Засоби, що застосовуються при ревматичних і аутоімунних захворюваннях - клінічна фармакологія

глава 2
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ,
Застосовуються при РЕВМАТИЧНИХ І аутоімунних захворювань
ПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТИЧНИХ І аутоімунних захворювань
Добре відомо, що в патогенезі ревматичних захворювань грають важливу роль два чинники: запалення і порушення імунітету.
Схематично запалення представляється як послідовна ланцюг процесів ушкодження і репарації.
Ушкоджує агент викликає гостру фазу запалення, яка включає в себе численні компоненти: судинний (порушення мікроциркуляції з початковим розвитком спазму і подальшої вазодилатацией, стазом і підвищеною проникністю судин внаслідок зміни клітинних та субклітинних мембран і міжклітинної речовини) - гематологічний (порушення згортання крові, тромбоз, міграція лейкоцитів в осередок пошкодження в початковій стадії, агрегація і руйнування тромбоцитів і лейкоцитів, вивільнення і активація медіаторів запалення: гістаміну, серотоніну, кінінів, простагландинів) - тканинної (вивільнення цитоплазматических і лізосомальнихферментів і різке порушення обмінних процесів, яке супроводжується ацидозом, гіперосмія і розплавленням тканин з наступною проліферацією мезенхімальних клітин, синтезом колагену і неколлагенових білків). У репаративної фазі розвиваються процеси в сполучної тканини: клітинна проліферація, стимуляція освіти мукополісахаридів (спочатку гіалуронової кислоти, а потім сульфатованих глікозаміногліканів) і, нарешті, колагену з формуванням процесів фіброзу. Регулювання взаємовідносин гострої ексудативно-судинної фази запалення і репаративної фази здійснюють пептиди, що впливають на енергетику метаболізму в сполучній тканині і активність гіалуронової кислоти.
Одночасно з місцевим процесом розвивається цілий ряд генералізованих реакцій, обумовлених залученням нервової і ендокринної систем: підвищення температури тіла, посилений обмін речовин, лейкоцитоз з появою незрілих форм клітин, диспротеїнемія, активування ретікулогістіоцітарной елементів, збільшення ШОЕ, імунологічні зрушення і т. П.
Ревматизм поряд з дифузними хворобами сполучної тканини, ревматоїдний артрит і т. Д. Відносять до так званих хвороб аутоагрессии, аутоиммунизации, аутоіммунопатологіі в зв`язку з сенсибілізацією організму до різних компонентів власних клітин і тканин з появою аутоантітетел і гіперчутливості уповільненої типу.
Аутоиммунизация розвивається двома основними шляхами: як наслідок появи «заборонених» клонів імунокомпетентних клітин, здатних виробляти антитіла до «незміненим» антигенними субстанцій власного організму, або «денатурализации» власних білків (антигенів), які для імунокомпетентних клітин стають «чужорідними». Однак утворюються до цих антигенів антитілавзаємодіють і з незміненими антигенами. Зміна імунологічної специфічності білків організму може статися під впливом фізичних, хімічних, бактеріальних та інших факторів. У розвитку аутоімунних процесів важливе значення надається спадковості і станом тимуса.
Імунна система - це система, що забезпечує сталість антигенного складу організму і усунення чужорідних речовин.
Основні клітини імунної системи - лімфоцити - гетерогенні, і їх різні субпопуляції відрізняються як функціонально, так і антигенним складом і особливостям структури. За сучасними уявленнями, головними класами імунокомпетентних клітин є В-лімфоцити і їх прямі похідні - плазматичні клітини, відповідальні за гуморальні імунні реакції (продукцію антитіл), і Т-лімфоцити, що забезпечують реакції клітинного імунітету, що включають, зокрема, протипухлинний та трансплантаційний імунітет.
Істотною відмінністю Т- і В-систем є абсолютно різний характер взаємодії з антигеном в процесі власне імунної реакції. В-клітини дають кінцевий ефект як би опосередковано, за рахунок впливу продукованих ними антитіл, що відносяться до одного з відомих класів імуноглобулінів. В В-клітинах генетично запрограмована здатність реагувати з антигенами. На своїй поверхні вони мають специфічні рецептори (молекули імуноглобулінів), здатні взаємодіяти лише з яким-небудь одним (максимум - з двома) конкретним антигеном. Антиген, потрапляючи в організм, реагує тільки з тими В-лімфоцитами, які «розпізнають» його своїми поверхневими рецепторами. Така взаємодія призводить до стимуляції відповідних В-лімфоцитів, які, проходячи через ряд проміжних стадій, трансформуються в плазматичні клітини, що продукують п`ять основних класів імуноглобулінів: М, G, A, D і Е. Імуноглобуліни двох останніх класів виробляються в організмі в дуже малих кількостях . Імуноглобуліни, реагуючи з відповідним їм антигеном, утворюють з ним імунні комплекси, які можуть в частині випадків відкладатися в тканинах організму і приводити до їх пошкодження.
Т - клітини реагують з антигеном за допомогою прямого контакту, хоча при цьому виділяється і ряд хімічних медіаторів - лимфокинов, що володіють цитотоксичною, хемотоксичним, мітогенний і іншими властивостями (схема 20).
Одним з найважливіших досягнень імунології за останні роки є виділення чотирьох субпопуляцій Т-лімфоцитів - хелперів, супресорів, кілерів і ефекторів алергії (гіперчутливості) сповільненого типу (ГСТ). Їх функції абсолютно різні.
схема 20
Терапевтичні підходи при імунних порушеннях (по Норману)

Т-хелпери в результаті кооперації з В-клітинами значно підвищують продукцію останніми антитіл. Існує думка, що на багато антигени (так звані тимус-залежні антигени) антитіла без участі Т-хелперів взагалі не виробляються.
Т-супресори дають протилежний ефект, гальмуючи вироблення антитіл В-клітинами. Імунологічна толерантність, т. Е. Відсутність продукції антитіл на речовини з антигенними властивостями, пов`язується саме з функцією Т-супресорів. Дуже велике значення надається цим клітинам в гальмуванні можливих аутоімунних гуморальних реакцій, оскільки і у здорових людей в невеликих кількостях виробляються аутоантитіла (для зв`язування і транспортування ряду великомолекулярних продуктів метаболізму). Т-супресори перешкоджають надлишкової продукції цих аутоантитіл, оскільки без такого гальмування підвищений рівень «нормальних» аутоантитіл здатний привести до тканинних поразок.
При попаданні в організм речовин з чужорідної генетичної інформацією (наприклад, бактерій) функція супресорів пригнічується і стимульовані хелперами В-клітини виробляють антитіла проти чужорідних антигенів.
Третя субпопуляція Т-лімфоцитів (Т-кілери) здійснює основну ефекторну функцію клітинного імунітету. Саме ці клітини є головними контролерами сталості антигенного складу організму, знищуючи віруси, деякі бактерії і патогенні гриби, клітини злоякісних пухлин і трансплантатів. Передбачається, що в результаті соматичних мутацій у кожної людини щодня з`являються тисячі клітин із злоякісними потенціями, але Т-кілери знищують їх у зв`язку з молекулярними відмінностями в геномі.
Основна патогенна роль при аутоімунних захворюваннях також приписується Т-кілерам.
Ефектори ГЗТ були відкриті зовсім недавно і є найменш вивчену субпопуляцію Т-лімфоцитів. Вони, мабуть, є сходинкою в диференціюванні хелперів і кілерів. Ці клітини продукують гуморальні медіатори, відповідальні за реакції гіперчутливості уповільненої типу до білкових антигенів та гаптенами, в тому числі мікробного походження. Одним із зазначених гуморальних медіаторів є порівняно непогано вивчений фактор гальмування міграції макрофагів, що фіксує макрофаги в осередках алергічного запалення. Кілери і ефектори ГЗТ функціонально подібні.
Безпосередні тканинні ушкодження при ревматичних хворобах дуже часто викликаються відкладеннями в тканинах імунних комплексів. При цьому антигеном можуть бути як власні компоненти організму (аутоантигени), так і екзогенні речовини (зокрема, при ревматизмі велике значення надається стрептококовим антигенів). Імунні комплекси активують систему комплементу, який викликає запальну реакцію за рахунок підвищення проникності капілярів, хемотаксиса нейтрофілів і їх фагоцитарної активності. З руйнуються нейтрофілів, фагоцитировали імунні комплекси, виділяються лізосомні ферменти, що підсилюють запальний процес. У цьому ж напрямку діють вазоактивні аміни, що вивільняються з тромбоцитів і базофілів в результаті взаємодії активованого комплексу з цими клітинами.
Імунне запалення може викликатися і сенсібілізованнимі Т- лімфоцитами - кілерами і ефекторами ГЗТ. При їх взаємодії з відповідними антигенами, зокрема з антигенами на поверхні клітин-«мішеней», виділяються лімфокіни, що призводять до розвитку запалення й ушкодження клітин. Залучені в осередок запалення нейтрофіли сприяють його підтримці за рахунок своїх лізосомних ферментів. Активовані лімфокінами макрофаги також можуть виявляти цитотоксические властивості.
Мабуть, незалежно від характеру імунного запалення (т. Е. Викликаного як гуморальними, так і клітинними механізмами) воно частково підтримується також неспецифічними медіаторами запалення, що утворюються в осередках тканинних ушкоджень.
У фізіологічних умовах медіатори запалення постійно виділяються в міжклітинний простір як фіксованими, так і рухливими клітинами сполучної тканини і є медіаторами, модуляторами і регуляторами діяльності функціональних елементів тканин. Медіатори запалення утворюються при цьому в збалансованих кількостях, необхідних для реалізації фізіологічних функцій. Однак при запаленні вони виділяються в осередку ушкодження в кількостях, здатних викликати патологічні зміни функцій тканин і органів. Зокрема, медіатори запалення обумовлюють первинну реакцію прискорення кровотоку і підвищення проникності стінок мікросудин, а також зміна течії практично всіх етапів запалення.
Описано два типи механізмів виділення біологічно активних речовин: фізіологічний (нецітотоксіческій) і патофізіологічний (цитотоксичний). Фізіологічне вивільнення медіаторів здійснюється шляхом екзоцитозу і відбувається під впливом тих же патологічних подразників, які викликають запалення: механічних, фізичних, хімічних впливів, мікроорганізмів, імуноглобулінів, реакції антиген - антитіло і т. Д. Тонкі механізми вивільнення медіаторів запалення повністю не виявлені. У той же час в останні роки встановлена суттєва роль в цих механізмах серінових протеїназ, іонів Са ++, циклічних нуклеотидів. При цьому підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), як правило, збільшує секрецію біологічно активних речовин, а підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) знижує її.

схема 21
Синтез і інгібування простагліндінов (PG)

Дія патофізіологічних механізмів вивільнення біологічно активних речовин супроводжується порушенням цілісності клітинних мембран і внаслідок цього виділенням лізосомних ферментів і прозапальних пептидів.
За сучасними уявленнями, біогенні аміни, повільно діючі речовини анафілаксії, кініни, простагландини (PG) відповідальні за ранні стадії запалення, тоді як комплемент і лізосомальні ферменти беруть участь на пізніх стадіях запального процесу.
Істотне значення надається простагландинам.
Джерелом для біосинтезу PG в організмі є вільні жирні кислоти (арахідонова і т. Д.), Які під впливом специфічної ферментної системи (PG-синтетаза або циклооксигеназа), локалізованої в мікросомальних мембранах, перетворюються в коротко живуть проміжні сполуки - ендоперекісі (схема 21 ). Останнім часом встановлено нові шляхи біосинтезу PG. Виявлено, що в тромбоцитах велика частина циклічних ендоперекісей під впливом ферменту тромбоксансинтетази перетворюється в лабільні активні речовини, що включають кисневмісних кільце і отримали назву тромбоксанов, що володіють вираженими адгезивними і агрегаційна властивостями. При впливі на ендоперекісі ферментних систем, що містяться в ендотелії артеріальних судин, біосинтез направляється в сторону освіти простацикліну - речовини, що надає, навпаки, потужне антиагрегационное дію.
Фармакологічна регуляція запального процесу відноситься до числа найбільш складних проблем сучасної фармакології. При розробці раціональної фармакотерапії необхідно використовувати одночасно комплексний вплив на різні механізми захворювання. Виділяють дві великі групи протизапальних препаратів. До однієї групи належать швидкодіючі протизапальні засоби, спрямовані на придушення різних неспецифічних факторів воспаленія- до іншої - прямо або побічно впливають на основні імунні ланки патологічного процесу. Особливе місце займають кортикостероїди - єдина група лікарських засобів, що володіє поєднанням яскраво і швидко виявляються протизапальних і імунодепресивних властивостей.