Тромбози та схильність до тромбоутворення - клінічна фармакологія

В даний час розрізняють три основних компоненти зупинки кровотечі (гемостазу): фактори судинної стінки, плазмові компоненти гемостазу і формених елементів. Слід підкреслити, що в загальних рисах механізм гемостазу і тромбозу має незначні відмінності.
Пусковим моментом гемостазу є пошкодження судинної стінки, яке може викликатися як механічним, так і хімічним, в тому числі гуморальним, агентом, комплексом антиген - антитіло і т.д. 1 Повреждающий агент ініціює в судинах цілий ряд процесів, з них найбільш важливими є активація і викид з судинної стінки тромбопластичних субстанцій та фібринолітичних ферментів, запуск каскадного перетворення ендоперекісей в простагландини. При цьому з судинної стінки вивільняється тканинної тромбопластин і АДФ, який включається в коагуляцію і гемостаз, фибронектин, активатор плазміногену, що взаємодіє з фібринолітичними ензимами плазми, простациклін (простагландин I), що впливає на просвіт судини і агрегаціютромбоцитів. Пошкодження судинної стінки не тільки призводить до стимуляції синтезу простагландину I в судинній стінці, а й індукує перетворення ендоперекісей з утворенням ряду простагландинів - проагрегантних, в тому числі тромбоксану А2, і антиагреганти. Від взаємодії простацикліну і тромбоксану залежить, відбудуться адгезія тромбоцитів до судинної стінки і їх агрегація чи ні (рис. 15). У тісному зв`язку з синтезом простагландинів знаходяться фосфодіестерази циклічного АМФ і аденилатциклаза, регулююча освіту і деградацію АДФ, найважливішого чинника агрегації тромбоцитів і реакції вивільнення біологічно активних речовин. Слідом за адгезією (I фаза гемостазу) відбувається викид з тромбоцитів біологічно активних речовин (антігепаріновий фактор 4, в-тромбоглобуліна, серотонін, тромбопластичних фактор 3 ітд.), А також власної АДФ4 пріводя-
щей до подальшої агрегації тромбоцитів і збільшення тромбу (II фаза гемостазу). Укладає процес тромбоутворення активація тромбостенина і консолідація тромбу (III фаза гемостазу).
Одночасно з активацією тромбоцитів відбувається запуск каскаду коагуляційних факторів, чому сприяє, з одного боку, перетворення неактивного фактора XII в активний під впливом контакту з чужорідної поверхнею (пошкодження), а з іншого - вплив, що активує тканинноготромбопластину на попередники факторів, що згортають.

Мал. 15. Механізм агрегації тромбоцитів:
• •• gt; - Активація, - - блокада, - - синтез, г * - екскреція
Перехід неактивних факторів VIII, IX, X в активні форми при взаємодії з факторами V і VIII протікає в присутності ліпідного фактора тромбоцитів, які перетворюють протромбин в тромбін. Останній, в свою чергу, викликає через ряд проміжних ланок трансформацію фібриногену в фібрин (схеми 16 і 17).
Найбільше значення для запобігання тромбозу поряд з антитромбоцитарними властивостями судинної стінки має фибринолитическая система і антитромбін III. Причому, як і коагуляція крові, фібриноліз може активуватися двома шляхами: як за допомогою внутрішньої активації запускається активованим фактором XII в комплексі з високомолекулярним кініногенов (РМКГ), так і за допомогою «зовнішньої» - через тканинної (в тому числі судинний) активатор плазміногену.

схема 16
Механізм згортання крові
схема 17


Римські цифри - фактори згортання крові

Механізм активації фібринолізу
РМКГ - розчинний високомолекулярний кининоген
Схема 18.

Незалежно від шляхів активації фібринолізу в крові відбувається перетворення проактіватора плазміногену в активатор, який переводить плазминоген в плазмін (схеми 18 і 19). Останній викликає ферментативне розщеплення фібрину і фібриногену з утворенням продуктів плазмінової деградації X, Y, D, Е. Фрагменти X і Y мають коагулирующими властивостями здатні збільшити в`язкість крові і порушити мікроциркуляцію. Продукти деградації фібриногену (фібрину) D і Е мають антикоагулянтну і антиагрегантну активність.
схема 19
інактивація тромбіну

У крові циркулюють різні інгібітори фібринолізу: глобулін, С-інактиватор, а1 і а2-антиплазміном, які вступають у взаємодію з елементами фібринолітичної системи, приводячи до їх інактивації. Комплекс А2-макроглобулин-плазмін, а антиплазмін-плазмін не викликає розщеплення фібриногену і фібрину і захоплюється ретикулоендотеліальною системою. Від балансу цих компонентів залежить станеться внутрішньосудинне згортання крові чи ні.
У крові постійно циркулює і інше потужне антитромботическое речовина - антитромбін III, що є кофактором гепарину, який лише в зв`язку з ним здійснює своє антитромботичну дію, блокуючи активовані фактори VIII, IX, V, VII, IX та тромбін. Будучи серинових протеази, антитромбін III пов`язує також і фібринолітичні ферменти. Неактивні комплексні сполуки антитромбін III - гепарин - фактор згортання елімінуються з кровотоку ретикулоендотеліальною системою печінки, селезінки, легенів. Існують захворювання, в основі яких лежить вроджений або набутий дефіцит антитромбіну 3 супроводжуються тромбоемболічними ускладненнями.
Захворювання з дефіцитом антитромбіну 3

Примітка. ТЕЛА - тромбоемболія легеневої артерії.
Поряд з локальним артеріальним і венозним тромбозом розрізняють дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВС), яка є найважливішим супутником практично будь-якого важкого захворювання. Під впливом різних факторів відбувається внутрішньосудинне мікротромбообразованію (відкладення тромбоцитарних, фібрінових, змішаних тромбів) в системі мікроциркуляції. Цей процес може протікати гостро (шок), підгостро (важка пневмонія, сепсис) і хронічно (застійна недостатність кровообігу) - може захоплювати один орган або всю систему мікроциркуляції. Таким чином, в механізмі тромбоутворення важлива роль належить судинної стінки, формених елементів, плазмовому фибринолизу і коагуляційний факторів, що є субстратами для впливу антитромботичних засобів.
В даний час розрізняють наступні антитромботичні засоби: тромболітичні і фібринолітичні препарати, антикоагулянти прямої і непрямої дії, антиагреганти і Ангіопротектори.

Тромболітичні і фібринолітичні препарати

Існують лікарські препарати, що викликають руйнування тромбу (лізис) і підвищують фібринолітичну активність крові.
Основним механізмом дії тромболітичних засобів є ферментна розщеплення фібрину з утворенням продуктів деградації фібриногену (фібрину). Найбільш широкого поширення набули препарати стрептокінази (стрептаза, Стрептоліаза, авелізін кабікіназа), що є продуктом життєдіяльності в-гемолітичного стрептокока, і урокінази - продукту, що знаходиться в людській сечі і тканинах.
Стрептокиназа, утворюючи комплекс з проактіватором плазміногену, перетворюється в активатор, який може трансформувати неактивний глу-плазміноген в ліз-плазміноген або ліз-плазміноген в плазмін.
Урокіназа, що отримується з природного продукту - людської сечі, прямо активує глу- і ліз-плазміноген, перетворюючи їх в плазмін.
Плазмин викликає ферментативне руйнування фібрину (фібриногену). Причому розрізняють екзотромболізіс (т. Е. Розчинення тромба зовні) і ендотромболізіс (пов`язаний з проникненням низькомолекулярних стрепто- і урокінази всередину тромбу і активацією знаходиться на поверхні фібринових ниток плазміногену). Руйнування фібринової мережі призводить до дезінтеграції складових елементів тромбу (формених елементів, агрегатів) і розпаду останнього на дрібні фрагменти, або несучи потоком крові, або розчиняються плазміном.
Багато фармакодинамические властивості тромболітичні препаратів пов`язані з циркуляцією в кровотоці продуктів плазмінової деградації фібриногену, які викликають гипокоагуляцию, блокують агрегацію еритроцитів і тромбоцитів, знижують в`язкість крові, викликають бронходилатацию. Тромболітичні препарати покращують скоротливу функцію серця як за рахунок поліпшення перфузії міокарда, так і в силу прямого инотропного впливу на міокард пізніх продуктів розпаду фібриногену (Д і Е).
Стрептокиназа вводиться тільки внутрішньовенно, максимальний ефект настає через 30-60 хв з моменту введення і прямо пропорційний дозі. Фібринолітична активність препарату проявляється протягом 4-8 ч і залежить від його дози. Фармакокінетичніпараметри препарату мало вивчені. При внутрішньовенному введенні він розподіляється в системному кровотоці, найбільші кількості стрептокінази знаходяться (1311) в органах і тканинах, що містять відкладення фібрину і дрібних тромбів. Препарат зв`язується в кровотоці антитілами (антістрептокінази) - цей комплекс елімінується з кровотоку ретикулоендотеліальною системою печінки і селезінки та виводиться з сечею. Вітчизняними вченими розроблено препарат стрептокінази пролонгованої дії (стрептодеказа), що представляє собою стрептокиназу, посаджену на воднорастворімих матрицю-носій. При одноразовому введенні 250 000- 500 000 ОД стрептодекази внутрішньовенно фібринолітичний ефект зберігається протягом 12-24 год, що пов`язано з повільним отщеплением стрептокінази від носія, а також блокадою останнім ретикулоендотеліальної системи. Є досвід лікування стрептодеказой хворих на гострий інфаркт міокарда.
Існують два препарати урокінази з різною біологічною активністю: тканинна - з молекулярної масою 340 000 і сечова - з молекулярної масою 54 000. Фармакокінетика урокінази, вивчена за допомогою радіоактивного 1311, представлена у вигляді двофазної кривої зміни концентрації препарату в крові 1 становить 4-5 хв , 2-70 хв (при внутрішньовенному введенні). У крові препарат зв`язується з білками і інактивується (розщеплюється) протеазами (аз-макроглобулин, а 1-антитрипсин, А2-антиплазмін, антитромбін III). Дрібні фрагменти цих комплексів виводяться із сечею: за добу - від 30 до 60 мг. При зниженні функції нирок препарат екскретується значно менше. Робляться спроби розробити форму препарату для прийому всередину.
На відміну від стрептокінази до урокіназою, що є природним продуктом людини, антитіла не утворюються.
Препарати, отримані з отрути одного з виду змій (арвіндефібраза, рептілаза), близькі за своїми властивостями до тромбину. Батроксобін викликає перетворення фібриногену шляхом відщеплення від нього фібрінопептіда А, який полімеризується в більші частки фібрину, захоплювані ретикулоендотеліальною системою печінки. У крові батроксобів. зв`язується з А2-макроглобуліном і цей комплекс елімінується з циркуляції. Препарат має пряму активуючий вплив на плазміноген. Фібрин може розщеплюватися плазміном.
На функцію тромбоцитів отрути змій не діють, але знижують завдяки гіпо- та афібріногенеміі в`язкість крові.
Найвища концентрація в крові спостерігається через кілька хвилин після внутрішньовенного введення препарату, Т1 / 2 якого дорівнює 3-4 ч-через 24 дня залишається 2-3% його активності в крові, за добу виділяється 30% метаболітів з сечею. Після внутрішньовенної інфузії гіпофібриногенемія спостерігається протягом 12 год.