Ізоляція лікарського речовини з мікрокапсули - полімери медичного призначення
Мал. 56. Залежність ликвации сульфодіазіна з желатинової мікрокапсули від тривалості отверждающей обробки оболонки (35).
1 - 180 хв-2 - 120 хв-3 - 30 хв.
Мал. 57. Швидкість переходу в розчин фенобарбіталу з желатинових мікрокапсул в залежності від молекулярної маси желатину (36).
1 - фракція IV, середня мовляв. маса 118 000- 2 - фракція I, середня мовляв. маса 281 000- 3-фракція II, середня мовляв. маса 239 000- 4 - фракція III, середня мовляв. маса 137 000.
На рис. 56 наведені графіки Хігуті для мікрокапсул сульфодіазіна, виконаних з желатину способом, заснованим на коацервації системи желатин - вода -сульфат натрію [35]. Всі експерименти були проведені при pH 6,0 і температурі 20 ° С. Для повідомлення оболонці нерастворимости використовували формалін. У всіх випадках графік Хігуті є прямою, причому більш тривалої отверждающей обробці полімеру (оболонки) відповідає менший градієнт прямих, що свідчить про зниження швидкості ликвации лікарської речовини. Дана залежність дозволяє стверджувати наступне. У міру того, як триває процес обробки, що повідомляє оболонці нерозчинність, зростає ступінь зшивання молекул желатину в оболонці і, отже, змінюються коефіцієнт кривизни і пористість самої мікрокапсули.
На рис. 57 наведені криві, що характеризують залежність ліквації фенобарбіталу з желатинових мікрокапсул від молекулярної маси желатину [36], мікрокапсули виконані з використанням коацервації системи желатин - вода - Гуміарабік при 0,1 М НС1 і температурі 37 ° С. На графіку вказані середні значення молекулярної маси желатину, розділеного на чотири фракції. З графіків видно, що в тому випадку, коли значення коефіцієнта ликвации фенобарбіталу лежать в інтервалі 25-85%, графік Хігуті завжди є прямою. За межами ж цього діапазону, т. Е. В областях більш високих або низьких значень даного коефіцієнта лінійність втрачається. Цілком ймовірно, початковий лінійний ділянку кривих відповідає тому періоду, протягом якого ізоляція сповільнюється через змочування ліки розчинником. Нелінійність ж верхньої ділянки кривих викликається або тим, що до цього часу в капсулі вже не залишається достатньої кількості ліків, або тим, що значна частина медикаменту вже перейшла в розчин, а тому між оболонкою капсули і частинками ще не розчинилося залишку ліки утворюються області, в яких підтримання достатнього градієнтаконцентрацій стає неможливим.
Експериментально виявлено, що в міру збільшення молекулярної маси желатину зростає і швидкість переходу в розчин лікарської речовини. Мікрокапсули в даному експерименті виконані з фракцій, виділених дробової седиментацією желатину, тому товщина оболонок має чотири розміри: 3,84- 6,01, 8,56 і 2,63 мкм (фракції I, II, III і IV відповідно). Очевидно, що більшій товщині оболонки мікрокапсули відповідає менша швидкість звільнення, т. Е. Розчинення ліки. Розбіжності молекулярних мас желатину повинні, за всіма передумовами, викликати розбіжність в оптимальних умовах коацервації при взаємодії желатину з гуммиарабиком. Дана залежність обумовлена тим, що число груп, що несуть позитивний електрозарядов, залежить від молекулярної маси желатину. Коацервація, описану кривими на рис. 59, викликали в однакових умовах у всіх чотирьох випадках, а саме при pH 3,7. Таким чином, відмінності в товщині оболонок мікрокапсул були обумовлені тут саме розбіжностями молекулярних мас желатинових фракцій, а величини перепаду однозначно відображали такі розбіжності. Взагалі, як буде сказано нижче, в тому випадку, коли в експериментах використовують зразки одного і того ж полімеру, товщина оболонки мікрокапсул визначається співвідношенням мас лікарської речовини і плівкоутворювального матеріалу.
Мал. 58. Швидкість ликвации фенацетину з мікрокапсул, виконаних з ацетофталат целюлози і містять різну кількість препарату (при 37 ° С) - 0,1 МНС1 (31).
Кожна цифра перевірена експериментально двічі. Криві групи I відповідають змісту 1 г фенацетину, групи II-10 г, групи III - 13 г фенацетину.
Мал. 59. Швидкість ликвации фенацетину з мікрокапсул, виконаних з ацетофталат целюлози з використанням гліцерину в якості пластифікатора (31) 0,1 М НС1 при 37 ° С.
На рис. 58 наведені криві, що характеризують швидкість переходу в розчин фенацетину з мікрокапсул, виконаних з ацетофталат целюлози при 0,1 М НС1 і температурі 37 ° С [31]. З цих кривих видно вплив, який чиниться кількісним співвідношенням оболонки капсули (маса її залежить від багатьох чинників і змінюється в процесі мікроінкапсулірованія) і що міститься в ній ліки на швидкість ликвации останнього. У розглянутій експериментальної серії кількість плівкоутворювального полімеру (ацетофталат целюлози) зберігають постійним, варіюючи обсяг фенацетину. Отже, при збільшенні кількості ліки товщина мікрокапсульного оболонки пропорційно знижується, а меншій товщині відповідає більш швидкий перехід ліки в розчин.
Досить часто практикується висушування мікрокапсул. Роблять це для використання їх у вигляді порошку, і в таких випадках цілком можливо розтріскування оболонок. Щоб уникнути його мікрокапсули перед сушінням обробляють 5% водним розчином гліцеріна- характерно, що при цьому швидкість ликвации перестає залежати від кількісного співвідношення оболонки мікрокапсули і лікарської речовини. На рис. 59 приведена крива, що описує таку картину [31]. По всій Вірогідність, припинення кореляції пояснюється тим, що використовуваний в якості пластифікатора гліцерин заповнює міжмолекулярні простору целюлози і легко замінює розчинник, внаслідок чого перехід ліки з капсули в розчин здійснюється досить легко і гладко.
Все сказане можна резюмувати в тому сенсі, що швидкість, з якою лікарська речовина проникає через оболонку мікрокапсули і переходить в розчин, безпосереднім чином залежить від цілого комплексу чинників, зокрема, від природи високомолекулярної речовини, що утворює оболонку, від кількісного співвідношення плівкоутворювального полімеру і лікарського речовини, від умов фазового розшарування при мікроінкапсулірованіі і заключної обробки сформованої первинної капсули. Таким чином, швидкість ликвации може варіювати в найширших межах. За всіма передумовами, подальший розвиток техніки мікроінкапсулірованія зможе забезпечити перехід до нового етапу в області методів введення медичних препаратів типу гормонів і вакцин, призначених для пролонгованої дії. Можна вважати, що в цьому випадку вдасться розробити такі способи, як, наприклад, імплантування мікрокапсул в строго обмежені ділянки людського тіла, де показано медикаментозне вплив. Отже, необхідність використання біосумісних полімерів в техніці микрокапсулирование буде, за всіма передумовами, зростати і розширюватися.
