Антиаритмічні препарати ii групи при гострій недостатності - клінічна фармакологія
Антиаритмічні препарати II групи на відміну від хінідину зменшують рефрактерний період або підвищують швидкість проведення імпульсу, не впливають на скоротливість міокарда.
Лідокаїн (ксилокаин, ксікаін) відноситься до місцевих анестетиків, виготовляється в ампулах у вигляді 2% розчину по 2 мл (40 мг) для внутрішньовенного і 10% розчину по 2 мл (200 мг) для внутрішньом`язового введення, а також у вигляді таблеток по 250 мг.
Препарат прискорює реполяризацию, зменшуючи тривалість фази 2 трансмембранного потенціалу і збільшуючи нахил кривої (рис. 13) в фазах 2 і 3 без значної зміни максимальної амплітуди спокою і амплітуди потенціалу дії. Фаза 0 не змінюється. У той же час лідокаїн пригнічує фазу 4 деполяризації в волокнах Пуркіньє, послаблюючи їх автоматизм. Ефективний рефрактерний період зменшується, але в меншій мірі, ніж потенціал дії.
Мал. 13. Дія лідокаїну на трансмембранний потенціал (а), ЕКГ (б) і рух катіонів (в) в клітці провідникової системи серця:
_0___ Без зміни, - прискорення, х - уповільнення руху катіонов- суцільна лінія
на графіках - норма, пунктирна - після застосування лідокаіна- А - позаклітинне, Б -внутріклеточное простір
Лідокаїн гальмує аритмії, що виникають по типу «повернення збудження». Чи не впливає на електрофізіологічні властивості передсердь, не знижує функції міокарда (лише у великих дозах можливе падіння серцевого викиду).
При прийомі всередину препарат метаболізується в печінці, біодоступність його низька. Близько 70% прийнятого внутрішньо препарату виводиться з сечею у вигляді метаболіту і 3% в незміненому вигляді. Лише 35% лідокаїну при вживанні визначається в системному кровообігу, від 10 до 40% препарату зв`язується з альбуміном. Терапевтична концентрація його - 1,4-6 мкг / мл.
При внутрішньовенному введенні лідокаїну виявляється двухфазность зміни його концентрації в крові.
Перша, швидка фаза пов`язана з розподілом препарату в крові, тканинах і в меншій мірі - з його метаболізмом, Т1 / 2 становить близько 10 хв. Друга фаза відображає його метаболізм у печінці, його розподіл в організмі, а також елімінацію. Це час відповідає досягненню плато концентрації в крові. Після введення однієї дози навантаження постійна концентрація в крові досягається через 6-8 год.
Фармакокінетика лідокаїну слід лінійної константі, і додаткове введення або постійна інфузія препарату забезпечують постійну концентрацію його в крові.
У хворих на інфаркт міокарда та тяжкою серцевою недостатністю через ураження печінки в зв`язку з нестабільною гемодинамікою фармакокінетика лідокаїну змінюється, що вимагає визначення концентрації препарату в крові при лікуванні. Ізопротеренол і глюкагон прискорюють метаболізм лідокаїну, a бета-блокатори уповільнюють його.
Лідокаїн застосовується внутрішньовенно, внутрішньом`язово і комбіновано. При внутрішньовенному введенні лідокаїну його початкова доза (80 120 мг) вводиться струйно, потім через 30 хв - ще 40 мг струйно, після чого налагоджують крапельне введення препарату. При цьому, виходячи з фармакокінетики лідокаїну і його антиаритмічної активності, використовують три варіанти введення:
- розчин, що містить 60 мг лідокаїну в 50 мл фізіологічного розчину (1,2 мг / мл), вводять зі швидкістю 17 крапель (50 мікрокрапель) в хвилину, що становить 1 мг / хв;
- розчин, що містить 80 мг лідокаїну в 50 мл фізіологічного розчину (1,6 мг / мл), вводять зі швидкістю 17 крапель (50 мікрокрапель) в хвилину, що становить 1,35 мг / хв;
- розчин, що містить 120 мг лідокаїну в 50 мл фізіологічного розчину (2,4 мг / мл), вводять зі швидкістю 17 крапель (50 мікрокрапель) в хвилину, що становить 2 мг / хв. При всіх трьох варіантах за добу вводять 1200 мл розчину.
При цьому режимі інфузії вдається підтримати в крові терапевтичну концентрацію лідокаїну - від 1,2 до 5 мкг / мл (3 мкг / мл) (адекватна доза становить 1-2 мг / кг маси тіла хворих). При досягненні ефекту продовжують підтримує введення за варіантом 1, а при його відсутності збільшують дозу (варіанти 2 і 3). Використовуючи ці режими, вдається уникнути інтоксикації організму.
Внутрішньом`язово лідокаїн вводиться по 600 мг кожні 3 ч.
Вдаються і до комбінованого прийому: спочатку внутрішньовенно вводять 80 мг лідокаїну (2 мл 2% розчину) і внутрішньом`язово 400 мг, а потім кожні 3 ч внутрішньом`язово по 400-600 мг. У таблетованій вигляді препарат, як правило, не використовується.
Лідокаїн показаний для лікування шлуночкової екстрасистолії при гострому інфаркті міокарда, для профілактики фібриляції шлуночків
Серця. Його не можна застосовувати разом з хінідином, при синдромі слабкості синусового вузла, атріовентрикулярній блокаді II і III ступенів.
Тримекаїн є вітчизняним аналогом лідокаїну і випускається в ампулах, що містять по 2 мл 2% розчину.
Фармакодинаміка тримекаина аналогічна фармакодинамике лідокаїну, хоча препарат діє дещо слабше лідокаїну при екстрасистолії типу R / T.
За фармакокинетическим особливостям препарат також близький до лідокаїну. Т1 / 2 становить близько 3 ч. Тримекаїн вводять або як лідокаїн, або в кількості 80-120 мг струйно, а потім зі швидкістю 2-3 мг / хв.
Мексилетин (мекситил) відноситься до місцевих анестетиків близький лідокаїну, але має більшу протисудомну активність.
Фармакодинаміка препарату близька до фармакодинамике лідокаїну, проте в порівнянні з лідокаїном мексилетін більш ефективний при купировании шлуночкової аритмії, викликаної передозуванням серцевих глікозидів, він не впливає на атріовентрикулярну провідність, число серцевих скорочень, гемодинаміку та периферичний опір, злегка підвищує внутрішньошлуночкову провідність.
Препарат добре всмоктується в шлунку, його біодоступність становить 80-87%, пік концентрації при прийомі всередину виявляється через 2 ч. Т1 / 2 препарату - близько 12 год, а у хворих на інфаркт міокарда, застійної недостатністю кровообігу, ураженням печінки - 16 ч. При добовій дозі 600-1000 мг терапевтична концентрація підтримується на рівні 0,5-2,5 мкг / мл. З білками плазми зв`язується 50-53% препарату. Мексилетин метаболізується в печінці, близько 10% його виводиться із сечею в незміненому вигляді. Метаболіти є окислені сполуки і спирти. Кліренс препарату близько 5 (мл / хв) / кг.
Існують два варіанти прийому препарату всередину: 1) навантажувальна доза становить 400-600 мг, а потім дають препарат через 4-6 год по 150-350 мг з інтервалом 8 год-2) мекситил приймають всередину кожні 8 год по 250 мг.
Внутрішньовенно вводять по 150-250 мг протягом 5 хв (2-3 мг / кг маси тіла), а потім 250 мг протягом 30 хв, далі внутрішньовенно крапельно 250 мг протягом 2,5 год, 500 мг протягом 8 год, підтримуюча доза становить 500-1000 мг протягом 24 год. Інтервали між введеннями мексітіл і його дози, як втім і для інших препаратів I, II, IV груп, повинні бути скориговані у хворих на гострий інфаркт міокарда, застійної недостатністю кровообігу, ураженням печінки та нирок , у осіб похилого віку. В останні роки стали контролювати ефективність і безпеку застосування антиаритмічних засобів, визначаючи їх концентрацію в крові.
Мексилетин показаний при шлуночкової екстрасистолії і тахікардії, стані після фібриляції шлуночків серця (профілактика рецидивів).
Всі протипоказання до застосування мексилетину відносні: виражена брадикардія, синдром слабкості синусового вузла, виражена серцева, печінкова і ниркова недостатність, паркінсонізм.
Дифенілгідантоїн (дифенін, дилантин, фенітоїн) відноситься до протисудомну засобам, має мембраностабілізуючі властивості, впливає на трансмембранний обмін натрію і калію, змінює швидкість втрати калію міокардом під впливом дигоксину, викликає збільшення коронарного кровотоку. Дифенін вкорочує тривалість потенціалу дії і ефективність рефрактерного періоду (при цьому інтервал Q- Т коротшає або не змінюється), підвищує швидкість проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, пригнічує ектопічну збудливість шлуночків і передсердь, пов`язану з впливом наперстянки, не змінює атріовентрикулярної і внутрішньошлуночкової провідності (рис . 14). Препарат має негативну інотропну дію і може викликати артеріальну гіпотонію.
Біодоступність препарату при прийомі всередину становить 98%. У плазмі крові близько 10% дифенина знаходиться в незв`язаному вигляді. Близько 35- 60% препарату виводиться з сечею, причому 5% - в незміненому вигляді. Метаболізм дифенина відбувається в печінці (гідроліз, кон`югація з глюкуроновою кислотою і сульфатом), з організму дифенин виділяється з жовчю і калом. Його терапевтична концентрація коливається від 8 до 18 мкг / мл. Т1 / 2 препарату залежить від дози і становить 8-60 год.
На метаболізм дифеніну в печінці впливають інтенсивність кровотоку, деякі лікарські препарати (протитуберкульозні засоби, хлорпромазин, естрогени, варфарин, дикумарол, барбітурати).
Мал. 14. Зміна трансмембранного потенціалу (б), ЕКГ (а) і трансмембранного руху катіонів (в) в клітці провідникової системи серця до (суцільна) і після (переривчаста лінія) застосування дифенілгідантоїну: ф - збільшення інтенсивності руху катіонів, © - пригнічення руху катіонів , А - позаклітинне, Б - внутрішньоклітинного простору, В - клітинна мембрана. стрілками вказано
напрямок руху катіонів
Дифенін призначають всередину: у 1-у добу дають 1000 мг, на 2-й і 3-й день - 500-600 мг, підтримуюча доза дорівнює 300-500 мг.
В екстрених випадках 200-300 мг препарату вводять у вену (зарубіжний препарат), потім по 50-100 мг кожні 5 хв (швидкість введення 25 мг / хв), загальна добова доза становить 1000 мг. На 2-4-й день внутрішньовенно вводять по 400-500 мг препарату.
Дифенін показаний при дигіталісна аритміях, неефективності інших засобів, аритміях центрального генезу, аритміях, пов`язаних з анестезією і кардіоваскулярної хірургією.
Лоркаінід відноситься до препаратів з місцево-анестезуючу ефектом. Біозасвоюваність препарату хороша, метаболізується він переважно в печінці (N-деалкілування), загальний кліренс його становить 1,67 л / хв, виділяється лоркаінід переважно з калом.
Лоркаінід застосовується при наполегливих шлуночкових аритміях внутрішньовенно в кількості 2 мг / кг маси тіла або всередину по 300-600 мг / сут.
Серед побічних ефектів відзначається збільшення комплексу QRS і інтервалу P-Q при застосуванні великих доз препарату.
Новим антиаритмическим препаратом є Токаї ні д, який виявляє антиаритмічну дію при прийомі всередину і знижує периферичний опір. Біодоступність токаїнід хороша, початок дії настає через 60-90 хв після його прийому, період напіввиведення препарату становить 12-24 год, що дозволяє призначати його 2 рази на добу-токаїнід застосовують по 200-400 мг всередину кожні 8-12 год. Його терапевтична концентрація в плазмі становить 3,5 10 мкг / мл. Препарат ефективний при шлуночкових аритміях, резистентних до хінідину, новокаїнаміду, пропранололу, дизопірамід або при непереносимості цих препаратів. Побічні явища (нудота, блювота, втрата апетиту, світлобоязнь, запаморочення, тремор рук, нервозність, сплутаність свідомості, серцебиття, висипу на шкірі) рідкісні.
Пропафенон - антиаритмічний препарат, має локально місцево-анестезуючу і мембраностабілізуючу дію, призводить до гальмування проведення збудження в атріовентрикулярному вузлі, пучку Гіса і внутрішньошлуночкової провідній системі.
Біозасвоюваність препарату хороша. Т1 / 2 становить 5 год, загальний обсяг розподілу - 3,6 ± 2,1 л / кг, загальний кліренс дорівнює 11 ± 5 (мл / хв) / кг.
Препарат застосовується внутрішньовенно в дозі 1 мг / кг маси тіла і всередину по 150 мг (рідше 300 мг) 3 рази на день.
Застосування пропафенона показано при шлуночкових аритміях.
Побічні явища при лікуванні пропафеноном спостерігаються рідко (ортостатичнагіпотензія при прийомі великих доз).
Апрінідін також відноситься до місцевих анестетиків, як і лідокаїн. Препарат застосовується з метою лікування і профілактики шлуночкових аритмій і фібриляції серця. Т1 / 2 препарату становить 24 год, в зв`язку з цим його призначають 1-2 рази на добу в дозі 100 мг.
Серед побічних явищ слід відзначити тремор, атаксія, запаморочення, агранулоцитоз, холестаз з жовтяницею. Похідним апрінідіна, позбавленим побічних властивостей, є моксапрінідін, який за механізмом дії аналогічний апрінідіну. Апрінідін ефективний при важких резистентних шлуночкових аритміях, так як пригнічує антеградную провідність в обхідних шляхах. Препарат застосовується внутрішньовенно в дозі 200-400 мг / добу або всередину по 100- 200 мг / сут.
