Поліміксини і антіфунгальние препарати - клінічна фармакологія
Поліміксини. До даної групи препаратів належать антибіотики, які продукують спорообразующей паличкою В. polimyxa, близькі за хімічною структурою (основні циклічні пептиди), біологічній дії і розрізняються за ступенем токсичності і фармакокинетическим властивостями.
Практичне застосування знайшли поліміксин В, поліміксин М і поліміксин Е (колістин).
Поліміксини мають активність переважно щодо грам негативних мікро (див. Табл. 46), особливо синьогнійної палички.
Поліміксини віє затримують зростання кишкової і дизентерійної паличок, клебсієли і синьогнійної палички, иерсинии, ентеробактерій, сальмонели, Н. influenzae. Поліміксин В активний відносно збудників, що знаходяться в стадії як розмноження, так і спокою, проте діє лише на внеклеточно розташовані мікроорганізми.
Поліміксин У погано всмоктується при прийомі всередину. При внутрішньом`язовому введенні поліміксин В швидко всмоктується і через 30 хв виявляється в сироватці крові, максимальної концентрації досягає до 2 ч, Т1 / 2 становить 3,5-4 год. Поліміксин Е при внутрішньом`язовому введенні всмоктується трохи повільніше і його ритм введення - 2-3 рази в день. Добова доза для дорослих становить 1,5-2,5 мг / кг, максимальна добова доза - 200 мг.
Поліміксини В і Е погано проникають в тканини і через гематоенцефалічний бар`єр, виводиться нирками 60% введеної дози протягом 3-4 днів, з жовчю - незначно. При недостатності нирок можуть розвинутися нейро- і нефротоксичні реакції. Поліміксини можуть кумулироваться. Якщо кліренс креатиніну 5-20 мл / хв дозу поліміксину зменшують в 2 рази. Лікування даними препаратами слід проводити під постійним контролем функції нирок і концентрації антибіотика в крові і сечі. Обмежений спектр антимікробної дії, небезпека виникнення побічних ефектів, погане проникнення в тканини визначають особливості показань до застосування поліміксинів віє.
Поліміксини В і Е для парентерального введення є препаратами вибору при інфекціях, викликаних синьогнійної палички і клебсиеллой. При системних інфекціях, викликаних кишковою паличкою і ентеробактерій, поліміксин В застосовують лише за відсутності ефекту при лікуванні іншими антибіотиками і в разі встановленої резистентності збудників до них.
Поліміксин У нефротоксічен і нейротоксічен, при лікуванні їм можуть спостерігатися лихоманка, кропив`янка, свербіж та еозинофілія, можливий розвиток дисбактеріозу і суперінфекцій, викликаних стафілококами, ентерококами, протеєм, грибковою флорою. З особливою обережністю слід призначати препарат новонародженим, людям похилого віку, хворим з порушенням функції нирок.
Поліміксин Е всередину призначають в дозі 3-4 мг / добу і більше, для парентерального введення застосовують колістінметат натрію (внутрішньом`язово 1,5-2 мг / кг маси тіла на добу). У вену вводять його при тяжкій інфекції, при цьому рівень антибіотика в крові створюється в два рази вище, ніж при внутрішньом`язовому введенні.
Поліміксин М вводять тільки внутрішньо і застосовують місцево у вигляді мазей. Парентерально не застосовуються! Разова доза -50 мг на 3-4 прийоми на день, добова - 200-300 мг.
Повнісінько і інші антіфунгальние препарати. До числа препаратів, що пригнічують ріст грибів, відносяться сполуки різної хімічної структури. У цю групу входять як полієнових антибіотики, так і деякі похідні піримідину і імідазолу, в зв`язку з чим для клінічної практики більш зручним вважається поділ антіфунгальних препаратів на засоби, що діють: 1) при локальних і 2) системних мікозах (табл. 65).
Ністатин є амфотерним тетраенам, що містить мікозамін. Антибіотик пригнічує ріст грибів роду Candida, максимальна дія його проявляється при pH 4,5-6,5, 25 °, активність препарату знижується в присутності двовалентних іонів жирних кислот, цистеїну, різних цукрів.
Ністатин погано розчинний у воді і при прийомі всередину в терапевтичних концентраціях майже цілком виводиться з калом в незміненому вигляді. Лише при дуже високих концентраціях (до 10 млн. ОД) виявляється в крові. Застосовується всередину в таблетках. Разова доза становить 500 тис.- 1 млн. ОД через 8 год, добова доза 1,5-3 млн. ЕД- в важких випадках при генералізованому ураженні внутрішніх органів збільшується до 6-10 млн. ОД. Місцеве застосовують його у вигляді мазі (2 рази в день на протязі від 2 днів до 2-4 тижнів), глобул і свічок (250-500 тис. ОД двічі на добу протягом 10-14 днів).
Л е в о р і н активний відносно грибів роду Candida і Т. vaginalis. Застосовують його у вигляді таблеток, капсул, мазі і водної суспензії. Вживають по 500 тис. ОД 2-3 рази на день (курс лікування - 10-12 днів). Препарат практично не всмоктується з шлунково-кишкового тракту і повністю виводиться з калом. Гепатотоксичен, тому лікування проводиться під контролем функції печінки. Якщо антибіотик застосовують защічних, то таблетки розсмоктуються через 10-15 хв. Вагінальні супозиторії містять 250 тис. ОД. Курс лікування триває 14 днів.
Леворин показаний при місцевому мікозі - кандидамікозі слизової рота і шлунково-кишкового тракту, геніталій, трихомонадному кольпіті і протипоказаний при захворюваннях печінки, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки.
Таблиця 65
Особливості фармакодинаміки та фармакокінетики основних антіфунгальних препаратів
* Інші способи введення (місцево, інгаляційно, вагінально, ректально) в таблиці не вказані.
А м ф о т е р і ц і н В відноситься до амфотерним гептаенам. Для парентерального введення випускають комплекс амфотерицину В з натрієвої сіллю дезоксихолевої кислоти, що володіє значною розчинністю у воді.
Антибіотик активний проти численних патогенних грибів - криптококків, бластоміцетамі, гистоплазм, на які інші протигрибкові антибіотики не діють навіть у великих концентраціях (див. Табл. 65). До препарату стійкі актиноміцети, нокардии, бактерії, віруси, найпростіші. У терапевтичних концентраціях препарат діє фунгістатичну. Спостерігається перехресна стійкість з ністатином і іншими протигрибковими засобами. Активність антибіотика знижується в присутності двовалентних іонів, цистеїну.
При введенні всередину амфотерицин В погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, для створення в крові тих же концентрації препарату, що і при внутрішньовенному введенні, всередину доводиться приймати дозу в 100 разів більшу. У вену вводять 0,5-1 мг / кг маси тіла на добу. Терапевтична концентрація зберігається в крові протягом 6-8 год, Т1 / 2 дорівнює 20 ч. При повільному краплинному введенні препарату Т1 / 2 становить 24-48 ч, при різко уповільнене виведення з тканин (ниркова недостатність) Т1 / 2 досягає 15 днів. Після введення препарату концентрації в перитонеальній, плевральній і синовіальній рідинах наполовину менше, ніж концентрація в сироватці крові. Антибіотик погано проникає в бронхіальне дерево, спинно-мозкову рідину, з сечею ви водиться за добу 3% від отриманої дози. Це необхідно враховувати при хронічних ниркових захворюваннях (нефротоксичність). У крові антибіотик знаходиться в зв`язку з в-ліпопротеїнами (90-95%). За 7 днів з організму виділяється 20-40% препарату. Припускають, що амфотерицин метаболізується в тканинах, але метаболіти його досі не виявлені.
Амфотерицин В є фунгістатік, ефективним при генералізованих мікозах, він застосовується також для лікування деяких грибкових захворювань (гістоплазмоз, бластомікоз, криптококоз, кандідасепсіса і т. Д.).
Препарат вводять крапельно у вену протягом 4-6 ч, спочатку в дозі 0,1 мг / кг маси тіла, а потім при переносимості антибіотика і відсутності побічних явищ її збільшують до 1 мг / кг маси тіла. Препарат вводять через день або 2 рази в тиждень (небезпека кумуляції), зазвичай лікування продовжують 4-8 тижнів, за курс лікування хворий отримує 1,5-2 млн. ОД. Для інгаляцій (мікози в легких) вводять 50 тис. ОД (препарат розчиняють в 10 мл води для ін`єкцій), застосовують 1 - 2 рази на день, тривалість інгаляції 15-20 хв, курс лікування 10-14 днів. Мазь застосовують місцево (в 1 г її міститься 30 тис. ОД), на шкіру наносять її 1-2 рази на день.
Амфоглюкамін є водорозчинним препаратом амфотерицину В для прийому всередину.
За фармакодинамике амфоглюкамін аналогічний амфотерицину В.
Лікування починають з призначення препарату всередину по 200 тис. ОД двічі на добу після їжі. При гарній переносимості та відсутності клінічного ефекту можна збільшити дозу до 500 тис. ОД 2 рази на день. При локалізованому висцеральном кандидозі курс лікування становить 9-14 днів. При хронічному поширеному ( «гранулематозному») кандидозі та інших глибоких мікозів лікування може бути продовжено до 3-4 тижнів. Лікування необхідно проводити під контролем вмісту залишкового азоту крові і лабораторних досліджень сечі. При значеннях залишкового азоту вище 40 мг% або появі в сечі білка і патологічних елементів (еритроцити, лейкоцити, гіалінові циліндри, нирковий епітелій) лікування необхідно припинити.
Мікогептін - 7-дегідро-5-дегідрокандідін - за структурою близький до амфотерицину В.
Антибіотик активний відносно збудників глибоких мікозів (системних) і дріжджоподібних грибів. При прийомі всередину частково всмоктується з шлунково-кишкового тракту і виводиться сечею, внаслідок чого надає лікувальну дію при вісцеральних мікозах. Призначають його всередину по 0,25 г 2 рази на добу протягом 10-14 днів. Мазь (в 1 г міститься 15 мг мікогептін) наносять 1 - 2 рази на день.
Показання і протипоказання до застосування цього препарату, спостерігаються побічні ефекти, запобіжні заходи - ті ж, що у розглянутих препаратів цієї групи.
До групи антіфунгальних засобів крім антибіотиків входять синтетичні похідні піримідину і імідазолу: флюцітозін, міконазол, кетоконазол.
Флюцітозін є фторованим похідним піримідину (5-флюороцітозін), що застосовуються у хіміотерапії пухлин.
Флюцітозін пригнічує ріст Candida, С. neoformans, Cladosporium spp. До нього розвивається стійкість у Candida і Crvptococcus. Механізм дії антибіотика зводиться до проникнення його всередину грибкової клітини і заміщенню урацила при синтезі нормальної РНК фторованим похідним піримідину. Флюцітозін швидко і повністю всмоктується при прийомі всередину (у здорових людей біологічна його становить 80%, у хворих з нирковою недостатністю вона значно менше). Концентрація в крові після прийому 1,5 г флюцітозіна (45 мкг / мл) досягає максимуму через 2 год у хворих криптококовий менінгіт з нормальною функцією нирок. У здорових фармакокінетика його та ж, але концентрація в крові нижче - 30 мкг / мл. Т1 / 2 у здорових людей становить 3-5 год і знаходиться в прямій залежності від функції нирок.
При введенні флюцітозіна в організм в крові з білком зв`язується 4% прийнятої дози, 75% концентрації в крові можна визначити в спинно-мозкової рідини. Препарат проникає в перитонеальну рідину, запалений суглоб, передню камеру очі, сполучну тканину і навіть в бронхіальний тракт.
Антибіотик призначають всередину в добовій дозі 2-4 г, в вену і интраперитонеально - від 50 до 150 мг / кг маси тіла. При нирковій недостатності доза зменшується.
Серед побічних явищ відзначають нежить, проноси, шкірні висипи, тромбоцітоі лейкопению. При застосуванні флюцітозіна з амфотерицином В підвищується нефротоксичність обох ліків. Неоміцин, антациди зменшують абсорбцію флюцітозіна в шлунково-кишковому тракті.
Препарат показаний при тяжкому системному мікозі та грибковому сепсисі.
Міконазол належить до синтетичних похідних імідазолу. Механізм його дії зводиться до зміни властивостей оболонок гриба внаслідок зміни метаболізму ДНК і РНК. Активний відносно С. albicans, С. tropikalis, С. parapsilosis, Aspergillus, L. niger, С. neoformans, С. immitis, P. brasilensis.
Антибіотик погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому його вводять у вену. У плазмі він знаходиться у зв`язаному з альбуміном стані (93%). Розподіляється переважно в сполучної тканини, проникає в синовіальні оболонки. В клітковину очі і через гематоенцефалічний бар`єр проходить погано. Зміна концентрації міконазолу в крові описується трехекспонентной кривої: Т1 / 2 становить близько 26 год. У людей миконазол метаболізується мікросомальними ферментами печінки, піддаючись окислювальному дезалкілування. Виділяються з калом два великих і три дрібних метаболіти, з сечею - два великих і один невеликий. Концентрація антибіотика в крові підтримується на терапевтичному
рівні 4-6 ч. Його вводять крапельно повільно в кількості 200-1200 мг двічі на день. Середня доза становить 9 мг / кг маси тіла на добу.
Міконазол показаний при системних мікозах, викликаних чутливою до нього грибкової флорою.
Серед побічних ефектів слід зазначити тромбофлебіти, нежить, озноб, проноси, відсутність апетиту, при швидкому введенні його у вену можуть з`явитися транзиторна тахікардія і аритмія, підвищення агрегації еритроцитів і гіперліпідемія.
Кетоконазол (низорал) також належить до синтетичних похідних імідазолу.
Фармакодинаміка його близька фармакодинамике міконазолу.
Антибіотик добре абсорбується при прийомі всередину. Після одноразового прийому 200 мг максимальна концентрація його в крові досягається через 2 год. У крові препарат пов`язаний з білками (99%) і еритроцитами (15%), знаходиться і у вільній формі - 1%. Дані про розподіл препарату в тканинах обмежені, але відомо, що він проникає в спинно-мозкову рідину, тому його використовують при лікуванні грибкового менінгіту. Антациди і циметидин, надмірна їжа пригнічують всмоктування препарату. За 4 доби виводиться 70% прийнятої кількості (57% з калом, 13% - з сечею). Препарат піддається окислювальному О-дезалкілування, окисної деградації і ароматичного гідроксилювання. Виділяється в незміненому вигляді і у вигляді великих неактивних метаболітів. Біозасвоюваність його знаходиться в прямій залежності від прийнятої кількості. Т1 / 2 при дозі 200 мг становить 2-4 год, при підвищенні її збільшується. Зміна концентрації препарату в крові описується біекспонентной кривої. Зазначені зміни метаболізму кетоконазолу у хворих з важкою і вираженою печінковою і нирковою недостатністю, хоча гемодіаліз і не змінює концентрацію препарату в крові.
Між клінічної ефективністю і концентрацією його в крові залежно до теперішнього часу не виявлено. Біотрансформація кетоконазолу змінюється при одночасному призначенні циметидину, неоміцину, антацидів. Передбачається антагонізм між амфотерицином В і кетоконазолом і міконазолом. Застосовують препарат по 200 мг 1 - 2 рази на день натщесерце, тривалість курсу лікування - 1-3 тижнів. при глибоких мікозах. При мікозі рота і піхви призначають 400 мг 1 раз на добу протягом 5-10 днів. Випускаються препарати для місцевого і вагінального використання.
Кетоконазол показаний при важких системних мікозах і грибковому сепсисі.
