібрати більше трихлоретилена або антибіотиків (табл. 3), ніж материнська кров. Це пов`язано з більшою загальною масою фетальних еритроцитів, так як трихлоретилен зв`язується з ліпідами еритроцитів.
Зв`язок з рецепторами. Фармакологічний ефект ліків залежить від функціонального інтегрування ділянок специфічних рецепторів.
Дозрівання фармакорецепторов в різних органах, ймовірно, відбувається в різні терміни. Вивчення а- і бета-рецепторів ізольованою кишки людського плоду на 12-24-му тижні розвитку показало, що в той час як а-рецептори реагували відповіддю, бета-рецептори були неактивні в цей гестаційний період.
Метаболізм ліків. Біотрансформація ліків може розглядатися як захисний механізм, за допомогою якого запобігається акумуляція ліків і інтоксикація ними організму. Однак якщо утворюються метаболіти виявляються токсичними, то цей процес призводить до накопичення речовин, що ушкоджують організм, що розвивається. Метаболізм ліків у плода уповільнений у порівнянні про їх метаболізмом у дорослих внаслідок більш низького рівня активності окремих ферментів дли їх відсутності.

Зміст деяких антибіотиків (%) * в сироватці крові пуповини і амніотичної рідини


препарати

Сироватка крові пуповини

амніотична
рідина

Відео: Лекція "Особливості фармакотерапії у вагітних. Погляд клініечксого фармакологи"

пеніциліни

Бензил-пеніцилін

10-50

     **

ампіцилін

89

22

мезлоцилін

15-75

11-69

карбеніцилін

48



7

цефалоспорини

Цефалексин

25

13

Цефазолін

25-44

12-22

цефаперазон

14-34

7-9



аміноглікозиди

стрептоміцин

50

-

канаміцин

12-75

гентаміцин

5-100

амікацин

90

3

інші антибіотики

тетрацикліни

Відео: Акушерство і гінекологія

10-75

20

левоміцетин

30-80

    

линкомицин

65

рифампіцин

30

-

* Зміст антибіотиків дано у відсотках від їх концентрації в крові матері.
** Знаком (-) відзначено відсутність даних.

Відео: Лекції

Процеси, що відбуваються повільніше в печінці плода людини, ніж в печінці дорослих (дослідження `in vitro)


процес

препарати

N-деметилювання

Аміназин, амідопірин, меперидин, етилморфін

Ароматичне гідроксілірованіеГідроксілірованіе епоксідірованія

Дезметіліміпрамін, діфенілгідантоінГексобарбітал, тестостерон Карбамазепин

Ефект дії ліків на плід залежить від того, інактивується чи ліки в процесі метаболізму або біоактівіруется внаслідок окислення. Ферменти, які здійснюють його окислення, локалізовані в микросомальной фракції гепатоцитів і виявляють активність у плода вже в кінці першого триместру вагітності. Кожен компонент мікросомальної електрон-транспортного ланцюга, наприклад цитохром Р450, виявляє від V5 до 4/5 активності того ж цитохрому у дорослих. Кількість Р450, віднесене до одиниці маси тканини печінки, однаково у дорослих і у плодів на 14-25-му тижні розвитку. Інші компоненти Електрон-транспортної ланцюга (НАДФ-специфічна цитохром-с-редуктаза і НАДФ-цитохром-Р450-редуктаза) присутні в кількостях, достатніх для гідроксилювання ліків.
При порівнянні окислювальної здатності ферментів щодо ксенобіотиків (ліки) і ендогенних речовин (гормони, жирні кислоти і т. Д.) Виявлено, що ферменти надають перевагу ендогенних речовин. Хоча у дорослого печінку є центром метаболізму ліків, у плода важливу роль в їх біотрансформації грають наднирники. Концентрація Р450 в надниркових залозах плода вище, ніж в печінці. І все ж різні ізоензими Р450 дозрівають неодночасно, що лежить в основі неоднаковою окислювальної здатності по відношенню до різних ксенобіотиків, що відносяться навіть до однієї групи речовин. Наприклад, теофілін піддається метаболічним перетворенням раніше і швидше, ніж кофеїн. Виявлена унікальна здатність тканин печінки плоду людини метилірованої теофілін, перетворюючи його до кофеїн.

Окислювальна здатність плаценти також низька, і вона змінюється в залежності від терміну вагітності. Індукція окислювальних ферментів фенобарбіталом також знижена. Активність дегідрогеназ (алкогольде- гидрогеназу, альдегіддегідрогеназа) низька і прогресивно знижується в процесі вагітності.
Активність інших ферментів і ферментативних процесів також нижче у плода, ніж у дорослої людини. Недостатність глюкуронілтрансферазной системи частково компенсується більш раннім розвитком сульфатазной активності. Превалювання в пренатальний період сульфатної кон`югації, можливо, є наслідком гормональних впливів, висловлених під час вагітності. Таким чином, шлях детоксикації лікарських речовин через зв`язок з глюкуроновою кислотою обмежений. Дефіцит цього шляху частково компенсує кон`югація із сірчаною кислотою. Необхідно враховувати можливість впливу деяких фармакологічних агентів на прискорення дозрівання ферментів плода (ферментна лікарська індукція).
Екскреція ліків у плода. Головним екскреторне органом для більшості продуктів обміну плода, а отже, і ліків, є плацента. При цьому розчинність в жирах - важливий фактор, що визначає транспорт їх через плаценту.
Другим за значенням екскреторне органом плода є нирки. До кінця вагітності швидкість мочеобразования становить 15-20 мл /% і сеча містить в 2-5 разів більше сечовини, креатиніну і сечової кислоти, ніж амніотична рідина. Екскреція ліків нирками плода, пов`язана з дозріванням і формуванням в них процесів активного тубулярного транспорту.
Лікарські речовини, що потрапляють в амніотичну рідину можуть бути проковтнуті плодом і реабсорбіровать в кишечнику. При цьому кількість проковтнутого плодом ліки буде залежати від обсягу поглинається амніотичної рідини, який становить в кінці вагітності 5-70 мл / год. Внаслідок раннього дозрівання р-глюкуронілтрансферазной системи в слизовій тонкого кишечника можуть реабсорбироваться кон`юговані речовини, екскретіруемие нирками плода. Деякі ліки тому повторно циркулюють в організмі плода ,: що подовжує їх вплив на нього і створює ризик токсичного ефекту. Шкіра плоду проникна для води і, отже, теоретично може абсорбувати і екскретуватися водорозчинні ліки. Однако- цей шлях розподілу ліків в організмі плода і виведення їх з нього не вивчався.



Поділися в соц мережах:

Увага, тільки СЬОГОДНІ!

Схожі повідомлення

Увага, тільки СЬОГОДНІ!