Фармакокінетична взаємодія взаємодія лікарських засобів - клінічна фармакологія

глава 9
ВЗАЄМОДІЯ лікарських засобів
Під взаємодією лікарських засобів мається на увазі зміна ефекту одного або декількох препаратів при одночасному або попередньому застосуванні іншого (або інших) медикаментів. Взаємодія лікарських засобів може бути вельми корисним і приводити до посилення терапевтичного ефекту або до попередження і ослаблення побічних ефектів і ускладнень лікарської терапії. В інших випадках взаємодія лікарських речовин може привести до небажаних, а іноді і небезпечних наслідків - зниження терапевтичного ефекту, посилення токсичності і побічних ефектів аж до летальних випадків.
Одночасне призначення декількох препаратів знаходить все більш широке застосування в медичній практиці. Це пояснюється, по-перше, тим, що багато захворювань найбільш ефективно лікуються при використанні декількох ліків і, по-друге, тим, що дуже часто лікар має справу з хворим, що страждають одночасно кількома захворюваннями, які доводиться лікувати, використовуючи різні лікарські препарати.
Необхідність і корисність раціональної поліфармація в даний час не викликає сумніву. Разом з тим проведені в останні роки дослідження показали надмірне захоплення лікарів одночасним застосуванням великої кількості ліків.

фармакокінетична взаємодія

Лікарські препарати можуть взаємодіяти один з одним на будь-якому етапі проходження їх через організм людини: при всмоктуванні, у транспортній фазі, в процесі метаболізму і екскреції.
Результатом фармакокінетичної взаємодії є зміна активної частини препарату, що впливає на специфічні рецептори в чутливих до неї органах і тканинах.

всмоктування

Взаємодія препаратів може відбуватися вже на місці їх надходження в організм і приводити до зміни їх абсорбції або всмоктування.
Терапевтичне значення може мати зміна як швидкості, так і повноти всмоктування препаратів. Зміни в швидкості всмоктування особливо важливі в гострих ситуаціях, коли необхідно швидко отримати пік активності або максимального ефекту препарату. При лікуванні хронічних захворювань швидкість абсорбції не грає великої ролі.
Зміни в повноті всмоктування лікарського засобу завжди мають велике значення, так як вони впливають на співвідношення між вводиться дозою препарату і його концентрацією в місці дії.
Всмоктування лікарської речовини з шлунково-кишкового тракту може бути змінено іншими препаратами, якщо вони взаємодіють з лікарською речовиною хімічно, змінюють кислотність вмісту шлунка і кишечника, впливають на час проходження вмісту по травному тракту або змінюють його флору. При цьому розрізняють препарати, що пригнічують і стимулюючі всмоктування ліків.
Найбільш значне порушення всмоктування ліки може відбуватися в тих випадках, коли препарат зв`язується або стає нерозчинним під впливом іншого медикаменту. Так, наприклад, тетрациклін при взаємодії з деякими дво- і тривалентними катіонами (Са ++, Al +++, Fe ++, Mg ++) утворюють комплекси, які практично не поглинаються. Всмоктування метіцікліна і доксицикліну майже повністю пригнічується при одночасному застосуванні сульфату заліза. Інші препарати заліза також істотно порушують всмоктування антибіотиків тетрациклінового ряду.
Про клінічної значущості такого явища можна судити за результатами одного з епідеміологічних досліджень, в якому при вивченні прописування ліків було виявлено, що приблизно 5% хворих, які отримують тетрациклін, одночасно брали антацидні препарати, що містять двовалентні катіони. Якщо врахувати, що антацидні засоби хворі часто набувають без рецепта лікаря, то зазначену цифру можна значно збільшити.
Відомо, що холестирамін знижує всмоктування триметоприма, * клиндамицина, цефалексину, тетрацикліну, тироксину.
Підвищення або зниження кислотності вмісту шлунка і кишечника можуть привести до зміни іонізації молекул лікарських речовин і їх розчинності в жирах, а отже, і до зміни всмоктуваності цих речовин. Справа в тому, що стінка кишечника є ліпідної мембраною, найбільш легко пропускає неіонізовані, добре розчиняються в жирах речовини. Ось чому антацидні засоби, підвищуючи pH шлункового вмісту і тим самим збільшуючи іонізацію кислих ліків, призводять до зниження їх розчинності в жирах і уповільнення всмоктування. Здатність антацидів пригнічувати всмоктування ліків показана для таких препаратів, як антикоагулянти для прийому всередину, деякі сульфаніламіди, нитрофурантоин, саліцилати, фенілбутазон. Цей ефект антацидних засобів достатній, щоб повністю запобігти снодійну дію пентобарбіталу при використанні його в звичайних терапевтичних дозах. Відомо, що бікарбонат натрію, змінюючи pH шлункового соку, пригнічує всмоктування тетрацикліну. До такого ж результату приводить і пригнічення секреції шлункового соку під впливом циметидину. За деякими даними, циметидин зменшує всмоктування ампіциліну, триметоприму і сульфаметоксазолу.

Певний вплив на ступінь всмоктування ліків, особливо повільно або неповністю абсорбіруемих (дігоксин, тетрациклін), можуть надавати засоби, що впливають на перистальтику шлунково-кишкового тракту. Такі засоби, як холінолітики, антихолінестеразні і проносні препарати, впливаючи на час проходження в травному тракті погано проникають через слизову препаратів, можуть істотно змінити повноту їх всмоктування і тим самим їх терапевтичний ефект.
У деяких випадках на дію препарату можуть позначатися зміни кишкової флори, викликані іншим медикаментом. Наприклад, антимікробні засоби можуть значно знизити синтез вітаміну К кишковими мікроорганізмами і тим самим підсилювати дію оральних антикоагулянтів.
Слід зазначити, що деякі встановлені факти порушення всмоктування ліків при їх спільному застосуванні в даний час не можуть бути пояснені.
Так, відомо, що фенобарбітал значно знижує всмоктування гризеофульвина, але механізм цього явища неясний. Ацетилсаліцилова кислота у хворих на ревматизм знижує всмоктування індометацину і диклофенаку в шлунково-кишковому тракті. ПАСК і ізоніазид значно пригнічують абсорбцію рифампіцину.
Одночасне використання ліків може призвести до зміни всмоктування одного з них не тільки при ентеральному, але також і при парентеральному застосуванні.
У анестезіологічної і хірургічної практиці широко використовується комбіноване застосування місцево-анестезуючих засобів і судинозвужувальних препаратів (адреналін, норадреналін, фелипрессин). Останні, затримуючи всмоктування місцевих анестетиків, збільшують тривалість анестезії. Знеболюючі засоби, що застосовуються при інфаркті міокарда, зменшують повноту і швидкість всмоктування дигоксину та дизопіраміду.
У випадках, коли необхідно прискорити всмоктування парентерально вводяться препаратів, використовують фермент гіалуронідазу. Гиалуронидаза, деполімерізуя основна речовина сполучної тканини - гіалуронову кислоту, сприяє швидкому поширенню препарату, введеного підшкірно, по великій поверхні, і тим самим значно прискорює його всмоктування. Крім того, відомо, що кофеїн і оксифеніл-бутазона підвищують всмоктування феноксиметилпенициллина і півампіцілліна. Останній більш швидко всмоктується при застосуванні метоклопаміда.

розподіл

Введені парентерально або всередину лікарські засоби в основному всмоктуються в кров і розносяться потоком крові по всьому організму. При цьому на швидкість і ступінь розподілу в організмі лікарських речовин, так само як і на їх виведення, великий вплив робить кровотік, який залежить в основному від роботи серця і тонусу кровоносних судин. Природно, що медикаменти, які змінюють кровотік (серцеві глікозиди, гіпотензивні, пресорні, антиаритмічні, що впливають на вегетативну нервову систему кошти і діуретики), можуть впливати на розподіл інших препаратів, а отже, на інтенсивність і тривалість їх дії.

Відео: Антимікробна резистентність у тварин

Зв`язування з білками плазми крові і тканинами

Деякі ліки, потрапляючи в кров, зворотно зв`язуються з білками плазми крові, які тому називають неспецифічними рецепторами. Частина препарату, пов`язана з білками крові, неактивна і до свого вивільнення не бере участі в формуванні фармакологічного ефекту. Є лікарські засоби, які підвищують або, навпаки, знижують взаємодія з білками інших речовин. Багато препаратів зв`язуються з білками плазми на 90-98% (фенілбутазон, індометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Якщо хворий одночасно з таким препаратом буде приймати інший медикамент з високою спорідненістю до тих же неспецифічним рецепторів, то може статися витіснення першого препарату з комплексу з білком і таким чином збільшиться його вміст в крові у вільному, фармакологічно активній формі, що може різко підвищити як його терапевтичну ефективність, так і токсичність.
Зменшення пов`язаної з білками частини препарату з 98 до 96% призведе до двократного збільшення концентрації в крові його вільної форми.
Здатність речовини витісняти інші препарати з комплексу з білком збільшується зі зростанням його концентрації і спорідненості до альбумін.
Кілька прикладів свідчать про поширеність цього явища: клофибрат, саліцилати, фенілбутазон, оксіфенілбутазон і індометацин витісняють з комплексу з білком варфарин і феніндоін і таким чином потенціюють їх дію. Сульфаніламіди, дикумарол і саліцилати потенціюють дію толбутаміду та метотрексату.
Не тільки вихідні речовини, а й їх метаболіти можуть витісняти інші ліки з їх комплексів з білками. Таким метаболітом, наприклад, є трихлороцтової кислота - продукт обміну хлоралгидрата.
На жаль, одного тільки знання того факту, що препарати зв`язуються з неспецифічними рецепторами, недостатньо для того, щоб передбачити клінічну значимість їх взаємодії. Ліки можуть з`єднуватися з різними білками плазми, які мають багато ділянок зв`язування. Наприклад, альбуміни мають не менше 10 таких ділянок з різним аффинитетом до різних препаратів. Відомо, що при насиченні ділянок зв`язування надлишок препарату зв`язується іншим неспецифічним рецептором. Так, преднізон і його метаболіт преднізолон зв`язуються глобуліном, але здатність останнього вступати в комплекси з цими речовинами підвищується при їх постійному застосуванні. У цьому випадку надлишок речовин зв`язується альбуміном.
Отже, при спільному застосуванні препаратів істотні зміни в їх взаємодії з неспецифічними рецепторами можуть відбуватися тільки в тих випадках, коли дні мають спорідненість до одних і тих же дільницях зв`язування одних і тих же білків.
В даний час відомі деякі клінічно значущі приклади взаємодії препаратів такого типу. Якщо застосовують спільно фенилбутазон і антикоагулянт варфарин, то відбувається збільшення актікоагулянтного ефекту останнього. Той же механізм лежить в основі появи геморагій у хворих при лікуванні варфарином в поєднанні з клофібратом.
В останні роки встановлено, що різні препарати можуть змінювати зв`язування деяких ліків тканинами. Відомо, що хінідин витісняє дігоксин з місць його зв`язування в тканинах, в тому числі міокарда. В результаті рівень дигоксину в крові зростає, а загальний і нирковий кліренс і об`єм розподілу препарату падає. При спільному застосуванні лікарських засобів можливо їх хімічну взаємодію, в силу чого зменшується активність одного з препаратів. Наприклад, відзначається зниження ефективності гентаміцину при одночасному застосуванні з карбенициллином, тикарцилін, піперацилін, ампіциліном, метициліну, клоксациліном. Тикарцилін і карбенициллин інактивують аміноглікозиди II і III поколінь.
Для невропатології важливим є факт зміни проникності гематоенцефалічного бар`єру при одночасному застосуванні ліків. Так, кофеїн і еуфілін підвищують проникнення в спинно-мозкову рідину пеніцилінів при менінгококової менінгіті. Аналогічну дію спостерігається при одночасному використанні пробенецида з амоксициліном.

Біотрансформація

Зазвичай метаболізм ліків проходить два етапи. На першому етапі ліки перетворюється в метаболіти, які можуть мати більшу, рівну або меншу фармакологічну активність порівняно з вихідним з`єднанням і володіти різними фармакологічними та токсикологічними властивостями. На другому етапі утворюються водорозчинні кон`югати, які легко виводяться з організму. Біоперетворення лікарської речовини здійснюється за допомогою ферментів печінки, активність яких може змінюватися під впливом іншого препарату, введеного раніше або одночасно з першим.

Відео: Полипрагмазия в клінічній практиці: проблема і рішення

індукція ферментів

Багато лікарські препарати здатні прискорювати синтез і збільшувати активність ферментів, які каталізують перетворення інших ліків, тим самим підвищуючи швидкість метаболізму останніх. Механізм їх дії пов`язаний зі здатністю зв`язуватися з відповідним ферментом (наприклад, цитохромом Р4б0). Наслідком індукції є зменшення періоду напіввиведення (T1 / 2) препарату. Стимуляція метаболізма- процес оборотний: зменшення періоду напіввиведення, що супроводжується зниженням концентрації ліки в крові, після скасування індуктора змінюється зростанням Т1 2 вище норми з відновленням стаціонарного рівня ліки в крові або навіть його перевищенням.
Серед препаратів - індукторів ферментів, що беруть участь в біотрансформації інших ліків, найбільш вивченими є фенобарбітал, рифампіцин і фенітоїн (дифенін).
У більшості випадків це призводить до зниження фармакологічного ефекту. Вплив препаратів - індукторів ферментів на лікарську терапію має велике значення. Для організму небайдуже, коли індуктори призначають і коли їх скасовують. У першому випадку концентрація речовини, перетворення якого прискорюється, падає нижче терапевтичного рівня, що виражається у втраті його терапевтичної дії. При відміні препаратів, які індукують ферменти, відбувається збільшення концентрації ліків в крові, що призводить до токсичної дії препарату.
Найбільш яскраво ефект взаємодії ліків проявляється при комбінуванні антикоагулянтів з індукторами ферментів. Якщо, наприклад, хворому, у якого згортання крові підтримується на нормальному рівні шляхом застосування певної дози варфарину, призначають в якості снодійного фенобарбітал (один з найбільш сильних індукторів ферментів), то застосовується доза варфарину внаслідок прискореного його метаболізму може виявитися терапевтично неефективною.
Препарати (1), що прискорюють біотрансформацію інших ліків (11)

* Дані відсутні.
Щоб отримати бажаний ефект, необхідно дозу варфарину значно збільшити. При скасуванні фенобарбіталу метаболізм варфарину повертається до початкового рівня і збільшена дозування його може привести до виникнення кровотеч. Про клінічної значущості зазначеного виду взаємодії свідчать результати одного зі спеціальних досліджень, згідно з якими причиною 14% випадків виникнення кровотеч при прийомі антикоагулянтів є індукція ферментів, що викликається іншими препаратами.
До теперішнього часу встановлено, що індукцію ферментів можуть викликати такі широко застосовуються препарати, як барбітурати, глютетімід, діхлоралфеназон, гризеофульвін, фенітоїн, клофібрат.
Відомо також, що індуктори ферментів мікросомального окислення можуть прискорювати метаболізм ендогенних речовин. Так, фенобарбітал підвищує метаболічну трансформацію білірубіну, вітамінів К і D. У останньому випадку це може привести до порушення кальцієвого метаболізму і спонтанних переломів кісток у осіб похилого та старечого віку, які тривалий час отримують снодійні, в тому числі ноксирон. Фенітоїн прискорює метаболізм кортикостероїдів, тестостерону і тироксину. Зроблено спробу використовувати препарати-індуктори, зокрема зиксорин, при захворюваннях печінки, жовтяниці новонароджених.
Одним із потужних препаратів-індукторів є рифампіцин, який прискорює перетворення ряду ліків, що найбільш важливо для таких препаратів, як барбітурати, кумарини, оральні контрацептиви.
Деякі лікарські засоби здатні пригнічувати синтез і активність ферментів, які беруть участь у метаболізмі інших ліків. При цьому швидкість обміну спільно прийнятих з такими лікарськими засобами препаратів нерідко значно сповільнюється, що може привести до істотної зміни їх ефективності і переносимості.
В даний час відомий цілий ряд прикладів взаємодій подібного роду. Наприклад, кумаринові антикоагулянти, ізоніазид, фенілбутазон, метилфенидат, дисульфірам, сульфафеназол пригнічують метаболізм протисудомну кошти фенітоїну і нерідко викликають прояви його токсичної дії.
Спільне застосування толбутаміду і таких препаратів, як фенілбутазон, кумаринові антикоагулянти і хлорамфенікол, може привести до того, що звичайні терапевтичні дози толбутаміду викличуть гіпоглікемію.
Відомі випадки смерті при одночасному призначенні хворим азотиоприн або 6-меркаптопурин, які метаболізуються ксантиноксидазу, і алопуринолу, який пригнічує цей фермент. Циметидин пригнічує метаболізм варфарину та антипірину.
Здатність ряду препаратів порушувати метаболізм інших лікарських речовин іноді використовується в медичній практиці. Прикладом тому є застосування дисульфіраму при лікуванні алкоголізму. Цей препарат блокує перетворення етилового спирту на стадії ацетальдегіду, накопичення якого в крові викликає у людини неприємні відчуття. Подібним чином діють метронідазол і антидіабетичні засоби з групи похідних сульфанілсечовини.
Пригнічення біотрансформації одного лікарського речовини іншим можливо і в тих випадках, коли в метаболізмі обох речовин беруть участь одні й ті ж ферменти. Однак роль і значимість такого роду конкурентних взаємин препаратів для клінічної практики поки остаточно неясна.

Виділення з сечею і жовчю

Взаємодія лікарських засобів, що приводить до зміни їх ефективності і токсичності, може відбуватися і на стадії їх виділення з організму. Найбільше значення мають два шляхи виведення ліків з організму: нирками і з жовчю, так як екскреція зі слиною, потім, виділення легкими несуттєві. Теоретично можна припустити, що ліки, що виводяться переважно нирками, блокуватимуть елімінацію інших ліків з близьким механізмом виділення. Клінічно значимими прикладами такої взаємодії є те, що одні препарати можуть порушувати виділення інших, впливаючи або на пасивну дифузію, або на активний транспорт.
Відомо, що тільки вільні, не пов`язані з білками речовини фільтруються в клубочках нирок. Отже, препарати з низьким зв`язуванням з білками або витісняють інші ліки з комплексів з ними будуть швидко виділятися з організму. Засоби, що впливають на секрецію в нирках, або гальмують секреторну функцію, блокуючи активний транспорт, або самі секретируются і конкурентно пригнічують активний транспорт речовин.
Більшість лікарських препаратів є слабкими електролітами, і їх розчинність залежить від ступеня їх іонізації. Оскільки на ступінь іонізації речовини великий вплив робить кислотність розчину, зміни pH, що викликаються іншими препаратами, можуть істотно змінити виділення ліків.
Підвищення pH сечі при застосуванні бікарбонату натрію або зниження цього показника при призначенні, наприклад, аскорбінової кислоти може змінити швидкість і повноту виділення одночасно прийнятих препаратів. Шляхом введення засобів, що викликають ощелачіваніе сечі, можна підвищити виділення барбітуратів і саліцилатів, що використовується в практиці лікування отруєнь, цими препаратами.
Багато ліків, особливо органічні кислоти, проходять з крові в сечу через канальцевий епітелій одним шляхом - активного транспорту, і можуть конкурувати за цей шлях. Так, пробеніцид (або етамід), що виділяється тієї ж транспортною системою, що і пеніцилін, значно знижує екскрецію останнього. Пробеніцид впливає на екскрецію і інших пеніцилінів (амоксицилін, тикарциліну, мезлоцилін), а також окремих цефалоспоринів. Яскравим прикладом взаємодії речовин на рівні секреторною апарату нирок можуть служити діуретики. Відомо, що більшість антибактеріальних препаратів (пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, тетрацикліни, макроліди, ванкоміцин, сульфаніламіди, нітрофурани, протигрибкові препарати) виділяються шляхом фільтрації і частина з них (пеніциліни, деякі цефалоспорини) - за допомогою канальцевоїсекреції. У зв`язку з цим діуретики, зокрема фуросемід, пригнічують канальцеву секрецію пеніцилінів і цефалоридина, подовжують період напіввиведення і підвищують їх концентрацію в крові. Фуросемід знижує загальний кліренс гентаміцину і левоміцетину, які виводяться з організму за допомогою клубочкової фільтрації, при цьому концентрація їх в крові зростає, збільшуючи ризик розвитку ускладнень.
Слід пам`ятати, що взаємодія препаратів на стадії їх виділення з організму може привести до виникнення побічних ефектів, як системних, так і в органі виділення. Так, фенілбутазон, пригнічуючи виділення оксіацетогексамідіна, може призводити до виникнення у хворих гіпоглікемії. Хлорид амонію, підкисляючи сечу хворих, які отримують сульфадіазин, призводить до утворення ацетілсульфадіазіна, який випадає в осад у кислій сечі і викликає ураження нирок
Деякі препарати, нирковий кліренс яких збільшується при кислих або лужних значеннях pH сечі (вплив на реабсорбцію)

Виділяються з жовчю препарати потрапляють в кишечник і або знову реабсорбуються плазмою крові, або в незміненому вигляді або у вигляді метаболітів (під впливом ферментів кишечника, бактерій і т. Д.) Видаляються з калом. Найбільш вивчено виділення з жовчю та цефалоспоринів. Хоча питома вага цього виду елімінації невеликий, проте він має значення при фармакотерапії уражень печінки і жовчних шляхів. Його можна використовувати для лікування холециститів і холангітів.
Всі види фармакокінетичної взаємодії ліків мають спільну характерну рису - зміна біодоступності препаратів, т. Е. Зміна кількості активного початку, що потрапляє до специфічного рецептора, або часу перебування його в області рецептора.