Фармакогенетика - клінічна фармакологія

Глава 7 фармакогенетика
Повсякденна практика показує, що ефективність одних і тих же лікарських засобів у різних хворих неоднакова. Те ж можна сказати і про переносимості ліків. Відносно недавно було встановлено, що багато в чому ці відмінності визначаються генетичними факторами, що детермінують процеси метаболізму, рецепції, імунної відповіді і т. Д.
Вивчення генетично обумовлених відмінностей в чутливості до лікарських засобів становить предмет фармакогенетики. Ця наука виникла близько 25 років тому. Термін «фармакогенетика» запропонував Фогель (1959). Він вперше наголосив на існуванні генетичного контролю над реакцією організму на введення багатьох лікарських засобів. Сам Фогель під фармакогенетика мав на увазі напрямок у фармакології, що вивчає генетично обумовлену реакцію окремих осіб на лікарські речовини.
Клінічна фармакогенетика - це науковий напрямок у клінічній фармакології, предметом якого є вивчення генетичної обумовленості реакції організму людини на лікарські засоби, її сутності і наслідків, а також методів діагностики, профілактики та корекції незвичайного відповіді організму на дію лікарських препаратів.
Характер взаємодії ліки і організму залежить від безлічі причин і умов, наприклад таких, як біологічна активність і біодоступність лікарського речовини, алергізація організму, стан органів знешкодження і виділення, фізіологічне і патологічне стан організму і т. Д. Фармакогенетика вивчає тільки ті типові та атипові реакції організму на лікарські засоби, які є спадковими.
Спадкові фактори, що визначають незвичайні реакції на лікарські засоби, в основному є біохімічними. Найчастіше це дефект ферментів, які каталізують перетворення ліки. Але можуть зустрічатися і спадкові анатомічні дефекти.
Вплив ферментів на характер, ступінь і тривалість викликається лікарським препаратом реакції опосередковано через метаболізм лікарських засобів.
Атипові реакції на ліки, пов`язані з генетично зумовленими аномаліями метаболічних шляхів, можна поділити на дві основні групи:

1. спадкові дефекти ферментних систем, які виявляються при застосуванні ліків;
2. атипові реакції на лікарські препарати при спадкових хворобах обміну речовин.

Біотрансформація лікарських засобів при попаданні їх в організм людини відбувається під впливом певних ферментів, які представляють собою специфічні білки. Ферменти за допомогою активних центрів зв`язуються з лікарськими речовинами, які є для них субстратом, і прискорюють процеси їх хімічного перетворення. Біотрансформація лікарської речовини може здійснюватися не одним ферментом, а їх групою, особливо в тих випадках, коли хімічне перетворення речовини в організмі має багатоетапний характер. Але для кожного ферменту характерна висока Субстратна специфічність. Він каталізує лише строго певна ланка хімічного процесу. У зв`язку з тим що багато лікарських речовин в процесі метаболізму утворюють продукти з одними і тими ж функціональними групами (он1 -Н2, -СООН1 Н), подальше перетворення їх забезпечується одними і тими ж ферментами. Таким чином, один і той же фермент може брати участь в метаболізмі різних лікарських засобів.
Освіта ферментів лікарського метаболізму, так само як і інших білків, здійснюється під суворим генетичним контролем. При мутації відповідних генів виникають спадкові порушення структури і властивостей ферментів - ензимопатії. Залежно від характеру мутації гена або змінюється швидкість синтезу ферменту, або синтезується атиповий фермент.

СПАДКОВІ ДЕФЕКТИ ФЕРМЕНТНИХ СИСТЕМ, спостерігався при застосуванні ЛІКІВ

До теперішнього часу встановлено ряд спадкових дефектів обміну, які призводять до атиповим реакцій організму на деякі лікарські засоби.

атипова псевдохолінестеразой

Що міститься в сироватці крові і різних тканинах фермент псевдохолінестеразой є глікопротеїдів з молекулярною масою близько 300 000. Цей фермент забезпечує гідроліз ефірів холіну і різних аліфатичних і ароматичних кислот. Особливий інтерес до цього ферменту виник після широкого впровадження в медичну практику деполяризующего миорелаксанта сукцинілхоліну (дитилин, листенон, міорелаксін), коли були виявлені клінічно виражені відмінності дії цього препарату на різних людей. Сукцинілхолін являє собою складний ефір холіну і янтарної кислоти. У більшості людей після введення в вену розчину цього препарату в дозі 0,2-1 мг / кг маси тіла настає релаксація скелетних м`язів, що призводить до зупинки дихання. Ця реакція триває протягом 2-3 хв. Невелика тривалість дії сукцинілхоліну обумовлена тим, що під впливом псевдохолінестерази він швидко гідролізується і інактивується. Однак у деяких людей параліч мускулатури і зупинка дихання триває 2-3 год і більше. Біохімічні дослідження показують, що у цих людей різко знижена активність сироваткової псевдохолінестерази. Спочатку виражене зниження активності ферменту пояснювали недостатністю функції печінки, де псевдохолінестеразой синтезується. Пізніше було встановлено, що зниження активності ферменту обумовлено змінами його амінокислотного складу. Обстеження родичів хворих з атиповою псевдохолінестеразой показало, що у багатьох з них також знижена активність цього ферменту і відповідно підвищена чутливість до сукцинілхоліну. Таким чином було доведено спадковий характер даної патології. Вважається, що синтез білкової частини молекули псевдохолінестерази забезпечується поруч алелей структурних генів. Мутація одного або декількох з них призводить до утворення атипових молекул ферменту, що відрізняються від нормального амінокислотним складом. Характер успадкування атипової псевдохолінестерази рецесивний.

Відрізнити нормальний фермент від атипового можна за допомогою його інгібіторів - дібукаіна (совкаін) і фториду натрію. Дібукаін і фторид натрію пригнічують активність псевдохолінестерази. Ступінь цього придушення визначається дібукаіновим або фторидним числом. Наприклад, при дібукаіновом числі 90 гноблення ферменту дібукаіном відбувається на 90%. Нормальна псевдохолінестеразой має дібукаіновое число 60-90, фторидна - 64. В даний час описано наявність у людей кількох атипових псевдохолінестеразой і навіть відсутність цього ферменту.
Немутантів гени у гомозиготних особин забезпечують синтез нормальної псевдохолінестерази. Носіями таких генів є близько 96% людей. У гетерозигот, коли домінантний ген поєднується з одним з мутантних, утворюються два варіанти псевдохолінестерази - нормальний і атиповий. Сумарна активність їх нижче, ніж у людей з нормальним ферментом, але, як правило, ще достатня для швидкого розщеплення сукцинілхоліну. У гомозигот по аллелю атипової псевдохолінестерази активність ферменту низька (20% норми). У цих людей гідроліз сукцинілхоліну різко уповільнений. Є варіанти атипової псевдохолінестерази з підвищеною активністю ферменту. Носії генів, що детермінують синтез ферменту з різко підвищеною активністю, нечутливі до дії сукцинілхоліну внаслідок його дуже швидкого гідролізу.
У більшості популяцій, зокрема європейської, кількість індивідів, гетерозиготних по аллелю атипової псевдохолінестерази, не перевищує 2-4%. Клінічно значуща частота гомозиготних носіїв мутантних генів в цих популяціях становить 1: 2000-1 3000. Однак існують популяції, в яких частота гетерозиготних носіїв алелі значно вище. Такі, наприклад, популяції чехів і словаків (7%), євреїв Ірану і Іраку (10%). Частота гомозиготних носіїв в них становить приблизно 1: 400.
Серед ескімосів Західної Аляски сукупна частота аномальних по псевдохолінестеразой фенотипів становить близько 1%. У Південній Індії кількість людей з повним або майже повною відсутністю активності псевдохолінестерази становить 2,5%.
Генетично обумовлену атипову реакцію на суксаметоній необхідно відрізняти від алергічної реакції на цей препарат. Ці реакції не так вже й рідкісні. Найчастіше вони протікають по типу реакцій негайного типу аж до анафілактичного шоку, але зустрічаються також і реакції уповільненого типу - гіперемія, еритема, набряки.
Профілактика тривалого апное при застосуванні сукцинілхоліну у людей з атипової псевдохолінестеразой полягає в попередньому виявленні їх, яке засноване на спектрометрії, хроматографії та інших методах. У випадках різкого збільшення тривалості дії сукцинілхоліну необхідне введення в вену відповідної свіжої донорської крові з нормальною активністю псевдохолінестерази. При цьому сукцинілхолін швидко гідролізується і його дія припиняється. До такого ж результату приводить внутрішньовенне введення розчинів псевдохолінестерази, виділеної з донорської крові.
Вельми небезпечно застосування деяких лікарських засобів при генетичної аномалії саркоплазматичного ретикулуму. У цьому слу чаї застосування галотана, кофеїну, суксаметонію і деяких інших Препаратів викликає порушення фіксації кальцію на актоміозіна і загального кйслотно-осно&ного рівноваги. У анестезіологічної практиці ця аномалія призводить до виникнення злоякісної гіпертермії, часто закінчується летально. Як правило, даний синдром розвивається раптово. У хворих виникає тахікардія і поліпное, температура тіла підвищується до 42 °, різко збільшується кров`яний тиск, настає фібриляція шлуночків. Лікування полягає в застосуванні гипотермической сумішей, обкладення льодом, промиванні шлунка-для поліпшення засвоєння Кальцію вводять новокаїн. Частота виникнення злоякісної гіпертермії під час наркозу досягає 1: 4000 у дітей і 1:50 000 у дорослих. Є дані про те, що у родичів хворих із злоякісною гіпертермією різко підвищена частота фторідрезістентного алелі, що поки не має пояснення.
Передбачається аутосомно-моногенне успадкування при домінуванні дефектного аллеля.
Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази
До найпоширеніших Фармакогенетичні дефектів відноситься недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД). Носіями такого генетичного дефекту є не менше 200 млн. Чоловік.
Фермент Г-6-ФД грає важливу роль в обміні вуглеводів, у тому числі в еритроцитах, де він каталізує окислення глюкозо-6-фосфату в 6-фосфоглюконат. У процесі цієї реакції утворюється відновлений нікотинамідаденіндінуклеотидфосфат (НАДФ Н2). Надалі НАДФ-Н2 використовується для відновлення глутатіону (за участю глутатіонредуктази), а також частково метгемоглобіну в гемоглобін.
Відновлений глутатіон захищає гемоглобін і тіоловиє ферменти, які відіграють важливу роль у підтримці нормальної проникності мембран еритроцитів, від окисного дії різних речовин, у тому числі і лікарських препаратів.
Сутність патологічного процесу при недостатності Г-6-ФД полягає в тому, що прийом деяких лікарських засобів веде до масивного руйнування еритроцитів (гемолітичні кризи) внаслідок падіння вмісту в них відновленого глутатіону і дестабілізації мембран (активність глутатіонредуктази залишається нормальною).
Гострий гемоліз еритроцитів був вперше виявлений серед американських негрів в результаті прийому ними противомалярийного препарату примахина. Гострий гемолітичний криз виникав з частотою 1:10. Наступні біохімічні та генетичні дослідження показали, що у таких хворих активність Г-6-ФД не перевищує 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФД на рибосомах клітин здійснюється генним апаратом X- хромосоми. Відомо кілька нормальних варіантів цього ферменту й близько 150 атипових.
Незважаючи на різну активність Г-6-ФД у здорових людей, чутливість їх до лікарських препаратів в загальному однакова. У носіїв ферменту зі зниженою активністю генетична патологія Г-6-ФД зазвичай ніяк не проявляється до тих пір, поки вони не приймають лікарські або інші речовини, що володіють окисними властивостями. Іноді у таких людей відзначаються хронічні неспецифічні анемії. Вони протікають по типу внутрішньоклітинних анемій з постійною гіпербілірубінемією. У жовчних шляхах і в жовчному міхурі нерідко з`являються білірубінові камені. Внаслідок внутрішньосудинної аглютинації і гемолізу в капілярах нижніх кінцівок можуть виникати хронічні виразки гомілки.
Пізніше була описана інша форма спадкової недостатності Г-6-ФД, виявлена у жителів країн Середземномор`я та Близького Сходу. При цій формі активність ферменту становить лише 4% норми. Гемолітичні кризи у таких людей викликалися не тільки лікарськими засобами, а й вживанням в їжу звичайного для країн Середземномор`я харчового продукту - кінських бобів. За їх латинській назві Vicia fava захворювання було названо «фавізм». Токсичними речовинами кінських бобів є продукти гідролізу В-глікозидів (Віцин і конвіцін). Вони володіють сильним окислювальним дією, в 10-20 разів перевершує дію аскорбінової кислоти. Як правило, хвороба починається раптово: з`являється озноб і різка адинамія, кількість еритроцитів падає до 2 млн / мм3, потім настає колапс. Рідше початковими симптомами служать головний біль, сонливість, блювання, жовтяниця, які пов`язані з розвитком гемолізу еритроцитів. Іноді Фавізм страждають навіть немовлята, матері яких вживали в їжу кінські боби, самі залишаючись здоровими. Жовтяниця при недостатності Г-6-ФД пояснюється порушенням глюконізірующей активності печінки.
Деякі препарати, які надають гемолітичну дію при недостатності Г-6-ФД

ацетаніліду
дапсон
Кіноцід
нафталін
Неоарсфенамін
нітрофурани
нітрофурантоїн
Памахін
Пентахін
примахін
сульфаніламід
Салазі-сульфапіридин
Сульфаметоксіпірідазон
сульфапіридин
Сульфацетамід
Тіасульфон
толуїдиновий синій
тринітротолуол
Фенилгідразин
фуразолідон
Фуральтадон

Ряд препаратів може викликати гемолітичну дію в осіб з недостатністю Г-6-ФД тільки за певних умов. Факторами є інфекції, недостатність функцій печінки і нирок, діабетичний ацидоз і т. Д.
Препарати, які надають гемолітичну дію за певних умов
сульфадіазин
Сульфафуразол
Сульфоксон
фенацетин
хлорамфенікол
хлорохін
Аскорбінова кислота
Метиленовийсиній Нітрати
Кількість людей, у яких відповідні препарати викликають гемоліз, варіює від 0 до 15%, а в деяких місцевостях досягає 30% всієї популяції.
ВООЗ в серії технічних доповідей опублікувала наступний список популяцій з недостатністю Г-6-ФД більш ніж у 1% чоловіків.
популяції людей

Серед вивчених популяцій СРСР недостатність Г-6-ФД і фавізм особливо поширені в Азербайджанської РСР. У 60-х роках в республіці були проведені соціальні заходи, включаючи і державну заборону на вирощування кінських бобів, що призвело до значного зниження частоти захворювань.
Профілактика спричиненої лікарськими засобами та отрутами гемолітична анемія у людей з генетичною недостатністю Г-6-ФД полягає в породинного обстеженні населення з метою виявлення осіб з дефіцитом цього ферменту. Виявлені особи повинні бути попереджені про небезпеку застосування відповідних препаратів, а також про необхідність виключення з харчового раціону кінських бобів, агрусу, червоної смородини. Їм слід також уникати контакту з квітами цих рослин. Батьки з дефіцитом Г-6-ФД повинні пам`ятати про те, що деякі з їхніх дітей також можуть страждати аналогічним захворюванням.

Відео: Захист дисертації Арсланбекова С. М