Вибір препаратів при гемобластозах і інших пухлинах - клінічна фармакологія

гострий лейкоз

Основним показанням до цитостатичної терапії гострого лейкозу є рання діагностика цього захворювання. При цьому слід враховувати клініко-морфологічні варіанти хвороби, а також можливості і кваліфікацію персоналу, забезпечення реабілітації хворих при розвитку мієлодепресії.
У проведенні лікування в умовах стаціонару розрізняють три етапи: 1) індукцію ремісії, 2) консолідацію ремісії, 3) лікування в період ремісії.
Індукція ремісії полягає в проведенні курсової циклічної інтенсивної цитостатичної хіміотерапії відповідно до варіанту захворювання з використанням однієї з програм. При цьому протипоказанням не служив анемія, глибока тромбоцитопенія і лейкопенія, виражена інтоксикація і геморагічний діатез. При різко вираженій тромбоцитопенії і лейкопенії показана трансфузія лейко- і тромбомасси перед застосуванням цитостатиків.
Індукція ремісії передбачає проведення не менше двох циклів хіміотерапії. Відсутність повного лікувального ефекту після 1-2 курсів свідчить про первинну резистентності хворих до даної комбінації ліків та диктує необхідність вибору іншої програми. Часто після першого курсу поліхіміотерапії розвивається індукована гіпоплазія кровотворення, що є сигналом до проведення цілого комплексу лікувальних заходів.
Другий етап лікування - консолідація ремісії - проводиться в період становлення ремісії, підтвердженої даними аналізу периферичної крові і картиною кісткового мозку. Основні напрямки лікування:

1) ерадикація лейкозних клітин і 2) депресивний вплив на лейкозних субпопуляцію. Фармакотерапія консолідації є додатковий курс індукційного цитостатического лікування.

Третій етап лікування - в період ремісії - означає подальшу максимальну редукцію бластних клітин, а також зменшення числа (величини) лейкозної інфільтрації.
Диференційована фармакотерапія гострого лейкозу заснована на неоднакове підході до хворих різного віку (діти, молоді люди до 20 років і дорослі) і з різною клініко-морфологічною формою захворювання.
Гострий лімфобластний лейкоз
Гострий лімфобластний лейкоз є однією з сприятливих для лікування форм лейкозу. Найбільш поширена схема ВАМП. При вираженому пухлинному рості (лімфаденопатія, гепатосленомегалія, тотальне ураження кісткового мозку) як засіб вибору використовують схему ЦВАМП (табл. 76), в якій протипухлинну дію посилено циклофосфаном.
Таблиця 76
Основні схеми лікування гострого лейкозу

Примітка. В / в - внутрішньовенно, в / м - внутрішньом`язово.
При лейкопеніческім варіантах захворювання включається L-аспарагиназа.
При неефективності схеми ВАМП або ЦВАМП вдаються до використання інших програм.
Протирецидивне лікування за схемою ВАМП передбачає введення препаратів на 3, 6, 9,12-м і далі на кожному 6-му місяці ремісії або частіше.
Гострий мієлобластний лейкоз
У порівнянні з гострий лімфобластний лейкоз гострий мієлобластний лейкоз значно гірше піддається лікуванню. Найбільш ефективна схема АВАМП.
При швидко прогресуючих формах лейкозу застосовують комбінації рубомицина і цітозара ( «7 + 3» або «5 + 2»), при цьому цитозар вводиться безперервно внутрішньовенно протягом 7 або 5 днів, а рабдоміцін (або Рубо-мицин) - протягом 2 або 3 днів внутрішньовенно.
Для Сублейкемічні форм гострого мієлобластний лейкозу застосовується схема ЦОАП.
Програмою вибору є схема Про АП, що включає онковін, цитозин-арабинозид і преднізолон (див. Табл. 76). Застосовують також схему, що включає карміноміцін.
Основним обмеженням для застосування цитостатиків при гострому мієлолейкозі є різка гіпоплазія кровотворення з розвитком геморагічного діатезу та інфекційних ускладнень, що вимагають відповідної корекції.
Фармакотерапія гострого промієлоцитарного лейкозу складається з ліквідації ознак ДВС-синдрому з подальшим лікуванням рубоміцина і цітозаном.
Профілактика нейролейкеміі складається з опромінення голови (2400 радий на голову) і проведеного паралельно з променевою терапією 5-кратного ендолюмбального введення метотрексату (по 2 введення в тиждень) з розрахунку 12,5 мг / м2. У період профілактики нейролейкеміі загальна цитостатична терапія триває.

хронічний лімфолейкоз

В даний час виділяють В - і Т-форми хронічний лімфолейкоз (А. І. Воробйов і М. Д. Діамант), а також кілька варіантів його перебігу.
Доброякісний варіант характеризується помірною лимфоаденопатией, лімфатичних лейкоцитозом до 20- 30 тис. В 1 мкл, зникає після інфекції-повільною течією. При цій формі захворювання цитостатична терапія показана при наростанні слабкості, пітливості, лейкоцитозі до 50 тис. В 1 мкл. Застосовують лейкеран в добовій дозі 5-10 мг, домагаючись зниження кількості лейкоцитів до 20-30 тис. В 1 мкл, але не менше.
Прогресуючий варіант (прогресивне збільшення лімфовузлів, підвищення вмісту лейкоцитів) є класичним проявом хвороби.
Застосовуються три схеми лікування.
Схема 1. Призначають лейкеран по 5-10 мг / сут.
Схема 2. Призначають циклофосфан по 200 мг / сут при пухлинному збільшенні лімфовузлів (як в першій, так і в другій схемою необхідний контроль за лейкоцитозом, який не повинен перевищувати 50 тис. В 1 мкл).
Схема 3 (програма М-2). 1-й день: вінкристин (2 мг) і циклофосфан (10 мг / кг маси тіла) внутрішньовенно (0,5 мг / кг маси тіла) - з 1-го по 4-й день - мелфалан (алкеран) (0,25 мг / кг маси тіла) або сарколізін (0,3 мг / кг маси тіла). Преднізолон: з 1-го по 7-й день - 1 мг / кг, з 7-го по 14-й день - 0,5 мг / кг, з 14-го по 35-й день - 0,25 мг / кг маси тіла.
Підтримуюча терапія циклофосфаном - по 200 мг через день протягом 2 тижнів. з перервою між курсами на 2 тижні.
При пухлинному варіанті хронічний лімфолейкоз спостерігається значне збільшення лімфовузлів, мигдалин, селезінки при незначному лейкоцитозі - до 20-30 тис. В 1 мкл. Застосовуються три схеми лікування.
Схема 1. 1-й день: циклофосфан - 750 мг / м2-вінкристин - 8 мг внутрівенно- адріабластін - 50 мг / м2.
З 1-го по 5-й день застосовується преднізолон всередину по 100 мг / сут з перервою на 3 тижні. Зазвичай проводять 6 курсів лікування з подальшою підтримуючою терапією циклофосфаном.
Схема 2. 1-й і 8-й дні: циклофосфан - 600 мг / м2-вінкристин (онковін) - 2 мг внутрівенно- преднізолон з 1-го по 14-й день - 60 мг / добу, починаючи з 10-го дня дозу преднізолону щодня на 10 мг знижують. Перерва між курсами лікування 14 днів, проводять 6 таких курсів. Підтримуюча терапія - циклофосфаном.
Схема 3. 1-й і 8-й дні: мустарген - 6 мг / м2 і вінкристин - 2 мг внутрівенно- з 1-го по 14-й день - преднізолон по 60 мг / добу з поступовим зниженням дози починаючи з 10-го дня по 10 мг. Крім того, застосовують променеву терапію як самостійний або допоміжний метод.
При Спленомегаліческій формі хронічного лімфолейкозу (відносять до пухлинної формі) спочатку видаляють селезінку, а потім проводять лікування за схемою 3 або 1.
Лікування волосатоклітинному лейкозу починають з видалення селезінки, а потім вводять хлорбутин, рідше - рубомицин.
Кістково-мозкової варіант хронічний лімфолейкоз характеризується цитопенії з абсолютним лімфоцитозом і заміщенням кісткового мозку лімфоцитами. Для лікування використовують схему ВАМП.
При Т - ф о р м е хронічний лімфолейкоз опромінюють шкіру, а також застосовують цитозин-арабинозид протягом 5 днів у добовій дозі 100 мг / м2 внутрішньовенно з перервою в 14 днів.

хронічний мієлолейкоз

Постановка діагнозу хронічного мієлолейкозу є показанням до фармакотерапії. В розгорнутій стадії хвороби основний метод лікування - прийом міелосана (Мілеран, бусульфан) починаючи з малих доз - 4-6 мг / сут, або 0,06-0,1 мг / кг маси тіла. При зменшенні числа лейкоцитів вдвічі дозу препарату знижують наполовину, а потім при зменшенні числа лейкоцитів в 1 мкл переходять на підтримуючу дозу (2 мг препарату 1-2-3 рази в тиждень). Спостерігається двофазне дію препарату: спочатку зменшується пітливість і зникає слабкість, зменшується селезінка, протягом 2-3 тижнів. збільшується кількість лейкоцитів за рахунок молодих форм, потім кількість лейкоцитів падає. Нерідко лікування міелосаном комбінують з опроміненням селезінки.
До побічних явищ відносяться фіброз легеневої тканини і пошкодження епітелію.
Крім міелосана, особливо при розвитку до нього резистентності, для лікування використовують міелобромол в дозі 250 мг / добу щодня або через день протягом 2-3 тижнів-6-меркаптопурин - 100-150 мг / добу- гідроксімочевіни - 1000-2500 мг / сут .
Нерідко застосовують комбінацію цитозин-арабінозиду з тіогуанін протягом 5 діб з інтервалом 9-14 днів до досягнення глибокої цитопенії.
Лікування бластного кризу: проводять за схемою ВАМП, схемами «5 + 2» або «7 + 3», а також «трампцол» (тіогуанін + рубомицин 4-цітозін- арабинозид + вінкристин або L-аспарагиназа) у вигляді п`ятиденних курсів з інтервалом в 9 днів, а також близької до неї схемою: тіогуанін - 100 мг / м2 ежедневно- цитозин-арабинозид - 100 мг / м2 ежедневно- циклофосфан - 100 мг / м2 ежедневно- вінкристин - 2 мг в / в в 1-й день преднізолон - 200 мг щодня.
еритремія
При еритреми показано застосування хіміотерапевтичних препаратів, якщо лікування за допомогою кровопускань неефективно, а захворювання протікає важко з панцітозом (лейкоцитоз понад 10 • 103 в 1 мкл, тромбоцитоз більше 10 Ю5 в 1 мкл) і спленомегалією при віці хворого понад 55 років.
Найбільш часто призначається іміфос в добовій дозі 50 мг внутрішньовенно або внутрішньом`язово щодня протягом 3 днів, потім через день при курсовій дозі 400-600 мг. Для лікування використовують міелобромол, особливо в поліклінічній практиці, і при наявності лейко- і тромбоцитоза в дозі 250 мг щодня, а в міру зменшення числа лейкоцитів - через день і рідше (курсова доза 75-10 г). Міелосан, хоча і застосовується, небезпечний через можливість розвитку аплазії кровотворення.
Рекомендується також хлорбутин в добової дозі 8-10 мг всередину протягом 5-6 тижнів. до розвитку цитопенії, після чого переривають лікування. Використовують також циклофосфан в добовій дозі 100-150 мг всередину щодня до появи ремісії або цитопении, після чого роблять перерву, а потім знову призначають лікування.

лімфогранулематоз

На сьогоднішній день найбільш прийнятою є схема комплексного лікування лімфогранулематозу в залежності від стадії захворювання і поширеності процесу. Ця схема включає в себе спленектомію, променеву терапію і поліхіміотерапію (табл. 77).
Таблиця 77 Програми фармакотерапії лімфогранулематозу

Примітка. В / в - внутрішньовенно.
Хіміотерапія в значній мірі підвищує ефективність лікування при радіорезистентних і дисемінованих формах лімфогранулематозу.
Застосовують також кілька схем поліхіміотерапії лімфогранулематозу. При цьому велика різноманітність схем обумовлено особливостями перебігу хвороби і розвитком її резистентних форм, зокрема до хіміотерапевтичних препаратів. Найбільш ефективні, в тому числі при III і IV стадіях хвороби, схеми сорри, (CVPP), МОРР (табл. 78). При лікуванні за цими схемами ремісія досягається більш ніж в 80% випадків.
Методика поліхіміотерапії за схемою сорри (CVPP) передбачає проведення 12 двотижневих циклів з двотижневими інтервалами між ними, які необхідні для профілактики гноблення міелоід-ного кровотворення. Зазвичай ефект настає після 1-2 циклів і виражається в купірування інтоксикації, зменшення розмірів лімфовузлів і обсягу органних проявів. Після 2-4 циклів зазвичай настає повна ремісія. Підтримуюча терапія призначається після 12 циклів по тій же схемі, по якій отримана ремісія, але з тримісячним перервою між ними.
При часткової ремісії в схемі лікування замінюють циклофосфан мустаргеном, допаном, адриамицином, блеомицином, Нітрозометілмочевіна.

Програми хіміотерапії лімфогранулематозу

Примітка. В / в - внутрішньовенно.
Ефективність схеми МОРР (MVPP) також досить висока і не залежить від попереднього променевого лікування і поліхіміотерапії.
При лікуванні лімфогранулематозу отримали визнання схеми з включенням не тільки алкилірующих з`єднань, але і алкалоїдів (вінкристин, вінбластин), а також похідних подофілотоксину, які дають можливість отримати ремісію при генералізованих формах хвороби.
При розвитку резистентності до лікування і при дисемінованих формах хвороби використовуються інші схеми, що включають в себе антибіотики і цитостатики в різній комбінації (або 3-5 препаратів), а також похідні сечовини.
Поліхіміотерапія повинна проводитися під строгим контролем периферичної крові з підрахунком ретикулоцитів і тромбоцитів не рідше 1 разу на тиждень перед введенням препарату. Дозу коригують, грунтуючись на правилі де Віта (1975).
Корекція доз препаратів при лікуванні лімфогранулематозу

Парапротеінеміческіе ретікулези

Показанням до лікування є сам діагноз парапротеїнемічного ретикульоз: мієломної хвороби, хвороби Вальденстрема або хвороби «важких ланцюгів».
Для лікування мієломної хвороби застосовують сарколізін або циклофосфан в комбінації з кортикостероїдами та анаболічними гормонами, а при неефективності цієї терапії додають прокарбазін. Зазвичай використовують кілька підходів до лікування.
Курсова терапія помірними дозами цитостатиків з підтримуючим лікуванням в міжкурсовому періоді.
Схема 1. Сарколізин - по 10 мг всередину щодня або через день (в залежності від рівня лейкоцитів і тромбоцитів) при курсовій дозі 200-300 мг, нерабол по 10-15 мг / сут (ретаболіл - 50 мг внутрішньом`язово 1 раз на тиждень), преднізолон по 10-20 мг / добу протягом усього курсу лікування.
Підтримуюча терапія: сарколізін 10 мг / сут всередину 1 раз в 5-7 днів, преднізолон і нерабол - по 10-15 мг / добу протягом 10 днів кожного місяця.

Схема 2. Циклофосфан - в вену, м`яз або всередину в дозі 400 мг через день при курсовій дозі 8-10 г, преднізолон і ретаболіл - як в схемі 1.
Підтримуючу терапію: циклофосфан по 400 мг 1 раз в 5-10 днів, преднізолон і ретаболіл, як в схемі 1.
Переривчаста ударна терапія високими дозами цитостатиків і гормонів.
Схема 3. З 1-го по 4-й день сарколізін - 10 мг / м2 і преднізолон - по 60 мг / м2. Перерва між курсами лікування 6 тижнів.
Схема 4. До схеми 1 додається прокарбазін по 150 (мг / м2) / сут з 1-го по 9-й день або по 200 (мг / м2) / сут з 1-го по 6-й день циклу.
Схема 5. До схеми 4 додається вінкристин в дозі 1 мг / м2 на 10-14-й день.
Схема 6. Циклофосфан - 1 мг / м2 в 1-й день, преднізолон - по 200 мг з 1-го по 4-й день курсу лікування. Перерва між курсами - 3 тижні.
Схема 7. Початок лікування - схема 2, продовження - за схемою 6.
Підтримуюча терапія малими дозами цитостатиків.
Схема 8. Алкеран (сарколізін) - 0,02-0,04 мг / кг маси тіла на добу щодня.
Схема 9. Циклофосфан - 1,2 мг / кг маси тіла на добу щодня.
У зазначених схемах преднізолон використовують лише при розвитку гіперкальціємії, гемолизе, тромбоцитопенії до ліквідації цих ускладнень. Слід дотримуватися обережності в призначенні сарколизина при хронічній нирковій недостатності.
Не слід забувати про застосування при цьому захворюванні плазмаферезу, засобів, що впливають на гіперкальціємію і азотемию, про лікування переломів і інфекційних ускладнень.
До критеріїв ефективності лікування відносяться:

1. зниження рівня патологічних імуноглобулінів на 50%;
2. зменшення екскреції протеїну Бенс-Джонса на 50% і більше;
3. регресія площі пухлини на 50% і більше;
4. поява рентгенологічних ознак загоєння кісткових дефектів.

Для лікування макроглобулінемії Вальденстрема використовується хлорбутин (лейкеран) в дозі від 4 до 12 мг / добу, залежно від показників периферичної крові і вираженості лейкемической інфільтрації. При досягненні клінічного ефекту переходять на терапію підтримуючими дозами препарату.
При неефективності лейкерана з успіхом застосовують циклофосфан по 50-200 мг / добу в поєднанні з променевою терапією, особливо при лимфоаденопатии і спленомегалії.
Крім того, рекомендуються кортикостероїди і анаболічні гормони, а також гемотрансфузії, при синдромі високої в`язкості - плазмаферез.
При хвороби «важких ланцюгів» використовують ембіхін мельфалан, циклофосфан, опромінення селезінки, кортикостероїди.