Діагностика, клінічний перебіг, підходи до лікування - діабетична нефропатія

Діагностика, клінічний перебіг, підходи до лікування

ДН діагностується на підставі даних про появу у хворого на цукровий діабет на тлі діабетичної ретинопатії та артеріальної гіпертонії, стійкої протеїнурії (більше 0,5 г / сут.) За умови, що при цьому відсутні ознаки будь-якого іншого захворювання нирок або сечової системи, і також серцева недостатність.

Однак в останні роки це уявлення про діагностику діабетичної нефропатії, загальноприйняте до недавнього часу, піддається перегляду. Все більше поширюється точка зору, згідно з якою діабетична нефропатія слід констатувати на більш ранній стадії, коли вона проявляється не очевидною, патологічної протеїнурією, іменованої макроальбумінурія (МКА), а лише микроальбуминурией (МА).

Початок ДН може бути констатовано лише при появі стійкої МА, тобто микроальбуминурия, яка виявляється тричі за 6 місячний період спостереження.

Прийнято вважати, що стійка микроальбуминурия виключно рідко виникає в перші 5 років хвороби. Однак спеціальні дослідження Європейської Діабетичної Асоціації (1994) показали, що у 19% діабетиків вона з`являється досить рано, ще до закінчення 5-річного терміну хвороби.

Уявлення про те, що стійка микроальбуминурия може розглядатися як маркер початкової стадії діабетичної нефропатії, підтверджується рядом клініко-морфологічних досліджень. Особливо демонстративні в цьому відношенні дослідження Walker et al. (1992). Bangstad et al, (1993). Застосувавши гістоморфометріческіе методи в оцінці стану клубочків, ці автори проаналізували зміни так званого індексу гломерулопатії на різних стадіях цукрового діабету. Під індексом гломерулопатії вони розуміли інтегративний показник, що представляє собою суму товщини базальної мембрани клубочка і об`ємної фракції клубочкового матриксу. Остання обчислювалася як відношення обсягу клубочкового матриксу до загального обсягу клубочка. Очевидно, що величина об`ємної фракції матриксу прямо залежить від обсягу мезангия і тим більше, чим далі зайшов процес. У свою чергу, індекс гломерулопатії характеризує патологію клубочка ще повніше, так як оцінює не тільки розширення мезангия, але і товщину базальної мембрани клубочка. Авторам вдалося встановити позитивну кореляцію між станом проникності клубочкового фільтра для білка і обчисленим ними індексом гломерулопатії. Виявилося, що при нормоальбумінурія (НА) цей показник практично не відрізняється від спостережуваного у здорових, при стійкій мікроальбумінурії він істотно зростає, а з появою МКА - збільшується ще значніше. Ці дані означають, що стійка микроальбуминурия може розглядатися як прояв початкової діабетичної гломерулопатії. з прогресуванням якої екскреціїальбуміну наростає.

Численними дослідженнями було встановлено, що стійка микроальбуминурия дозволяє з великою часткою ймовірності прогнозувати подальшу клінічно очевидну ДН. У табл. 1 наведені дані, отримані з цього приводу, різними групами авторів. Перебіг діабету було простежено ними протягом 4-14 років після виявлення МА. Як випливає з наведених даних, при цукровому діабеті 1 типу мікроальбумінурія практично неминуче (в 75 -100% випадків) прогресує в МКА, що означає маніфестацію діабетичної нефропатії. При відсутності ж МА ДН розвивається швидше як виняток.

Цікаво, що пороговий рівень мікроальбумінурії, який можна розглядати як предиктор діабетичної нефропатії, в дослідженнях різних авторів значно варіює -від 15 до 70 мкг / хв. При діабеті 2 типу еволюція МА має приблизно таку ж тенденцію, хоча результати спостережень і не настільки разючі (22 і 5%, 34 і 4%).

Таблиця 1. Мікроальбумінурія як прогностичний фактор діабетичної нефропатії

Таким чином, в даний час є всі підстави розглядати мікроальбумінурію як ознака ранньої, субклінічній стадії діабетичної нефропатії. Тому очевидно, що профілактика останньої повинна бути спрямована на попередження або віддалення термінів виникнення мікроальбумінурії. У зв`язку з цим особливої актуальності набувають відомості про фактори ризику мікроальбумінурії, а також про можливості їх усунення або мінімізації.

Таблиця 2. Фактори ризику мікроальбумінурії при цукровому діабеті (Microalbimiinuria Collaborative Study Group, UK. 1995. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. 1995)

У табл. 2 перераховані умови і впливу, які, на думку більшості дослідників, сприяють прогресуванню НА в МА.

Основним пусковим механізмом мікроваскулярного патології при цукровому діабеті, а отже і діабетична нефропатія, є гіперглікемія. Тому очевидно, що оптимальний контроль стану вуглеводного обміну зі стабілізацією глюкози крові на рівні, близько до нормогликемии, є найважливішою умовою профілактики діабетичної нефропатії взагалі і мікроальбумінурії як її самого раннього прояви, зокрема.

Одним з найбільш точних показників стану вуглеводного обміну в даний час визнається рівень в крові глікозильованого гемоглобіну і спеціально HbA1c. Завдяки фізико-хімічну природу цього з`єднання, його концентрація в крові, на відміну від швидко мінливих показників глікемії, відносно стабільна і залишається стійко підвищеної протягом приблизно 3 місяців навіть при лише транзиторних епізодах гіперглікемії. Саме тому концентрація в крові HbA1c характеризує стан вуглеводного обміну пацієнта істотно надійніше, ніж епізодичний контроль глікемії. Таким чином, визначення саме цього показника має першочергове значення при моніторингу цукрового діабету, тим більше коли мається на увазі оптимальна корекція розладів вуглеводного метаболізму. При цьому слід мати на увазі, що зв`язок між виникненням мікроальбумінурії і ступенем глікемії носить нелінійний характер і ризик МА зростає експоненціально при підвищенні концентрації в крові HbA1c з до 8,1% і більше.

Серед факторів ризику мікроальбумінурії особливе місце займає артеріальна гіпертонія (АГ). Вона зізнається одним з важливих предикторів діабетичної нефропатії при цукровому діабеті II типу, при якому її частота ще до виявлення ниркового ураження значимо вище, ніж у загальній популяції (Barnes. Pinto and Viberti 1998).

Що стосується значення цього чинника при цукровому діабеті 1 типу, то літературні дані з цього питання неоднозначні. У той час як одні автори вважають, що і при цьому типі хвороби артеріальна гіпертонія передує мікроальбумінурії, інші вважають, що при інсулінозалежного діабеті АТ підвищується вже на тлі розвиненої МА.

Проте, в останні роки перша точка зору знаходить все більш переконливу аргументацію. У зв`язку з цим становлять особливий інтерес спеціальні дослідження міжлабораторних Групи з вивчення мікроальбумінурії в Великобританії (1993), а також роботи Mathiesenet al. (1995), Mogensen et al. (1986 -1997) і ряду ін. Авторів. Особливістю цих досліджень стало, зокрема, цілодобове моніторування АТ. Саме завдяки такому методичним підходом і при інсулінозалежного цукрового діабету вдалося встановити високо значимий зв`язок між артеріальною гіпертонією і альбуминурией.

Відносно недавно було показано, що порушення циркадного ритму АТ з ослабленням його фізіологічного зниження в нічні години є патофізіологічної особливістю хворих на цукровий діабет, мають альбуминурию і / або автономну нейропатію (див. Нижче).

Виявилося, що в міру зростання екскреціїальбуміну - від НА до МА і далі до МКА - спостерігається ступенеобразное підвищення відносини нічного діастолічного АТ до денного (Poulsen et al. 1997). Таким чином, виникла думка про роль автономної нейропатії в патогенезі діабетичної нефропатії. Передбачається, що нейропатія лежить в основі порушення нормального циркадного ритму АТ, а в умовах властивої цукрового діабету внутрипочечной вазодилатації трансмісія підвищеного в нічний час доби АТ сприяє посиленню альбуминурии. Це припущення було підтверджено спеціальними клінічними дослідженнями Poulson, Hansen. Mogensen і співавт. в 1994 - 1997 рр. Простеживши динаміку екскреціїальбуміну в залежності від змін добового ритму АТ, ці автори показали, що прогресування НА в МА знаходиться в прямій залежності від ослаблення нормального фізіологічного зниження АТ в нічний час доби. Далі вони вивчили зв`язок між вмістом альбуміну в сечі і ставленням нічного діастолічного АТ до денного у 189 хворих з інсулінозалежним цукровим діабетом і нормальної екскрецією альбуміну. З`ясувалося, що навіть в межах НА екскреція альбуміну значимо корелює з показниками нічного АТ: чим більше порушений циркадний ритм, тобто чим слабкіше зниження артеріального тиску в нічні години, то більша альбумінурія, навіть якщо вона залишається в межах нормального діапазону.

Взаємозв`язок між мікроальбумінурією і рівнем артеріального тиску була продемонстрована також і в інших дослідженнях Mogensen і співавт. (1994,1995). Вони показали, що темп підвищення артеріального тиску при цукровому діабеті 1 типу тісно корелює з рівнем екскреціїальбуміну: якщо при нормоальбумінурія згодом АТ зростала з такою ж швидкістю, як у здорових осіб - на 1 мм рт. ст. в рік, то вже на самій ранній стадії МА щорічний приріст АТ становив 3-4 мм.рт.ст. З іншого боку, з`ясувалося, що посилення мікроальбумінурії знаходиться в прямій залежності від величини АТ. Виявилося, що мікроальбумінурія НЕ наростала, якщо показники АТ не перевищували 125/80 мм рт. ст., але вона неухильно збільшувалася у міру появи і посилення АГ, причому ця залежність носила лінійний характер.

Авторам вдалося встановити, що рівень АТ 125/80 мм рт.ст. є граничним, тільки при перевищенні якого микроальбуминурия починає збільшуватися.

З наведених даних випливає, що стабілізація АТ в межах нормального рівня має надзвичайно важливе значення для профілактики прогресування мікроальбумінурії, а отже і ДН. При цьому необхідно підкреслити, що ефективність такої профілактики в більшій мірі залежить від своєчасності і надійності діагностики АГ, а це, в свою чергу, вимагає частого, регулярного і повторного протягом доби контролю артеріального тиску. На думку Poulsen et al. (1997) саме недооцінка значення цілодобового моніторингу АТ і є, головним чином, причиною розбіжностей з приводу взаємозв`язку АГ і мікроальбумінурії при цукровому діабеті 1 типу.

До іншим механізмам, а отже, і факторів ризику мікроальбумінурії, повинні бути віднесені всі дії, що збільшують гиперфильтрацию, в тому числі і білкові навантаження.
Куріння розглядається як незалежний фактор ризику МА і подальшої клінічно очевидною діабетичної нефропатії.

Нарешті, рівень початкової екскреціїальбуміну дозволяє прогнозувати подальшу мікроальбумінурію і таким чином також відноситься до факторів ряска і одночасно предикторам стійкою МА.

Значення контролю і попередження прогресування мікроальбумінурії визначається не тільки тим, що вона є ознакою початкової діабетичної гломерулопатії. Останнім часом микроальбуминурия розглядається також і як маркер генералізованої дисфункції ендотелію, а отже будь-який мікроваскулярного патології, причому не тільки при цукровому діабеті, а й при інших судинних захворюваннях, зокрема при есенціальній гіпертонії. У табл. 3 наведені результати досліджень, в яких було простежено доля хворих діабетичною нефропатією при цукровому діабеті II типу в залежності від рівня екскреціїальбуміну в ранній стадії хвороби.

Як показано в таблиці, серед хворих, що мали мікроальбумінурію, летальність, зумовлена, головним чином, серцево-судинною патологією була в 1,5-2,5 і навіть 7 разів вище, ніж серед пацієнтів, у яких альбумінурія перебувала в нормальних межах. Приблизно така ж тенденція, хоча і дещо менш очевидна, була виявлена Parving et al. при цукровому діабеті I типу. На підставі аналізу матеріалу 7-річних спостережень 768 хворих ці автори встановили, що віддалена летальність в групі пацієнтів з екскрецією альбуміну gt; 20 мкг / хв. становить 16%, тоді як серед хворих з НА (альбумінурія lt; 20 мкг / хв.) -10%.

Причини підвищеної летальності серед пацієнтів, що мають мікроальбумінурію, остаточно не з`ясовані. З одного боку, підвищена кардіоваскулярна летальність може бути наслідком більш важкої, генералізованої, що призводять до атеросклерозу дисфункції ендотелію, ознакою якої є мікроальбумінурія. З іншого боку, не можна виключити також простий збіг останній і загальновизнаних факторів ризику серцево-судинної патології таких як АГ, дисліпідемія, підвищена агрегація тромбоцитів. Крім того, як вже зазначалося вище, мікроальбумінурія нерідко поєднується з автономної нейропатією, яка сама по собі може бути причиною смерті, найчастіше раптової.

У міру прогресування хвороби МА змінюється очевидною протеїнурією, або МКА. Зрозуміло, що МКА виникає тим пізніше, чим краще в попередньому періоді контролювалися гликемия, а також інші фактори ризику прогресування мікроальбумінурії, і, в першу чергу, АГ.

В основі МКА лежить вже більше важке ушкодження південь бочкового фільтра - на цій стадії хвороби мова йде не тільки про втрату його негативного заряду, а й про збільшення розмірів пір. Морфологічно цьому відповідає картина діабетичного гломерулосклероз.

Таблиця 3. Мікроальбінурія як прогностичний фактор летальності при цукровому діабеті 2 типу

З появою МКА нерідко виникають набряки. Вони є одним з ранніх клінічних симптомів ДН. Затримка рідини взагалі досить характерна для цукрового діабету. Вона виникає ще при відносно збереженій функції нирок і лише незначною гипоальбуминемии. За загальним визнанням набряки при діабетичної нефропатії обумовлені підвищенням капілярної проникності.

Іншими характерними рисами клінічної стадії ДН є АГ і швидке зниження функції нирок.

До 1980 р визнавалося, що приблизно у 50% хворих термінальна ХНН розвивається вже через 7 років після виявлення діабетичної нефропатії. Однак більш пізній докладне вивчення природного перебігу цього захворювання показало, що швидкість зниження КФ у різних хворих значно варіює - від 2 до 20 мл / хв. на рік.

У стадії клінічно розгорнутої діабетичної нефропатії патогенетичне значення описаних вище факторів дещо змінюється. Якщо на ранньому, субклиническом етапі хвороби проірессірованіе діабетичної нефропатії і його маркер - посилення мікроальбумінурії залежать, в першу чергу, від рівня глікемії, то з появою МКА, що означає незворотну і далеко зайшла патологію, цей фактор вже не грає настільки суттєвої ролі. Зрозуміло, стан вуглеводного обміну не може не відбиватися на загальному клінічному статусі хворого, але воно практично не впливає на швидкість прогресування нефропатії.

У той же час найважливішим чинником останнього стає АГ. За даними Mogensen (1994) в цій стадії хвороби темп зниження КФ знаходиться в прямолінійною залежності від рівня артеріального тиску. Відповідно щомісячне падіння КФ тим значніше, чим вище АГ. У той же час автори встановили, що функція нирок практично не змінюється, якщо АТ стабілізовано в межах, що не перевищують 135/90 ммрт.ст.

Не менш демонстративні в цьому відношенні результати досліджень Parving і співавт. (1989, 1993). У групі хворих на інсулінозалежний цукровий діабет протягом тривалого періоду вони простежили динаміку КФ в залежності від змін АТ. Протягом перших 2 років спостереження у всіх хворих мала місце виражена АГ, і швидкість зниження КФ у них становила близько 1 мл / хв, в місяць. Далі, завдяки ефективній гіпотензивної терапії, була досягнута практично нормалізація АТ, після чого темп падіння КФ відчутно сповільнилося - до 0,3 і потім навіть до 0,1 мл / хв, в місяць.

Цікаво, що і в клінічно розгорнутої стадії діабетичної нефропатії, порушення циркадного ритму АТ, мабуть, зберігають своє патогенетичне значення. У публікації 1998 р Farmer і співавт. наводять дані ретроспективного аналізу швидкості падіння кліренсу креатнніна у 26 хворих, 19 з яких страждали на інсулінозалежний цукровий діабет, а 7 - діабет 1 типу. Залежно від добового ритму АТ хворі були розділені на 2 рівні групи, які не розрізнялися за віком, станом глікемічного контролю, тривалості та інтенсивності протеїнурії, а також за рівнем артеріального тиску в денні години. Відмінності полягали лише в ступені зниження АТ в нічний час доби. Виявилося, що в групі пацієнтів, у яких під час сну АТ було на 10% нижче, ніж при пробудженні, КФ знижувалася в середньому на 2,9 мл / хв, в рік. У тих же випадках, коли АТ уві сні і при пробудженні було практично однаковим, падіння КФ помітно прискорювався і становило 7,9 мл / хв. / Рік. Не роблячи остаточних висновків, автори, проте, звертають увагу на відмінності в частоті автономної нейропатії у простежених хворих: вона мала місце у 8 з 13 хворих з порушеним добовим ритмом АТ та лише у 3 з 13, у яких він був збережений.

З викладеного випливає, що і терміни настання уремії при діабетичної нефропатії, як і пов`язана з нею летальність, не можуть не залежати від вираженості АГ. Особливо очевидним це стало протягом двох останніх десятиліть, з появою ефективної гіпотензивної терапії. Якщо в 1971 р близько 75% діабетиків 1 типу вмирало при явищах термінальної уремії в межах 10 років після початку діабетичної нефропатії, і до 1983 р цей показник практично не змінився, залишаючись на рівні 70%, то вже через 2 м, в 1985 г. - він знизився до 50% (Barnes, Pinto a. Viberti, 1998). Але самі разючі дані були отримані з цього приводу Parvinig a Hommel (1989). Застосувавши у 45 хворих ефективну гіпотензивну терапію з практичної нормалізацією АТ, ці автори домоглися зниження 10-річної летальності до 10%.

АГ відіграє важливу роль в механізмі прогресування не тільки нефропатії, а й властивою цукрового діабету проліферативноїретинопатії. За даними Janka (1989) при стабілізації діастолічного АТ нижче 70 мм рт.ст. пролиферативная ретинопатія у хворих на інсулінозалежний цукровий діабет прогресує виключно рідко (в 3% випадків), але це відбувається приблизно в 1/3 випадків (32-35%), якщо діастолічний АТ перевищує цей рівень.

Іншим, хоча і дещо менш значимим фактором прогресування діабетичної нефропатії, є протеїнурія. У випадках, що протікають з нефротическом синдромом, хронічною нирковою недостатністю розвивається значно швидше (за даними ряду авторів через 3 роки після виявлення нефротичного синдрому), ніж при перебігу з помірною протеїнурією.

Ці дані можуть бути легко інтерпретовані в світлі сучасних уявлень про роль протеїнурії в механізмі прогресування нефропатії. Вважають, що підвищений проходження білка через клубочковий фільтр посилює гломерулосклероз, з одного боку, і ініціює процеси, що лежать в основі тубуло-інтерстіпіального фіброзу, з іншого боку (El Nahas, 1997). Показано, що посилена транссудация білків плазми в ендотеліальні і субендотеліальне простір призводить до гіалінозу клубочків, а підвищене накопичення макромолекул і мезангії супроводжується дисфункцією мезангіальних клітин і його подальшим розширенням. Кінцевим результатом цих процесів і є посилення гломерулосклероза.

Тубулоінтерстіціальний склероз, що розвивається в зв`язку з вираженою протеїнурією, пояснюють, головним чином, пошкодженням проксимальних канальців у зв`язку з їх підвищеною завантаженням сироватковими білками і посиленою реабсорбцией останніх. Це супроводжується вивільненням цитокінів, що стимулюють тубуло-інтерстиціальний запалення і подальше склерозування. Виникає таким чином фіброз інтерстицію неминуче посилює прогресуючий гломерулосклероз (ЕINahas, 1997).

Передбачається, що за механізмом дії на ниркові структури до протеїнурії наближається підвищена екскреція ліпідів, характерна для нефротичного синдрому і хронічної ниркової недостатності (ХНН) (El Nahas, 1997). Це питання знаходиться ще в стадії вивчення, але тим не менше гіпердісліпідемія розглядається в даний час як один з факторів прогресування діабетичної нефропатії.

Відео: Больова діабетична нейропатія і її лікування

Падіння КФ, яке визначається при діабетичної нефропатії в клінічних умовах, є наслідком діабетичного гломерулосклероз і відображає зменшення маси функціонуючої паренхіми. Загальновизнано, що зниження маси діючих нефронон (МДН), незалежно від його природи, неминуче призводить до адаптивним змінам структури і функції залишилися, функціонуючих нефронів. Однак виникає в цих умовах адаптаційний відповідь аж ніяк не є позитивним фактором, бо він призводить до подальшого пошкодження ниркових структур і прогресуванню нефросклерозу. Дослідження Brenner, Hostetter і співавт. на початку 80-х років показали, що в основі цієї відповіді лежить гемодинамическая адаптація до зменшення МДН. Вона полягає в зниженні опору в ниркових артеріолах з переважним падінням тонусу аферентної артеріоли. Це призводить до збільшення швидкості внутриклубочкового кровотоку (гіперперфузії клубочків) і до підвищення гідравлічного тиску в капілярах клубочка. Таким чином, зміни внутриклубочковой гемодинаміки призводять до збільшення КФ в кожному з решти нефронів, причому ступінь цього збільшення прямо залежить від втрат МДН, так що інтенсивність гіперфільтрації тим вище, чим менше МДН. Зміни внутриклубочковой гемодинаміки, як вважають, ініціюють ланцюг наступних взаємопов`язаних подій: напруга, натяг стінки капілярів з порушенням її цілісності і проникності, локальним утворенням білкових екстравазатов, формуванням мікро-тромбів і микроаневризм, пошкодженням вісцерального епітелію і оголенням базальної мембрани. Механічні ушкодження неминуче супроводжуються порушеннями функцій клубочкової клітин з вивільненням цитокінів і факторів росту, дія яких стимулює проліферацію мезангия, синтез і розширення мезангиального матриксу і, в кінцевому рахунку, подальший гломерулосклероз Найважливішу роль в цих процесах відіграють тромбоцитарний (фактор росту (PDGF), трансформуючий фактор зростання бета (TGF бета), фактор росту фібробластів (FGV) (ЕI.Nahas, 1997, Schenaetal.) 1997, Wolf, 1998).

З усього сказаного зрозуміло, що терапевтичні підходи на різних стадіях діабетичної нефропатії мають свої особливості. У ранній субклінічній стадії хвороби, коли її основним проявом є МА і можливий вплив на морфологічний субстрат хвороби, першорядна роль серед лікувальних заходів належить контролю глікемії і стабілізації її в межах оптимального рівня. Саме цей підхід є ключовим, тому що має вирішальне значення для усунення порушень впутріпочечной гемодинаміки, властивих цукрового діабету та ініціюючих діабетичний гломерулосклероз. Разом з тим, в стадії розгорнутої клінічної картини діабетичної нефропатії, тим більше при зниженні функції нирок, коли мають місце незворотні далеко зайшли морфологічні зміни, глікемічний контроль, як згадувалося вище, за своєю значимістю для гальмування прогресування хвороби відходить на задній план.

Однак в цьому періоді, як і на ранньому етапі діабетичної нефропатії, можуть бути досить ефективними інгібітори ангіотензин перетворюючого ферменту (АПФ) і блокатори рецепторів ATI до ангпотензііу II (ANG II) (лозартан). Серед внутрішньонирковий ефектів цих препаратів найбільш вивчений гемодинамический. Встановлено, що в будь-якій стадії цукрового діабету вони сприяють зниженню тонусу еферентної артеріоли і тим самим ведуть до зниження внутриклубочкового гідравлічного тиску, до зменшення або навіть усунення гіперфільтрації. Кінцевим результатом цих ефектів є попередження або ослаблення гемодинамически обумовлених пошкоджень клубочків.

Важливо підкреслити, що призначення цих препаратів диктується не їх гіпотензивну дію, а здатністю пригнічувати продукцію ANG II, який, як показано в останні роки, володіє не тільки гемодинамічним, а й іншими різноманітними внутрішньониркова ефектами.

На культурах тканин ниркових клітин і в різних експериментальних моделях було встановлено, що ANG II виступає також як імуномодулятор, діє на проксимальний канальцевий транспорт натрію і води, має безпосереднє відношення до процесів компенсаторною гіпертрофії клубочків і канальців, ініціює моноцитарно-макрофагальної інфільтрацію ниркової тканини, стимулює фіброгенез (Wolf. 1998). Багато з цих ефектів індукуються НЕ безпосередньо ANG II, а стимулюється їм продукцією різноманітних цитокінів і факторів росту. У процесах фиброгенеза, зокрема, першорядну роль відіграє TGF р, що продукується клітинами мезангия і проксимальних канальців. Відому роль у механізмі гломерулосклероза грає також взаємодію ANG II з системою металопротеїназ, що регулюють синтез і деградацію мезаігіального матриксу.

На спеціальних експериментальних моделях було показано, що дія інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів до ANG II (валзартана) супроводжується пригніченням продукції TGF р і гальмуванням нефросклероза, і цей ефект не залежить від змін внутрішньониркової гемодинаміки (Wolf. 1998).

Знижуючи синтез або блокуючи дію ANG II, інгібітори АПФ і бдокатори рецепторів до ANG II гальмують різні його біологічні ефекти, що має принципове значення для профілактики і гальмування прогресування діабетичної нефропатії як в субклінічній, так і в клінічній стадіях.

Гіпотензивної терапії є інший, вельми значущий аспект терапії ДН. Її метою є стабілізація протягом доби нормального рівня артеріального тиску. У зв`язку з цим особливої актуальності набуває застосування сучасних гіпотензивних препаратів пролонгованої дії.

Беручи до уваги, що в механізмі АГ при цукровому діабеті, як і при інших паренхіматозних ураженнях нирок, безсумнівну роль відіграє ретенция натрію, при рефрактерності до гіпотензивних препаратів спеціальну увагу має бути приділено обмеженню споживання кухонної солі (до 3,0 г / сут.) і застосування натріуретіков.

Нарешті, маючи на увазі негативний вплив білкових навантажень на внутрипочечную гемодинаміку в клінічній стадії ДН доцільно обмеження вмісту білка в їжі.
При вираженому зниженні функції нирок і підвищенні креатаніна плазми крові до 0,15 ммоль / л і більше вона повинна складати близько 0.5 г / кг маси тіла / добу.

Клінічна картина діабетичної нефропатії в стадії ХНН має суттєві особливості, спеціально обумовлені цукровим діабетом. Поряд з ретинопатію особлива роль серед них належить полінейропатії і серцево-судинної патології (табл. 4).

Вплив діабетичної полінейропатії на протягом уремії при цукровому діабеті дуже важливо. У табл. 5 перераховані її основні клінічні прояви та наслідки.

Таблиця 4. Особливість клінічної картини уремії при цукровому діабеті

Таблиця 5. Клінічні наслідки діабетичної полінейропатії

При периферичної, сенсорно-моторної нейропатії - це втрата температурної і больової чутливості, що має неабияке значення в розвитку так званої "діабетичної стопи". Іншим проявом периферичної полінейропатії є болі і м`язова слабкість, аж до парезів.

Однак ще більш серйозне клінічне значення має автономна діабетична нейропатія.
Вона може бути діагностована по зниженню або зникненню варіабельності частоти серцевих скорочень у зв`язку з диханням або у відповідь на зміну положення тіла, що слід реєструвати електрокардіографічно (Ritz, Mogensen a Cordonnier, 1998. Poxuson et at, 1997). Автономна нейропатія лежить в основі властивої діабетикам ортостатичної гіпотонії, яка в положенні лежачи змінюється ДГ. Лікування останньої надзвичайно ускладнене саме в зв`язку з ортостатичної гіпотонією.

Іншим проявом автономної нейропатії є парез шлунка, який супроводжується анорексією, болісної нудотою і блювотою. Саме з цим пов`язують болісні диспепсичні явища, які досить часто виникають у діабетиків при лише невеликий азотемии. Однак, при цьому слід також мати на увазі можливе поєднання уремічний і діабетичної автономної нейропатії. Парез шлунка ускладнює також всмоктування медикаментів. А це вже ускладнює медикаментозну, зокрема гіпотензивну терапію.

Для боротьби з парезом шлунка рекомендуються антагоніст допаміну метоклопрамид або новітній селективний холінергаческій агонист цизаприд. Іноді також призначають еритроміцин, який стимулює моторику кишечника. Однак у випадках, коли блювота не купірується медикаментозно, вона відносно швидко зникає після початку діалізу, навіть якщо він проводиться при лише помірних показниках азотемії: при рівні креатиніну в плазмі крові близько 0,35-0,4 ммоль / л і сечовини -16- 20 ммоль / л (Rite, Mogensen a Cordonnier, 1998).

Відому проблему при діабетичної автономної нейропатії представляють запори, перериваються нічний діареєю. Шлунково-кишкова дисфункція, пов`язана з автономної полинейропатией, має і інші серйозні клінічні наслідки. Вона лежить в основі порушення нормального всмоктування їжі, наслідком чого є збільшення інтервалу між прийомом їжі і фактичним її всмоктуванням. Це різко ускладнює глікемічний контроль і посилює вже і так наявну схильність до гіпоглікемії.

Серйозним ускладненням автономної нолніейропатіі є нейрогенний сечовий міхур і пов`язані з цим порушення його спорожнення, різко підвищують ризик інфекції сечових шляхів.

Нарешті, слід мати на увазі і набряки невропатичної природи, не кажучи вже про нейропатических виразках шкіри та ураженні суглобів.

Автономна нейропатія є однією з причин зупинки серця у діабетика. Поряд з цим вона впливає на перебіг і інших серцево-судинних ускладнень, які, як уже зазначалося, виникають при діабетичної нефропатії частіше, ніж в загальній популяції. Серед них треба спеціально виділити атеросклероз коронарних і периферичних артерій. Особливістю ІХС при діабетичної нефропатії є його часте безсимптомний перебіг, що також, як вважають, обумовлено автономної полинейропатией, для цих хворих характерна висока частота так званих "німих інфарктів міокарда". Спеціальні ангиографические дослідження показали, що серед діабетиків старше 45 років, навіть при відсутності будь-яких скарг, в 80% випадків ангиографически виявляється гемодинамічно значущий стеноз коронарних артерій. Саме в зв`язку з безсимптомно ІХС при появі у таких хворих будь-яких "кардіальних" проблем при обговоренні питання про трансплантацію нирки рекомендується коронарографія.

Повертаючись до інших особливостей клінічної картини ХНН при цукровому діабеті, слід підкреслити, що у цих хворих відносно рано виявляється схильність до гіперволемії. Вона виникає як у зв`язку з епізодами гіперглікемії, так і внаслідок важкої патології серцево-судинної системи і серцевої недостатності. Важливу роль в генезі останньої може грати безсимптомно протікає ІХС, яка нашаровується на уремічну кардиопатию.

Якщо гиперволемия виникає в початковій стадії ХНН і не пов`язана з серцевою недостатністю, може розвиватися синдром гіпоренінеміческого гіпоальдостеронізму. Його проявом є гіперкаліємія, яка не відповідає ступеню ХНН і обумовлена, головним чином, регуляторним зниженням екскреції калію. Слід зазначити, що цей же механізм лежить в основі гіперкаліємії ускладнює іноді терапію інгібіторами АПФ. Тому призначення останніх, особливо в умовах ХНН, вимагає обов`язкового регулярного контролю калію крові. При значній гіперкаліємії лікування необхідно тимчасового перекриття.

У зв`язку з особливостями клінічної картини ХНН при цукровому діабеті і тяжкістю супутньої патології показання до початку діалізної терапії у цих хворих виникають раніше, ніж при інших, "недіабетичних" ураженнях нирок. діаліз
рекомендують починати до погіршення стану хворих, при відсутності виражених диспептичних явищ, порушень харчування, гіпергідратації і при рівні КФ близько 15-20 мл / хв.

З розвитком ХНН при діабетичної нефропатії виникають певні труднощі в регуляції та контролі вуглеводного обміну. Вони пов`язані з тим, що потреба в інсуліні у них знижується, але в певних ситуаціях, зокрема при ефективної діалізної терапії, може і зростати.

Відомо, що близько 30% інсуліну метаболізується в нирці. При нефросклерозе цей процес порушений, і, отже, потреба в екзогенному введенні інсуліну знижується. В тій чи іншій мірі це стосується хворих як в переддіалізних, так і в діалізної стадіях ХНН. У міру наростання останньої посилюється інтоксикація, розвиваються явища діабетичного парезу шлунково-кишкового трасту. В результаті всмоктування їжі та харчування хворих різко страждають. Це призводить до подальшого зниження потреби в інсуліні. Якщо ж для лікування АГ у таких хворих використовуються b-блокатори, то слід мати на увазі їх кумуляцію при хронічній нирковій недостатності. Внаслідок цього їх концентрація в крові може помітно зростати, а у високих концентраціях b-блокатори втрачають кардіоселективний ефект, збільшують частоту і тяжкість гіпоглікемії. При відсутності спеціального уваги до цих обставин виникає небезпека гіпоглікемії, і ситуація ускладнюється, особливо, якщо хворий отримує інсуліни з пролонгованим дією. Проблема ускладнюється ще й тим, що внаслідок автономної нейропатії хворий втрачає здатність відчувати гіпоглікемію. Крім того, змінюються її клінічні прояви: зникають профузні поти, тахікардія.

З іншого боку, для ХНН характерна резистентність тканин до дії інсуліну. І це може вносити свої корективи в інсулінотерапію при діабетичної нефропатії. Тому глікемічний контроль у кожного хворого досить складний і повинен бути індивідуалізована.

З початком діалізної терапії ситуація змінюється. Видаляючи уремічні токсини, діаліз сприяє усуненню резистентності тканин до інсуліну. Відповідно, потреба в ньому знижується, причому за даними ряду авторів - на 22%. З іншого боку, з припиненням дісіептіческіх явищ, поліпшенням апетиту потреба в інсуліні може зростати. Таким чином, питання про дозування інсуліну повинен вирішуватися індивідуально. Разом з тим, на тлі лікування діалізом рекомендується щоденне одноразове введення інсуліну (Ritz, Mogensen a Cordonnier, 1998). Прийнято вважати, що сеанс гемодіалізу не змінює різко потреба в інсуліні, і тому в діалізних і междіалізний дні рекомендують використовувати його однакову дозу.

Рекомендується також використання у діабетиків діалізата, що містить глюкозу, зазвичай в концентрації 200 мг /% (Ritz, Mogensen a Cordonnier, 1998). Це дозволяє вводити інсулін в звичайний час і знижує ризик як гіпер-, так і гіпоглікемії. У той же час слід мати на увазі, що діалізат, що містить глюкозу, не гарантує нормогликемию у хворих з абсолютним дефіцитом інсуліну або після масивної вуглеводного навантаження. При використанні ж безглюкозного діалізата можлива втрата 80-100 г глюкози за сеанс, що як вважають деякі автори, може негативно позначатися на катаболизме. Це питання, однак, знаходиться лише в стадії вивчення.

Очевидно, що метаболічний контроль при діабетичної нефропатії в стадії ХНН дуже складний і повинен враховувати сукупність факторів. У той же час він має вкрай важливе значення в комплексі лікувальних заходів. Це визначається насамперед тим, що гіперглікемія, включаючи механізм спраги, може призводити до різкого збільшення обсягу позаклітинної рідини, що, в свою чергу, може стати причиною набряку легенів і гіперкаліємії (див вище). Крім того, неадекватний глікемічний контроль загрожує схильністю до інфекційних ускладнень.

Іншою проблемою ХНН у діабетиків є регуляція АТ. Як вже обговорювалося, АГ при діабетичної нефропатії обумовлена затримкою Na і пов`язаним з цим розширенням позаклітинного і внутрішньосудинного обсягів. Тому принципи гіпотензивної терапії недіабетичних пацієнтів і діабетиків в стадії ХНН мало різняться. При діабеті II типу слід додатково враховувати негативний вплив на глікемічний контроль діуретиків і b-блокаторів. Значні труднощі, як уже зазначалося, виникають при автономної полінейропатії, коли гіпертензія в положенні лежачи змінюється ортостатичної гіпотонією. Було запропоновано багато способів впливу на цей стан, але всі вони виявилися мало ефективними. Останнім часом рекомендують застосовувати в таких випадках високе положення хворого в ліжку і введення основної маси гіпотензивних препаратів на ніч.

Зрозуміло, що якщо головним фактором підвищення артеріального тиску при ДН в стадії ХНН є розширення позаклітинного об`єму, то основним методом "діалізного" лікування АГ має бути усунення надлишку рідини. Однак, останнім вельми утруднено саме у діабетиків, в зв`язку з їх дуже високою чутливістю до зменшення циркулюючого об`єму і великий схильністю до інтрадіалізной гіпотонії. Таким чином, ці хворі потребують особливо ретельного контролю ультрафільтрації, і "суха вага" у них виявляється важко досяжним. Останнім часом для лікування таких хворих крім застосування бикарбонатного діалізу з успіхом використовується гемодіафільтрації.

Головними факторами інградіалізной гіпотонії у цих хворих є автономна нейропатія, внаслідок якої не має адекватної кардіоціркуляторная реакція на навіть невелике зменшення циркулюючого об`єму, а також дисфункція діастоли міокарда.

З прогресом замісної терапії ХНН питання про вибір її методу при діабетичної нефропатії широко обговорюється в сучасній літературі. За даними Європейських центрів ефективність як гемо-, так і перитонеального діалізу при діабетичної нефропатії приблизно однакова. Разом з тим узагальнення результатів Канадських багатоцентрових досліджень виявило більш високу ефективність перитонеального діалізу (Prichard 1997). У той же час досвід США суперечить Канадському і схиляє до переваги гемодіалізу.

Переваги і недоліки кожного з цих видів діалізної техніки при цукровому діабеті розглянуті в табл. 6.

Однак в цілому, незважаючи на прогрес в області діалізної техніки, виживаність хворих на цукровий діабет при використанні як гемо-, так і перитонеального діалізу залишається не задовольняють. Сумарна виживаність хворих на діабетичну нефропатію в умовах гемо- перитонеального діалізу через 2 роки після початку діалізної терапії становить близько 60%, проте через 4 роки вона лише злегка перевищує 20%. При цьому основними причинами смерті за даними різних центрів як США, так і Європи були серцево-судинні ускладнення. Як показано в табл.7, за даними різних авторів вони становлять від 38 до 51%, в той час як інфекції були причиною смерті лише в 14-19% випадків.

У зв`язку з наведеними вище даними останнім часом все більшої популярності набуває точка зору, згідно з якою найбільш перспективним методом замісної терапії при ДН є трансплантація нирки. Ця точка зорі переконливо підтверджується даними Opelz (1996), узагальнив результати багатоцентрових досліджень. Як випливає з опублікованих їм кривих виживання, при тому, що трансплантація трупної нирки при діабетичної нефропатії не настільки ефективна, як при інших захворюваннях нирок, все ж близько 50% діабетиків живі через 10 років після трансплантації, і приблизно в 30% випадків до цього терміну зберігається функція трансплантата. Таким чином складається враження, що трансплантація нирки при діабетичної нефропатії може бути успішніше діалізу і є найкращим методом замісної ниркової терапії у цієї категорії хворих.

Таблиця 6. Діалізних терапія хворих на цукровий діабет *

* О.М.. Tzarmaloukas "Handbook of Dialysis. 2-nd Ed., 1994.
** Постійний Амбулаторний Перитонеальний Діаліз
*** Постійний Циклічний Перитонеальний Діаліз

Таблиця 7. Причини смерті хворих на діабетичну нефропатію, які отримують програмний гемодіаліз

Вперше опубліковано в журналі "практична нефрологія" - № 1,2,1998

РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА:

1.H-H. Parving, R. Osterby, P.W. Anderson, W.A. Hsueh Diabetic Nephropathy, in: The Kidney, ed. B.M. Brenner, 1996, Saunders Company, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokio-v.2, p. 1864-1892
2.D J. Barnes, J.R.Pinto, G.C. Viberti The Patient with Diabetes Mellitus, in: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, ed .: A.M-Devison, J.S. Cameron, J-P Grunfeld e. a., Oxford, NewYork, Токіо, sec. ed. , V.2, 1998, p. 723-775
3.E.Ritz, C. E. Mogensen, D.J. Cordonnier Renal Failure due to Diabetes Mellitus, in: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, ed .: A.M.Devison, J.S, Cameron, J-P Grunfeld e. a., Oxford, NewYork, Токіо, sec. ed., v.2, 1998, p. 2273-2293
4.E.A. Friedman, A-M. V. Miles Dialytic Management of Diabetic Uremic Patients, in: Replacement of Renal Function bye Dialysis, ed J.F. Winchester etal, 1996, Dordrecht, Boston. London- 4-thed., P.935-953