Лікування бронхообструктивним станів - клінічна фармакологія

етіотропне лікування

Найефективнішим методом етіологічного лікування атопічний бронхіальної астми є заходи з припинення контакту хворого з алергенами, провокуючими клінічні прояви захворювання (елімінація алергену): зміна професії, квартири, клімату, ліквідація квітів, акваріумів, старих перин, подушок і т. Д., При інфекційно алергічні бронхіальній астмі - усунення вогнищ інфекції (консервативним або оперативним методом), проведення антибактеріальної терапії (з урахуванням результатів бактеріологічного дослідження мокротиння, вмісту бронхів і визначення чутливості до антибіотиків), бронхологіческого санація.
При відсутності ефекту етіотропної терапії рекомендується проведення патогенетичного лікування.

Патогенетичних і симптоматичної терапії

Патогенетична терапія будується таким чином, щоб 1) виділити головне патогенетичне ланка у даного хворого (запалення, алергія, иммунопатология, функціональні порушення нервової системи, глюкокортикоїдна недостатність кори надниркових залоз і т. Д.) І 2) блокувати розвиток відповідної стадії патогенезу.

Засоби, що впливають на імунологічну стадію

Можливості впливу на окремі ланки імунних механізмів у людей поки обмежені, хоча в експериментальних дослідженнях вони досить різноманітні.
Одним з видів специфічної імунотерапії, що проводиться в період ремісії, є метод специфічної гіпосенсибілізації, який полягає в підвищенні імунологічної толерантності організму доекзоаллергенам шляхом вироблення блокуючих антитіл, що вступають в реакцію з антигеном. Існують різні методи гипосенсибилизации - інгаляційний, внутрішньошкірної, підшкірний, пероральний.
Специфічна терапія інфекційної астми в останні роки внаслідок зміни поглядів на зв`язок інфекції та астми знаходить багато противників. Однак бактеріальні препарати, призначені для діагностики та лікування бронхіальної астми, до теперішнього часу проводяться як в нашій країні, так і за кордоном. Ці препарати застосовують в двох варіантах лікувальних схем: 1) тривалому - з попереднім підбором лікувальних сумішей і урахуванням результатів шкірного тестування (по аналогії з імунотерапії атопічний астми) і 2) більш короткочасному (до 6 міс) - з так званими Stock-бактеріальними вакцинами - готовими сумішами, що містять види бактерій, зазвичай висіваються з мокротиння хворого на астму.
У клініці і експерименті інтенсивно досліджується вплив левамизола на імунологічну стадію бронхіальної астми. Встановлено, що він потенціює і відновлює імунну відповідь як in vivo, так і in vitro в випадках недостатності клітинних механізмів імунітету. Механізм дії левамізолу в значній мірі опосередковується через зменшення співвідношення цАМФ і цГМФ в клітинах і тим самим через зміну їх функції.
Виражену дію на клітинні імунні механізми надають гормони тимуса. Вони стимулюють дозрівання претімоцітов, підсилюють функції Т-лімфоцитів і збільшують активність посттіміческіх Т-клітин. Лікувальний ефект від застосування цих гормонів можливий у випадках недостатньої активності Т-супресорів і пов`язаного з цим растормаживания В-системи з посиленням продукції антитіл.
В останні роки стало відомо про позитивні результати, отриманих при видаленні імунних комплексів методами гемосорбція (іммуносорбція, плазмосорбція).

Засоби, що впливають на патохимическую стадію

Арсенал застосовуваних засобів для блокади патохімічній стадії бронхіальної астми більш великий. Вибір засобів повинен визначатися типом реакції і властивим йому характером утворюються медіаторів.
Ефект придушення вивільнення медіаторів викликають все цАМФ - активні фармацевтичні препарати (теофілін, Р-адренергічні речовини, простагландини), а також кортикостероїди.        
Лікарські засоби, що пригнічують вивільнення медіаторів

1. цАМФ-активні: теофілін, p-адренергічні засоби, простагландини.
2. Кортикостероїди.
3. Діетілкарбамазін. %
4. Діфторофосфат- цітохалазін- колхіцін- речовини, що утворюють хелати кальцію.
5. Хромоглікат натрію.

Однак показано, що при звичайному дозуванні препаратів цей ефект незначний і залишається на задньому плані. Через токсичних побічних ефектів неможливе застосування з цією метою таких з`єднань, як діетілкарбамазін, діфторофосфат, цітохалазін, колхіцин, і речовин, що утворюють хелати кальцію.
Хромоглікат натрію (интал, ломудал, кромолин) не є бронходилататором, антигістамінний або стероідоподобним лікарським засобом.
Интал пригнічує активність фосфодіестерази тучних клітин, що веде до накопичення в них цАМФ. Можливо, що в зв`язку з цим стабілізується мембрана огрядних клітин і блокується надходження в них Са ++ або навіть стимулюється його виведення. В якійсь мірі цей ефект виявляється навіть на гладких м`язах бронхів і кишечника, що попереджає констрікторная вплив на них медіаторів. Механізм його дії обумовлює застосування интала тільки як засіб профілактики бронхоспазма.
Интал ефективний не у всіх хворих на бронхіальну астму. Клінічними дослідженнями встановлено, що у 50% дорослих хворих при прийомі цих ліків значно зменшується частота або тяжкість нападів. Більш значне поліпшення може наступати у дітей. Дивно, що інтал покращує стан багатьох хворих цілорічної бронхіальною астмою без ідентифікованого антигену. Хворі з астмою фізичного напруження також піддаються лікуванню ІНТАЛЄВ, хоча симпатомиметики і метилксантини в цій ситуації роблять такий же ефект і, крім того, вони дешевші. Нарешті, у деяких хворих на астму, викликаної непереносимістю аспірину, також настає поліпшення при вдиханні интала.
Таким чином, застосування даного препарату виходить за рамки кола «чисто алергічної» бронхіальної астми. Мабуть, це можна пояснити дією интала на неспецифічні механізми активності тучних клітин, що веде до блокування не тільки імунологічно опосередкованого вивільнення медіаторів, а й вивільнення їх при псевдоаллергических реакціях.

Клінічна характеристика интала
Застосовується тільки профілактично.
Кращі результати дає при сезонної алергічної астмі.
Деяке поліпшення спостерігається у хворих цілорічної на бронхіальну астму.
Попереджає астму фізичного зусилля.
Дає можливість зменшити стероидную залежність.
Відсутнє видиме зменшення ефективності з часом.
Для досягнення ефекту потрібно від 2 до 4 тижнів.
Интал випускається у вигляді білого порошку в * капсулах, що містять 20 мг речовини. Його вдихають 4 рази на день за допомогою турбоингалятора, іменованого спінхайлером. Тривалість дії препарату близько 5 год. Якщо інтал ефективний, його дія не зменшується навіть при тривалому застосуванні, залежно по відношенню до нього зазвичай не виникає. Якщо у хворого поза нападами дихання утруднене і вислуховуються сухі хрипи, за 5-10 хв до інгаляції интала рекомендується зробити 1-2 вдихання беротека або іншого в-стимулятора. Щоб обгрунтовано визначити ефективність интала, лікування їм слід проводити протягом 3-4 тижнів. При настанні поліпшення добову дозу знижують до 1-2 капсул аж до повної відміни препарату в період ремісії.
Розчини интала можна закопувати в очі при алергічних кон`юнктивітах, вдихати порошок через ніс за допомогою спеціального інсуфлятора або закопувати в ніс розчини при алергічних риносинусопатию. При пероральному застосуванні ефективність препарату значно знижується, що робить незручним використання його в педіатричній практиці. Проте є препарат хромогліката (налкром) для прийому всередину з метою профілактики харчової алергії.
Великою перевагою интала є можливість зменшення або навіть повного скасування стероїдів на тлі його прийому, особливо у дітей.
Интал викликає ряд побічних явищ: подразнення горла чи повітроносних шляхів внаслідок механічної дії порошку, сухість у роті, кашель і іноді бронхоспазм. Застосування бронходилататорів безпосередньо перед інгаляцією интала може попередити появу кашлю і реактивного бронхоспазму. Зрідка можуть виникати почервоніння шкіри, еозинофільна пневмонія або алергічний гранулематоз, проте в основному інтал є безпечним препаратом. Нарешті, потрібно ретельне дотримання правил прийому препарату. Наприклад, якщо хворий дме в спінхайлер так, що порошок стає вологим, проколоті отвори в капсулах можуть закупоритися, і порошок НЕ буде видувати у вигляді дрібнодисперсного пилу.
В останні роки активно ведуться пошуки препаратів, за механізмом дії аналогічних ІНТАЛЄВ, але більш зручною лікарської форми. Кетотифен, запропонований швейцарською фірмою «Сандоз», - перший з таких препаратів.
Кетотифен (задитен) є похідним бензоціклогептатіофена, що представляє собою ефективний пероральний Антиалергічний препарат, призначений для внутрішнього вживання.
Ефекти здійснюються завдяки зменшенню активності фосфодіестерази в здорових та клітинах гладеньких м`язів бронхів. Є дані про те, що кетотифен може відновлювати знижену чутливість в-адренергічних рецепторів до катехоламінів.
Дія кетотифену найбільш виражено при атопічний формі бронхіальної астми, але препарат ефективний і при інфекційно-алергічної формі. Максимальний ефект при застосуванні кетотифену проявляється через кілька тижнів від початку терапії. При порівнянні ефекту від прийому різних доз кетотифену (1 мг 2 рази на день, 2 мг 2 рази на день) відмінностей не знайдено, що дозволяє дозу 1 мг 2 рази на день вважати доцільною.
Побічні ефекти при лікуванні кетотифеном у вигляді сонливості відзначалися рідко. Прийом кетотифену дозволяє значно зменшити дозу або припинити прийом кортикостероїдних препаратів і бронхорасширяющих засобів. У крові, за винятком зменшення кількості еозинофілів, змін не виявлено.
З лікувальною метою використовуються антигістамінні препарати-димедрол, супрастин, дипразин, діазолін, тавегіл, фенкарол та т. Д. Вони є похідними хімічних речовин різних груп, але в основному всі вони мають такі властивості: добре абсорбуються в шлунково-кишковому тракті, мають деякі місцевоанестезуючими властивостями, є антагоністами гістаміну з різним ступенем активності, блокують викликаний гістаміном спазм гладких м`язів, знижують секрецію слізних і слинних залоз, мають атропіноподобним і деяким седативним ефектами.
Антигістамінні препарати введені в практику в 1942 р і виявилися ефективними при лікуванні сінної лихоманки. Однак значення цих коштів для лікування бронхіальної астми викликало сумнів з самого початку, хоча деякі лікарі залишаються ентузіастами цього методу лікування. З огляду на, що гістамін є тільки одним з багатьох медіаторів запалення при бронхіальній астмі, стає зрозумілим, чому цінність антагоністів гістаміну в лікуванні даного захворювання мала. Вони можуть бути корисні при патології, викликаної власне гистамином.
Необхідно пам`ятати, що антигістамінні засоби іноді викликають гіперчутливість з шкірними висипаннями і фоточутливість. Відомі випадки, коли тривалий прийом одного препарату призводив до того, що він сам ставав алергеном і викликав алергію на ліки, зрідка - анафілаксію.

бронходилататори

Тонус гладкої мускулатури бронхів регулюється роздратуванням різних рецепторів, серед яких виділяють 5 видів: а) а-адренергічні, б) в -адренергічні, в) холинергические, г) гістамінергіческіе, д) тріптамінергіческіе. Роль двох останніх у бронхоспазмі невелика. Порушення а-рецепторів веде до бронхоконстрикции, а збудження в-рецепторів - до бронходилатації.
Як і бронхоконстрикция, бронходилатация є активним процесом, який вимагає утворення енергії за рахунок фосфорилювання глікогену. Надходження Na + в клітину і депонування іонів Са ++ в саркоплазматическом ретикулуме роз`єднує актоміозіновий комплекс і викликає розслаблення гладкої мускулатури бронхів. Цей процес обумовлений співвідношенням цАМФ і цГМФ в клітинах.
Препарати, що підвищують внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ і / або знижують рівень цГМФ, відносяться до числа провідних в лікуванні
бронхообструктивного синдрому, забезпечуючи активну бронходилатацию. Ці препарати можна розділити на п`ять груп.

1. Стимулятори адренергічнихрецепторів (симпатоміметики):

а) прямої дії (адреналін, ізадрин, алудрін, орципреналін, сальбутамол, беротек, тербуталін т. д.) -
б) непрямої дії (ефедрин та препарати, в які ой входить: теофедрин, антасман, солутан і т. д.).

1. Блокатори ацетилхоліну в холінореактівниє системах (холінолітики): атропін, платифілін, метадін, беладона, беллоид, іпратропіум бромід, атровент, травентол.
2. Препарати, що діють на гладку мускулатуру бронхів безпосередньо (міолітікі): еуфілін, амінофілін, діафіллін, діпрофіллін і т. Д.
3. Блокатори а-адренергічних рецепторів (а-адреноблокатори): фентоламін, реджітін, пирроксан.
4. Засоби, що впливають на обмін простагландинів: простагландини групи Е.

Нарешті, необхідно сказати ще про одну групу препаратів, яка знаходить все більше застосування в лікувань хворих на бронхіальну астму, - про антагоністах кальцію, контролюючих спазм судин шляхом пригнічення поглинання іонів Са ++ гладком`язовими клітинами. Як уже згадувалося раніше, роль Са ++ в патогенезі бронхіальної астми встановлена: іони Са ++ необхідні для стимулювання секреції медіаторів огрядними клітинами, клітинної адгезії і епітеліальної проникності, для нормального функціонування ферментних систем, таких, як аденилат і гуанілатціклави і фосфодіестеразний активатор білків для нервової провідності, передачі нервового імпульсу і процесу скорочення - розслаблення гладких м`язів. Однак місце антагоністів кальцію в терапій бронхіальної астми тільки встановлюється.

антихолінергічні засоби

Атропін та йому подібні препарати займали певне місце в терапії бронхіальної астми, але через велику кількість побічних ефектів застосування їх було обмежено, а з початку 60-Х років вони були витіснені більш ефективними симпатомиметиками. Однак з уточненням патофізіологічною ролі парасимпатичної нервової системи в цьому захворювань, а також з появою нових аерозольних дериватів атропіну, позбавлених небажаних системних ефектів, в даний час знову виник інтерес до антихолінергічних засобів,
Ефективність лікування в кожному конкретному випадку залежить від участі блукаючого нерва в обструкції бронхіального дерева. Роль ацетилхоліну в розвитку бронхоспазма визначається функціонально-фармакологічної пробій з атропіном. Ацетілхоліновий компонент бронхоспазму присутній завжди, в рідкісних випадках він є визначальним: бронхолитический ефект атропіну при цьому може переважати над дією в-адреностимуляторами.
Головними представниками речовин цієї групи є атропін і близькі до нього алкалоїди - гоматропин, скополамін, платифілін, метацин та інші лікарські засоби.
Атропін є похідне тропана і міститься в листках і коренях рослин сімейства пасльонових беладони, блекоти, дурману.
Атропін вибірково паралізує М-холінореактивні структури, т. Е. Блокує передачу імпульсів з постгангліонарних холінергічних нервів на іннервіруемие ними ефекторні органи. Атропін викликає розслаблення гладкої мускулатури райдужної оболонки ока, миготливого тіла, бронхів, стравоходу, шлунка, кишечника, жовчних шляхів, сечового міхура, селезінки, матки. Тим самим атропін викликає спазмолітичний афект.
Атропін застосовується в якості антиастматичного кошти у вигляді аерозолю (вдихання 0,25 мл 0,1% розчину протягом 2-3 хв). Всередину атропін дають в порошках, пігулках, у вигляді крапель, частіше в розчині (0,1%) по 0,1-0,5 мг на прийом 1-2 рази на день (по 5-8 крапель перед їжею). У тих же дозах застосовується при підшкірних, внутрішньом`язових і внутрішньовенних ін`єкціях (0,25-0,5-1 мл 0,1% розчину). При низьких дозах бронходилатирующий ефект незначний. При підвищенні доз стають вираженими побічні ефекти.
При бронхіальній астмі атропін в даний час застосовується рідко, в основному з метою зменшення бронхорреі у деяких хворих, а також при астмі, спричиненої фізичним напругою, при нічних нападах задухи ( «царство вагуса»). Завдяки широкому спектру дії атропін знаходить застосування в багатьох областях медицини.
Послаблюючи вплив парасимпатичної нервової системи на органи, М- холіноблокатори побічно підсилюють дію на них симпатичної нервової системи, що виражається в наступних ефектах, як правило, носять побічний, небажаний характер: в учащении і посилення серцевих скорочень (позитивний хроно- і батмотропний ефекти), зростанні хвилинного обсягу серця, підвищення артеріального тиску за рахунок ослаблення гальмуючого впливу блукаючого нервана серце-скруті сечовипускання і атонії кишечника за рахунок розслаблення гладкої мускулатури сечового міхура і кишечника-мідріаз і підвищенні внутрішньоочного тиску як наслідок розслаблення кругової мускулатури райдужної оболонки, паралічі акомодації в результаті паралічу цилиарной м`язи ока.
Найбільш серйозним побічним ефектом атропіну, що обмежує застосування його у хворих на бронхіальну астму, вважається різке зниження або повне припинення секреції слинних і бронхіальних залоз, що призводить до висушування слизових бронхів або згущення мокроти.
Відомо також, що у великих дозах препарат стимулює ЦНС, може викликати занепокоєння (рухове і психічне), судоми, галюцинації, навіть психози. Мабуть, багаторічна популярність стармоніевих сигарет пояснювалася швидше їх психотропними властивостями, ніж впливом на гладку мускулатуру бронхів.
Застосування атропіну протипоказане при глаукомі та гіпертрофії передміхурової залози.
Платифиллин - алкалоїд, який за механізмом дії схожий з атропіном. На відміну від атропіну він в меншій мірі пригнічує секрецію залоз, менше виражено також вплив платифиллина на акомодацію і внутрішньоочний тиск. Ці його якості дозволяють частіше застосовувати препарат при бронхіальній астмі.
Платифиллин застосовують у вигляді підшкірних ін`єкцій (1-2 мл 0,2% розчину гидротартрата платифиллина), всередину по 3-5 мг або 10-15 крапель 0,5% розчину 2-3 рази на день.
Препарат має помірну холіноблокуючу вплив на рецептори ЦНС і вегетативних гангліїв, виразне блокуючу дію на М-холінорецептори периферичних органів і прямий пригнічуючий вплив на гладкі м`язи (папавериноподібну властивості).
Іпратропіум бромід (СЦХ 1000, атровент) є четвертинним ізопропиловим дериватом атропіну. Внаслідок такої струк-тури він має низьку розчинність в жирах і погано всмоктується через біологічні мембрани. Це знижує біодоступність при відносній бронхоселектівності ипратропиума в разі його аерозольного застосування.
Препарат надає місцевий ефект при мінімальному системному всмоктуванні. В експерименті на тваринах була показана низька токсичність препарату (для появи побічного ефекту у вигляді тахікардії необхідно було проінгаліровать близько 500 доз).
Бронходілатірующій ефект від іпратропіума броміду настає повільно - через 30 хв і досягає максимуму через 1,5-2 ч. Необхідно враховувати втрати препарату при інгаляційному способі лікування-основна частина ингалируемого препарату осідає в глотці або порожнини рота і заковтується. В результаті тільки 10% вихідної дози досягає дрібних бронхіол і альвеол. Основна частина ковтнув препарату не всмоктується і виводиться в незміненому вигляді з калом. Невелика кількість всмоктався ліки метаболізується в вісім неактивних або слабо активних антихолінергічних метаболітів, які виводяться з сечею.
При лікуванні ІПРАТРОПІУМ рекомендуються дози 20-40 мкг препарату (1-2 вдиху дозованого аерозолю) 3 рази в день. Через повільне настання початку дії і пролонгування ефектів препарат більшою мірою рекомендується як профілактичний засіб, ніж для купірування нападу.
При порівнянні ефективностей аерозольного ипратропиума і в-стимуляторів було показано, що при використанні агоністів максимальний ефект настає раніше, але при цьому відзначається більш коротка тривалість їх дії. Таким чином, протягом перших двох годин у хворих на бронхіальну астму має місце велика ефективність в-стимуляторів в порівнянні з ІПРАТРОПІУМ, однак ця відмінність зникає через 3-4 год після інгаляції. В даному випадку поєднане застосування ипратропиума і в-стимуляторів призводить до пролонгації бронходілятуючого відповіді.
Препарат більш ефективний у літніх людей незалежно від форми астми- при обструкції бронхіального дерева за участю спазму великих бронхов- при астмі, спричиненої роздратуванням, фізичним навантаженням. У деяких випадках виявлена хороша ефективність ипратропиума у хворих з так званої психогенної астмою.
Незважаючи на те що відносна нешкідливість препарату була показана в багатьох дослідженнях, роль ипратропиума в терапії бронхіальної астми ще встановлюється.
Іпратропіум бромід позбавлений небажаних побічних ефектів. Найбільш частою скаргою хворих є його гіркий смак (20-30%). На відміну від симпатоміметичних засобів препарат в звичайних дозах не викликає тремору і тахікардії, на відміну від атропіну - змін з боку органів зору і не призводить до затримки сечі у літніх людей.                                                                                   

метилксантини

Найбільш широко використовують Бронходілатірующій властивості метилксантинов при бронхіальній астмі.
Теофілін є етиловому ксантинами, за хімічною структурою він нагадує кофеїн і викликає побічні ефекти, які схожі з ефектами при зловживанні кави.
До теперішнього часу все ще не ясні всі деталі механізму дії теофіліну. Довгий час вважалося, що його єдиним ефектом є пригнічення активності фосфодіестерази - ферменту, який каталізує перетворення цАМФ в фізіологічно неактивний 5-аденозинмонофосфат. Однак тепер відомо, що цей препарат має комплексний дією:

1. мабуть, блокує рецептори аденозину і тим самим впливає на пуринергічні гальмує систему;
2. підсилює синтез і вивільнення ендогенних катехоламінів в корі надниркових залоз;
3. поліпшує скорочувальну здатність «виснаженої» діафрагмальної м`язи.

Безсумнівно, однак, що основний ефект теофіліну пов`язаний з придушенням активності фосфодіестерази і зумовленими цим змінами метаболізму цАМФ.
У зв`язку з викладеним терапевтичний ефект препарату базується насамперед на розслабленні мускулатури бронхів і гальмуванні вивільнення медіаторів, яке правда, має другорядне значення при зазвичай досягаються концентраціях.
Крім того, можливі також впливу теофіліну на мукоциліарний транспорт і набряк слизової оболонки.
Крім перерахованих вище ефектів теофілін викликає стимуляцію дихання та серцевої діяльності, що проявляється в збільшенні частоти серцевих скорочень і скорочувальної функції міокарда, дилатації легеневих судин, збільшенні ниркового кровотоку, стимуляції ЦНС і подразненні слизової оболонки шлунка.
Теофілін має низьку розчинність в ліпідах, тому він використовується у вигляді водорозчинних солей.
Перорально препарати застосовуються у вигляді таблеток, капсул і спиртових розчинів (це дозволяє досягати більш високих концентрацій теофіліну в сироватці крові). Існують швидко метаболізуються препарати короткої дії, максимум концентрації яких в крові досягається через 30-60 хв після прийому, і препарати пролонгованої дії, поступово вивільняють лікарську речовину з капсули: пік концентрації досягається через 1-3 год.
Короткодіючі препарати теофіліну застосовуються у випадках, коли необхідно швидко досягти високої концентрації ліків в крові. Для тривалого лікування краще використовувати пролонговані препарати, оскільки вони рідше приймаються (2 рази на добу), а в крові протягом тривалого часу зберігається відносно постійний рівень лікарської речовини (протягом 8-12 год).
Теофілін при прийомі всередину відносно швидко і майже повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту, досягаючи приблизно таких же концентрацій в крові, що і при внутрішньовенному введенні. Необхідно пам`ятати, що застосування теофіллінових ректальних супозиторіїв небезпечно через можливість дуже швидкого всмоктування теофіліну і створення високої концентрації його в крові, а також з-за подразнення слизової прямої кишки.
Важливою проблемою при застосуванні теофіліну є підтримка концентрації препарату в крові на певному рівні - між 10 і 20 мкг / мл, що забезпечує значний бронходилатирующий ефект при мінімальному побічну дію. При більш низьких концентраціях дію теофіліну стає ненадійним, а при концентрації понад 20 мкг / мл виникає небезпека розвитку побічних явищ.
Досягнення і підтримання терапевтичної концентрації теофіліну в крові забезпечується шляхом прийому спочатку навантажувальної дози (5,6 мг / кг маси тіла), а потім через кожні 6 год по 3 мг / кг маси тіла. Препарат можна вводити безперервно внутрішньовенно крапельно зі швидкістю 0,5 (мг / кг) / год. Доза теофіліну для прийому з 6-годинними інтервалами розраховується наступним чином: маса тіла в кг х 3 мг / кг х 85 (процентний вміст теофіліну в препараті). Перше введення теофіліну завжди повинно проводитися повільно, приблизно протягом 20 хв »Препарати теофіліну краще переносяться при їх краплинному введенні в фізіологічному розчині або 5% розчині глюкози. Максимальна добова доза препарату при цьому може становити 1,5-2 м

Доза і частота введення теофіліну залежать від індивідуальних коливань кліренсу або періоду напіввиведення препарату. Період напіввиведення теофіліну у дорослих становить приблизно 8 годин (від 3 до 9 год.) Однак можливе подовження Т1 / 2 до 20 год. У дітей значення останнього становить 3,5 год, у курців - 5,5 ч, що, можливо, пов`язано з индуцирующим впливом нікотину на цитохром Р450 печінки. Причому нормалізація періоду напіввиведення препарату відбувається в терміни від 3 міс. до 2 років після припинення куріння. Крім того, захворювання печінки і нирок набряк легенів пневмонія, а також прийом деяких ліків, наприклад еритроміцину, збільшують період напіввиведення, що вимагає зменшення підтримуючої дози або більш рідкісного введення теофіліну. Тому все ширше рекомендується контролювати концентрації препарату в крові протягом декількох днів після початку терапії.
До побічних ефектів застосування теофіліну відносяться стимуляція ЦНС у вигляді занепокоєння, дратівливості, головного болю, тремору аж До судом й рідше - епілептиформних пріпадков- розлади шлунково-кишкового тракту, що проявляються нудотою, блювотою, болями в животі, у дітей іноді - діареєю, меленою і гематемезісом- при токсичних концентраціях препарату в крові можуть спостерігатися виражений діуретичний ефект, гіперемія шкіри і субфебрильна температура тіла.
При внутрішньовенному введенні препарату нерідко виникають серйозні ускладнення з боку серцево-судинної системи у вигляді порушень ритму серцевих скорочень (тахікардія, екстрасистолія) іноді зі смертельним результатом, гіпо- та гіпертонії.

симпатоміметики

Симпатоміметики є потужними бронходилататорами. Залежно від спорідненості до адренергічних рецепторів все симпатоміметики діляться на три групи.
Класифікацій адренергічних засобів

1. Речовини, що збуджують а- і p-адренорецептори: адреналін, ефедрин (норадреналін і мезатон, що не застосовуються в терапії астми).
2. Речовини, що збуджують переважно В1- і В2-адренорецептори: ізопротере-нол, ізоетарін.
3. Речовини, що збуджують переважно В2-рецептори (селективні стимулятори): алупент, фенотерол, сальбутамол, тероуталін і т. Д,

Основні ефекти від стимуляций а- і в-рецепторів представлені нижче (табл. 39).
Таблиця 39
дія симпатомиметиков

Адреналін (дренал, адреналін, паранефрін, Адрін) є потужним симпатомиметическим засобом. Вперше був застосований на початку століття як підшкірно, так і в аерозолях.
Подібно до інших катехоламінів адреналін швидко метаболізується або шляхом метилування гідроксильної групи за допомогою катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), або шляхом сульфатирования. Цим пояснюється невелика тривалість його ефекту - 40-60 хв. Початок дії адреналіну фіксується через 5-10 хв.
Адреналін є препаратом вибору при купировании швидко прогресуючого бронхоспазму, але не застосовується в терапії хронічної обструкції. Він вводиться в малих дозах - по 0,1-0,3 мг підшкірно, причому через 30-40 хв можна повторити введення тих же дов препарату, але не більше трьох разів.
Адреналін в олійному розчині може застосовуватися внутрімишечно- тривалість його дії при цьому до 16 год, проте освіту асептичних абсцесів в місці ін`єкції препарату обмежує можливість його застосування. Рацемічну суміш L- і / бета-адреналіну в 2,25% розчині застосовується в аерозолі.
Деякою перевагою препарату перед виборчими (3-стимуляторами є те, що він викликає спазм судин слизової оболонки бронхів внаслідок а-адренергічного ефекту і зменшує тим самим набряк слизової бронхів. Це його дію дозволяє застосовувати препарат у дітей, які страждають ларинготрахеобронхіту. Існує думка, що розділяється багатьма дослідниками, що застосування адреналіну невиправдано, коли є (3-стимулятори.
Введення препарату може погіршувати стан хворого в разі бронхоспазму, викликаного прийомом бета-блокаторов- небажано застосування адреналіну в осіб похилого віку, а також у хворих на ішемічну хворобу серця з-за його кардиостимулирующего ефекту, при цукровому діабеті. Абсолютним протипоказанням для застосування адреналіну є бронхоспазм в результаті передозування в-стимуляторів.
Ефедрин - симпатомиметик непрямої дії, що застосовується в народній медицині вже понад 2000 років. Використовується він і зараз як у вигляді монопрепарата, так і в різних поєднаннях, таких як теофедрин (ефедрин, фенобарбітал, екстракт беладони, теофілін, теобромін, кофеїн, амідопірин, цітізін), Маракс (теофілін, ефедрин, гідроксизин), антастман, солутан і інші засоби.
Ефедрин діє як шляхом прямої стимуляції В2-рецепторів, так і через вивільнення катехоламінів. Другий механізм, мабуть, має місце при тахофілаксіі, яка розвивається при застосуванні великих доз або тривалому призначенні препарату.
Бронходілатірующій ефект настає повільніше (через 30-40 хв) і виявляється слабше, ніж у прямих симпатомиметиков, але дія ефедрину триваліше - 4-6 ч.
Ефедрин застосовується у вигляді таблеток по 0,025 г і 5% розчину по 1 мл підшкірно і внутрішньом`язово.
Ефедрин показаний у випадках легкого та середньої тяжкості перебігу бронхіальної астми, ускладненою емфіземою, пневмосклерозом. Ефедрин в невеликих дозах знімає «синдром замикання», що виникає при використанні селективних В2-адреностимуляторов. Синдром проявляється згущенням харкотиння і погіршенням дренажу бронхів внаслідок набряку їх слизової оболонки.
Стимулюючий вплив на ЦНС є головний побічний ефект ефедрину, тому його часто комбінують з седативними препаратами, такими як фенобарбітал, гідроксизин. Іншими побічними ефектами ефедрину є затримка сечі у чоловіків і запори, гіпертензія, безсоння, тремтіння, пітливість, кардіотоксичного ефекту у вигляді тахікардії та екстрасистолії.
Ізопротеренол (изадрин, ізупрел, алудрін, новодрин) широко застосовується як потужний виборчий адренергический стимулятор.
Через здатність стимулювати рецептори препарат може часто призводити до кардиостимуляции в такій же мірі, як і до бажаної бронходилатації (про серцево-судинних ефектах изопротеренола докладно розказано в розділі 1).
Подібно катехоламінів - адреналіну і ізоетаріну - изадрин швидко метаболізується за допомогою КОМТ, і тривалість його дії становить 1-2 год. Метаболізований похідне изопротеренола 3-метоксіізопротеренол є слабким бета-блокатором, однак він рідко викликає бронхоспазм.
Початок дії изопротеренола, призначеного в інгаляціях, спостерігають через 1 хв. Найчастіше застосовують кишенькові дозовані інгалятори які дещо відрізняються за дозою - по 125 і 75 мкг в одній дозі. Звичайна максимальна добова доза препарату - 1-4 вдиху 4 рази на день-частота прийому препарату в залежності від стану хворого може бути збільшена до 6-8 разів (через кожні 4 год) в день.

Ізопротеренол застосовується також у вигляді 0,5-1% розчину для інгаляцій по 0,5-1 мл. Є таблетки изадрина по 0,05 г для розсмоктування в порожнині рота (без проковтування). Слід зазначити, що селективність препарату щодо бронхів зберігається і при інгаляціях.
При передозуванні препарату можуть виникати фатальні аритмії, проте це ускладнення зазвичай не спостерігається при застосуванні існуючих в даний час інгаляторів. Через небезпеку розвитку аритмій потрібна велика обережність при застосуванні изадрина у хворих з хронічною недостатністю кровообігу і вираженим атеросклерозом коронарних судин, а також у осіб похилого та старечого віку.
А л у п е н т (метапротеренол, орципреналін, метапрел, астмопент), застосовуваний з 1961 р, схожий за будовою молекули з ізадріном, проте в його молекулі гідроксильні групи приєднані до бензольного кільця в інших положеннях. Цей структурний відмінність робить неефективною щодо нього КОМТ. Тому алупент, так само як тербуталін і беротек, звані резорцинол, має велику тривалість дії, ніж катехоламіни.
Алупент застосовується в таблетках по 10 і 20 мг, у вигляді сиропу (10 мг на столову ложку), дозованого аерозолю (400 доз по 0,75 мг у кожній), за допомогою повільного введення - підшкірно, внутрішньом`язово і внутрішньовенно по 0,5 мг в 1 мл розчину. Дія його проявляється вже через 30-60 с і досягає максимуму через 10-15 хв. Тривалість дії становить 3-5 год, однак при вираженій обструкції менше.
Алупент є відносно виборчим | 32-адренергічних стимулятором, хоча, як і у інших симпатоміметиків, його вибірковість менше проявляється при призначенні всередину. Сироп застосовується у дітей старше 6 років.
Двома найбільш поширеними побічними ефектами алупента є тахікардія і тремор. Спостерігалися тяжкі гіпертонічні кризи при внутрішньовенному введенні препарату у 0,3% хворих, в тому числі і без супутньої гіпертонічної хвороби, тому препарат повинен вводитися дуже повільно, за особливими показниками.
Тербуталин (бриканил) - селективний В2-адренергический стимулятор, впроваджений в практику в 1974 р Будучи резорцинол, тербуталін має більшу в порівнянні з адреналіном і изопротеренолом тривалістю дії (від 3 до 7 год). Експериментально була встановлена добра вибірковість тербуталина по відношенню до адренергічними рецепторами. Виявилося, що препарат до того ж збільшує мукоциліарний кліренс трахеобронхіального дерева. З огляду на ці якості, на тербуталин покладали великі надії. Однак незабаром було показано, що введення його в дозі 025 мг підшкірно збільшує число серцевих скорочень і серцевий викид в такій же мірі, як і адреналіну в дозі 0,5 мг. Таким чином, при підшкірному застосуванні адреналін і тербуталін відрізнялися головним чином за тривалістю дії. В рамках побічних ефектів того і іншого препарату залишається спірним питання про перевагу тербуталина з більшою тривалістю кардиостимулирующего дії перед адреналіном з його менш тривалим побічним ефектом.
Сальбутамол (альбутерол, вентолин) - селективний В2-адренергетіческій стимулятор випускається в кишенькових ингаляторах, що містять 200 доз по 0,01 мг препарату. Інгаляції використовуються для купірування нападу. Сальбутамол при прийомі всередину надає пролонговану дію тривалістю до 4-6 ч, що пояснюється його резистентністю до КОМТ. Максимум ефекту препарату досягається через 1 год. При пероральному лікуванні з метою профілактики нападу його при-
нимают по 2-4 таблетки в день по 0,002 г. За швидкості і тривалості дії сальбутамол аналогічний алупента, однак у сальбутамолу менш виражені побічні ефекти. Він краще переноситься хворими.
Б е р о т е к (фенотерол) - селективний В2-стимулятор. Випускається в аерозольних балонах, що містять 300 разових доз по 0,2 мг. Може розглядатися як препарат вибору, оскільки тривалість ефекту зберігається протягом 7-8 год, т. Е. Довше, ніж у інших В2-стимуляторів. Така ж тривалість дії фенотеролу при застосуванні його в свічках.
На думку багатьох дослідників, цей препарат є найбільш: ефективним і найменш токсичним. Він усуває напади бронхіальної астми - легкі, середньої тяжкості і важкі - через 3-10 хв. Для профілактики задухи застосовують 1-2 дози 2-3 рази на день.
У частини хворих беротек викликає падіння парціального тиску кисню в артеріальній крові, в окремих випадках - псіхомоторное- збудження.                   
Стимулятори позбавлені виражених побічних ефектів на серцево-судинну систему, тому вони менш небезпечні, ніж традиційні симпатомиметики, однак не можна користуватися ними безконтрольно. При надлишкової терапії В2-стимуляторами може виникнути або посилитися блокада в-рецепторів. Хворим слід рекомендувати не робити більше 3-4 інгаляцій на добу (по 2 вдиху). Передозування симпатомиметиков небезпечна. Описано симптом «замикання», або «замикання», легких, що формується у хворих на бронхіальну астму після лікування селективними стимуляторами В2-адренорецепторів. Цей феномен обумовлений вазодилатацией судин підслизового шару бронхів і призводить в кінцевому підсумку до порушення дренажної функції бронхіального дерева. Для профілактики синдрому «замикання» легких запропонована комбінація Р2-адреностимуляторов з невеликою дозою ефедрину (0,25 таблетки 1 раз на день), що володіє властивістю опосередковано стимулювати обидві групи блокаторів та викликати вазоконстрикцію легеневих судин.
Аерозольний метод введення бронходилататорів має ряд переваг. Препарат надходить безпосередньо в бронхи, минаючи систему кровообігу. При цьому не відбувається інактивації і руйнування препарату в печінці. Це дозволяє досягати значної місцевої концентрації лікарської речовини при невеликій дозі і зменшувати його токсичні впливи. Лікувальний ефект розвивається при аерозольному введенні препарату дуже швидко. Однак у тяжкохворих з ослабленою потужністю вдиху або при вираженій обструкції бронхів за рахунок слизу, що скупчився утруднений контакт аерозолю зі слизовою оболонкою бронхів. У таких випадках краще призначати ці препарати всередину або парентерально.
Комерційні назви, форми випуску та рекомендовані дози бронходилататорів наведені в табл. 40.

глюкокортикоїди

Особливе місце в терапії астми займають глюкокортикоїди з їх багатогранним дією на всі ланки патогенезу захворювання. Кортикостероїди незамінні у всіх випадках важкого перебігу астми. Наскільки надійні вони при всіх формах бронхіальної астми, настільки спірними видаються деталі механізму їх дії. Найбільш істотні з них наступні:

1. гальмування синтезу або вивільнення медіаторів запалення, в тому числі і простагландину;
2. потенцирование ефекту катехоламінів за рахунок збільшення кількості та / або ефективності цАМФ;
3. гальмування холінергічної стимуляції за рахунок зниження кількості та / або ефективності цГМФ;

Лікарські ~ форми і спосіб введення деяких стимуляторів

П р и м і т а н і е. П / в - внутрішньовенно, в / м - внутрішньом`язово, п / к - підшкірно.

1. пряму дію на гладкі м`язи бронхів. Більш детально механізм дії глюкокортикоїдів обговорюється в попередньому розділі.

У крові глюкокортикоїди циркулюють у вільному і зв`язаному стані. Зв`язую