Антитромботична фармакотерапія та лабораторний контроль - клінічна фармакологія

Основними вимогами до антитромботичної терапії є: наявність тромбозу або мікроциркуляторних порушень, відсутність протипоказань до застосування антитромботичної терапії, визначення стадії або фази тромбозу або мікроциркуляторних порушень, достатній лабораторний контроль (відсутність лабораторного контролю - протипоказання до застосування активних антитромботичних засобів).
Слід розрізняти антитромботичну терапію, яка застосовується для профілактики і для лікування тромбозів. При цьому при гострих тромбозах і емболії, в тому числі інфаркті міокарда, широко використовуються тромболітичні препарати. У підгострій фазі тромбозів і часто для їх профілактики призначають гепарин. В останні роки на зміну антикоагулянтів непрямої дії прийшли препарати, що блокують агрегацію тромбоцитів або порушують викид з них біологічно активних речовин.
У зв`язку з тим що сучасні антитромботичні засоби в основному є стимуляторами або активаторами природних антикоагулянтних і фібринолітичних ферментів, їх ефективність тісно пов`язана з вихідним вмістом або активністю цих речовин. Тому перед лікуванням тромболітичними препаратами і гепарином, особливо з огляду на їх тривалого застосування, необхідно дослідження активності плазміногену як субстрату стрептокінази і урокінази і антитромбіну III - кофактора гепарину, що дозволяє вибрати адекватні та ефективні дози відповідних препаратів. Ефективність антітромбогіческой терапії визначається також рівнем інгібіторів плазміну в крові (табл. 32).
Високий рівень плазміногену крові вимагає застосування малих або середніх доз тромболітичні препаратів коротким курсом (до 6 год). Це дозволяє при достатньому рівні плазміногену в крові добитися переходу його в активний субстрат і забезпечити високий рівень плазміну в крові. Використання в даному випадку великих доз тромболітичні препаратів призводить до гіперплазмінеміі і виснаження запасів плазміногену в крові, що загрожує небезпекою як геморагічних, так і тромботичних ускладнень (особливо у людей похилого віку) у вигляді крововиливу в мозок, шлунково-кишкових кровотеч і т. Д.
Наявність вихідної нормальної активності плазміногену також вимагає призначення невеликих доз тромболітичні препаратів.
Надзвичайно складним є питання про застосування тромболітичних препаратів при виснаженні плазміногену крові, що спостерігається нерідко при важкому стенозирующем атеросклерозі, рецидивуючої тромбоемболії і інфаркті міокарда, важкому ожирінні і гіперліпідемії і т. Д. (Табл. 33). Введення активаторів фібринолізу у таких хворих не викликає підйому фібринолітичноїактивності через відсутність попередника плазміну або його інгібування антіактіваторамі або антитромбіном III. У даній ситуації доцільно введення великих доз препарату тривалим курсом з метою можливої інактивації інгібіторів плазміну або плазміногену, а також комбіноване застосування стрептокінази і урокінази з комерційним препаратом плазміногену, свіжої плазмою.

Основні антитромботические препарати і показання до їх застосування

Фактори, що визначають ефективність тромболітичної і антикоагулянтної терапії

Примітка. Інгібітори плазміну - негайні (А2-макроглобулин, C1-інактиватор, А2-антиплазмін) і прогресивні (о-антиплазмін і т. Д.). У таблиці наведені найбільш часто зустрічаються поєднання змін активності окремих фибринолитических і антифібринолітичних факторів.

Відсутність адекватного вихідного лабораторного контролю значно знижує ефективність застосування тромболітичні препаратів. Розрізняють тромболізис системний, т. Е. При введенні тромболітичні препаратів в системний кровотік, і локальний (інтракоронарно, внутрішньоартеріальна або венозна інфузія). При останньому значною мірою розширюються показання до тромболітичної терапії, підвищується її ефективність, знижується число ускладнень. Показано високу ефективність тромболітичної терапії при вливанні препарату в коронарне русло, систему легеневої артерії, артеріовенозних шунт і т. Д.
Існують свідчення і строгі протипоказання до застосування основних тромболітичні препаратів - стрептокінази і урокінази.
Абсолютні протипоказання до застосування тромболітиків коштів:

1. будь-які види геморагічного діатезу, виразка або рак шлунка, інфекційний ендокардит, стан після великої операції (6-10 днів);
2. важка гіпертонія з діастолічним тиском, що перевищує 105 мм рт. ст .;
3. стан після аорто-і артеріографії (7-14 днів);
4. важка форма цукрового діабету з ретинопатію;
5. перша третина вагітності.

Відносні протипоказання до застосування тромболітиків коштів:

1. вік старше 70 років;
2. недавня стрептококова інфекція (для стрептокінази);
3. активна форма туберкульозу;
4. хронічна ниркова недостатність;
5. важка гепатоцеллюлярная недостатність.

Існують деякі відмінності в дії стрептокінази і урокінази при тромбоемболічних захворюваннях. При введенні стрептокінази коагуляційні зрушення проявляються в падінні вмісту фібриногену, підвищення фібринолітичної активності та рівня продуктів розпаду фібриногену, пригнічення агрегації еритроцитів і тромбоцитів. Ці зміни спостерігаються протягом 4-6 годин після припинення вливання стрептокінази. При введенні урокінази коагуляційні зрушення наступають через 3-6 год, але тримаються набагато довше, ніж при введенні стрептокінази. При лікуванні стрептокіназою нерідко мають місце озноб, колаптоїдний стан і гіпертермія, чого не буває при лікуванні урокіназою, так як вона є природним фибринолитическим продуктом, які виділяються людиною з сечею.
Урокіназа може з успіхом застосовуватися в тих випадках, коли лікування стрептокіназою не показано (стрептококова інфекція). Урокиназу можна вводити повторно, чого не можна робити зі стрептокіназою. Урокиназу доцільно комбінувати з невеликими дозами гепарину, що не завжди можливо при лікуванні стрептокіназою. При гострому інфаркті міокарда з однаковим ефектом і ризиком можна використовувати стрептокиназу і урокиназу (бажано коротким курсом).
При тромбоемболії легеневої артерії більш ефективно і дає менше число ускладнень лікування урокіназою (3-8 днів безперервної інфузії з відповідним лабораторним контролем).
Для венозних тромбозів значних відмінностей в ефективності цих двох тромболітиків знайдено не було, лікування ними проводиться довго. При артеріальних тромбозах краще тривалий курс лікування стрептокіназою, так як досвід застосування урокінази досить обмежений.
Існує кілька схем і способів лікування стрептокіназою при введенні її в системний кровотік. Причому найкраще лікування тромболітичними засобами розроблено при інфаркті міокарда і тромбоемболії легеневої артерії. Розрізняють тривалу терапію і короткий курс лікування стрептокіназою (3-4 ч). До останнього способу вдаються нерідко при достатньому рівні плазміногену в крові. При цьому внутрішньовенно крапельно вводять протягом трьох годин 300000-500000 ОД, а по деяких рекомендацій 1 000 000 ОД стрептокінази за 60 хв.
Найбільш поширеною є схема, при якій початкову дозу (150 000-250 000 ОД стрептокінази в фізіологічному розчині глюкози або розчині хлориду натрію спільно з 30 мг преднізолону
або урбазона для профілактики алергічних ускладнень) інфузіруют внутрішньовенно струменево або швидко крапельно протягом 30 хв (табл. 34). В подальшому проводять постійне крапельне введення препарату з розрахунку 100 000 ОД / год. Загальна доза при лікуванні гострого тромбозу та інфаркту міокарда становить близько 2 000 000 ОД, тривалість її введення 16 ч. У ряді випадків, особливо при облітеруючому атеросклерозі судин ніг, стрептокиназу застосовують протягом кількох діб під контролем вмісту фібриногену в крові, тромбінового часу і рівня плазміногену.
У ряді випадків рекомендується початкову дозу в 250 000 ОД стрептокінази вводити внутрішньовенно крапельно протягом 1 год разом з преднізолоном, після чого за 4 год внутрішньовенно повільно вливати ще 750 000 ОД. Заключним етапом лікування стрептокіназою є застосування гепарину і антикоагулянтів непрямої дії або антиагрегантів.
Селективна тромболітична терапія вимагає ангіографічної контролю, що обмежує її широке поширення. Для селективної інтракоронарно тромболітичної терапії, застосовуваної з успіхом у хворих з прогресуючою (нестабільної) стенокардією та гострим інфарктом міокарда (через не більше 3 годин від початку нападу), використовуються дози препарату набагато менші (2000-5000 ОД / хв протягом 15-60 хв ). При цьому в більшості випадків верифицируется розчинення коронарного тромбу і розкриття коронарного русла. Нерідко селективна тромболітична терапія доповнює екстрену операцію аортокоронарного шунтування і транслюмінальну інтракоронарно ангіопластику. Інтракоронарне тромболізис, хоча і є дорогим способом, володіє явною перевагою перед системним введенням препарату, так як припиняє розвиток серцевої недостатності і попереджає виникнення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Слід пам`ятати, що після коронарного тромболізису нерідко спостерігаються реперфузійні аритмії.
В даний час єдиного погляду на лікування урокіназою немає. Найбільший досвід накопичений з лікування тромбоемболії легеневої артерії. Застосовуються малі, середні і високі дози урокінази. Короткочасний курс передбачає введення 500 000 ОД урокінази за 2 год. Лікування хворих урокіназою поєднується з постійною внутрішньовенною інфузією невеликих доз гепарину (1000 ОД / кг маси тіла в годину).
При тромбоемболії легеневої артерії у вену вводять урокиназу в кількості 4000 ОД / кг маси тіла протягом 10 хв, а потім 12-24 год безперервно крапельно по 4000 ОД / кг маси тіла на годину.
При периферичних артеріальних і венозних тромбозах внутрішньовенно вводять за 20 хв насичуючу дозу урокінази в 250 000 ОД, а потім безперервно за 12 год інфузіруют ще 750 000 ОД препарату.
Чітких схем для лікування урокіназою інфаркту міокарда немає, хоча нерідко використовують в його лікуванні насичуючу дозу препарату в 250 000 ОД з наступним вливанням 100 000 ОД / год протягом 12 год. Інтракоронарно введення урокінази передбачає її спільне застосування з плазміногеном.
Використання стрептокінази і урокінази має супроводжуватися ретельним клінічним (геморагічний синдром, гематурія і т. Д.) І лабораторним контролем.
Перед початком лікування доцільно з метою розрахунку адекватної та ефективної дози тромболітичні препаратів встановити активність плазміногену. Крім цього необхідно визначення тромбінового і рептілазного часу, змісту фібриногену в крові. Надалі в процесі лікування лабораторний контроль повинен повторюватися кожні
6 ч. Особливо ретельно необхідно стежити за рівнем фібриногену в крові, який не повинен падати нижче 10 000 мг%, що, як правило, супроводжується важким геморагічним діатезом. В подальшому після припинення введення тромболітиків необхідно вводити внутрішньовенно крапельно гепарин (5000-10 000 ОД кожні 12 годин) під контролем тромбінового або рептілазного часу. Рептілазное час дозволяє відрізнити гипокоагуляцию, що виникає при лікуванні тромболітичними препаратами внаслідок циркуляції великої кількості продуктів деградації фібриногену, від порушення згортання під впливом гепарину (табл. 35).

Схема фармакотерапії тромболітичними препаратами гострого інфаркту міокарда

* Можливо багатоденне введення препарату з розрахунку 1000 000 ОД / добу.

Укладає антитромботичну терапію лікування антиагрегантами і препаратами кумаринового ряду. У ряді випадків при гострому тромбозі використовується гепарин. Ефективність лікування гепарином визначається рівнем антитромбіну III в крові. Розрізняють вроджений і набутий дефіцит антитромбіну III. При природженому дефіциті, що супроводжується в юнацькому віці розвитком рецидивуючого тромбофлебіту і інфарктом міокарда, застосовують з метою профілактики тромбозу вливання комерційного препарату антитромбіну III в початковій дозі 1000-2000 ОД з наступним введенням 2000-3000 ОД препарату в день (по 500 ОД кожні 4-6 ч).
Таблиця 35
Сучасні методи лабораторного контролю за антитромботичної терапією

* Контроль необхідний для уточнення дози гепарину, при тривалому лікуванні - для виключення можливості виснаження запасів антитромбіну.

При низької та середньої активності антитромбіну III необхідно використовувати або дуже високі, або мінімальні дози гепарину (2500-5000 ОД / добу), що не завжди забезпечує антитромботическое вплив. Тому при низькій активності антитромбіну III (ситуація, яка спостерігається в більшості випадків в клініці внутрішніх хвороб) більш доцільно комбінувати гепарин зі свіжою плазмою, багатою антитромбіном III, або комерційним препаратом антитромбіну III. При цьому для лікування застосовують по 500- 8000 ОД антитромбіну III в добу разом з гепарином внутрішньовенно в малих дозах (не більше 500 ОД / год кожні 4-6 год). Більш високі дози гепарину можуть викликати кровотечі.
Якщо у хворого визначається висока активність антитромбіну III? то для лікування використовуються малі дози гепарину або ж інші антитромботичні препарати.
При гострому тромбозі лікування починають з внутрішньовенного введення 10 000-15 000 ОД гепарину під контролем згортання венозної крові, тромбінового і частково активованого тромбопластинового часу. Кожні 4-6 год слід вливати по 5000-15 000 ОД гепарину внутрішньовенно. Адекватною вважається доза гепарину, при якій час згортання, тромбіновий час і частково активований тромбопластиновий час подовжуються в 2,5-3 рази. В останні роки з метою профілактики рекомендується вводити гепарин в дозі 5000 ОД підшкірно або внутрішньошкірно кожні 6-8 год. Застосовуються і більш низькі дози гепарину: по 1250- 2500 од підшкірно 1-2 рази на день для профілактики тромбозів. При такому способі введення створюється депо препарату. Тривале профілактичне введення міні-доз гепарину передбачає поєднання його з антитромбіном III.
При хронічному дисемінованому внутрішньосудинному згортанні гепарин вводиться підшкірно тривалий час у добовій дозі 20 000-40 000 ОД під контролем тромбінового часу (див. Табл. 35).
Основним показанням до лікування антикоагулянтами непрямої дії (антивітаміни К) є профілактика венозних тромбозів, - так як кумаринові похідні не попереджають артеріальних тромбозів. При цьому розрізняють короткочасне лікування, найбільш часто використовується в останні роки, і тривалий - протягом багатьох місяців і років. Слід підкреслити, що тривале лікування хворих антикоагулянтами непрямої дії надзвичайно ускладнене через складнощі в підборі адекватної дози препарату, лабораторного контролю та можливих геморагічних ускладнень. В даний час описано велику кількість антикоагулянтів кумаринового ряду. Однак найбільше поширення мають ті препарати, які найбільш швидко блокують синтез коагулянтів в печінці, є значно меншими токсичними і побічні властивості - неодікумарін (пелентан), фепромарон, синкумар, фенилин (атромбон, діндеван), омефін.
Всі перераховані кумаринові препарати надають ефективну антикоагуляционное дію через 24-48 год після початку їх прийому (табл. 36).
Отже, якщо застосування кумаринових препаратів передує лікування гепарином, то гепарин слід скасовувати не раніше ніж через 24 годин від початку прийому антикоагулянтів непрямої дії та за умови досягнення протромбінового показника терапевтичного рівня.
Існує ряд препаратів, які при спільному використанні значно посилюють дію кумаринових похідних: облігатні - фенілбутазон, мефенамінова кислота, хлоралгідрат, хлорамфенікол, похідні тироксину і хінідину, глюкагон, неоміцин, холестірамін- факультативні - налидиксовая кислота, сульфінпіразон, індометацин, толбутамід, сульфонамід, діазоксид , анаболіки, клофібрат, саліцилати, алопуринол, дібензоаміни, меркаптопурин, метилфенидат, інгібітори МАО.

Дози антикоагулянтів (мг)

Значного поширення набуло лікування препаратами, які блокують або пригнічують агрегацію тромбоцитів. Перспективність цих препаратів полягає в тому, що вони мають властивості попереджати артеріальний тромбоз, т. Е. Інфаркт міокарда і мозку, гангрену нижніх кінцівок і т. Д., І не вимагають ретельного лабораторного контролю. Найбільш вивчені в клінічній практиці препарати, що впливають на синтез проагрегантних і антиагрегантних простагландинів (ферментні системи деградації ендоперекісей) в тромбоцитах і судинної стінки. В даний час найбільш поширені інгібітори циклооксигенази, фосфодіестерази і аденілатциклази, селективні інгібітори тромбоксансинтетази тромбоцитів.
Вивчення впливу ацетилсаліцилової кислоти (аспірин), дипіридамолу (курантил, персантин), сульфинпиразона (антуран) на хворих на ішемічну хворобу серця та тромбоемболією легеневої артерії показало, що при регулярному прийомі цих антиагрегантов спостерігається тенденція до зменшення числа випадків повторних інфарктів міокарда, раптової смерті аритмічного та повторних венозних тромбозів (т. е. тромбоемболій легеневої артерії).
При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти в дозі, що перевищує 500 мг / сут, спостерігається блокада агрегації тромбоцитів і придушення освіти артеріального тромбу, що пов`язано з порушенням синтезу проагрегантних простагландинів. Негативною властивістю ацетилсаліцилової кислоти, на відміну від інших нестероїдних протизапальних препаратів, є дозозалежне пригнічення синтезу найбільш потужного з відомих природних антиагрегантів - простацикліну. У зв`язку з цим пропонується призначення малих доз препарату (по 125 мг 1 раз на 3 дні, або 50 мг / добу), при прийомі яких не відзначається пригнічення синтезу простацикліну судинної стінки.
Інші нестероїдні протизапальні препарати не впливають на синтез простацикліну, в зв`язку з чим вони витісняють ацетилсаліцилову кислоту і її аналоги з арсеналу антитромботичних засобів. Найбільш широко використовуються для профілактики артеріального і венозного тромбозу сульфінпіразон і дипіридамол, а також тиклопідин і деякі селективні інгібітори тромбоксансинтетази, так як тромбоксан А2 відповідає за агрегаціютромбоцитів і пристінковий тромбоз. Тиклопидин (тиклид) і рекорнал (трапеділ) є більш ефективними антитромботичними агентами, які з успіхом застосовуються для профілактики артеріального тромбозу при периферичному атеросклерозі, в тому числі при діабетичної макроангіопатії. Ефективність антиагрегантов можна підвищити, поєднуючи їх з препаратами іншого механізму дії, а також з кумариновими похідними.
Одним з важливих напрямків у профілактиці артеріального і венозного тромбозу слід вважати відновлення природної антитромботичної активності судинної стінки. Під цим мається на увазі посилення синтезу і вивільнення з судинної стінки двох з`єднань: простацикліну і активатора плазміногену. Саме з цими двома з`єднаннями зв`язується в основному можливість пристінкового тромбозу. Регулярна фізична активність є одним із стимуляторів синтезу і вивільнення в кровотік простацикліну. Показано простациклин стимулюючий властивість дериватів нікотинової кислоти (компламин), пентоксифіліну (трентал), деяких похідних кумаринів і вазоактивних речовин.
Зниження виділення в судинний кровообіг активатора плазміногену є одним з істотних чинників тромбозу, в тому числі повторного або рецидивуючого. Деякі препарати викликають підвищення синтезу і вивільнення судинного активатора. Ефективна в цьому випадку комбінація фенформина і анаболічних стероїдів (стеназолона), особливо в поєднанні з лікувальною і дозованим фізичним навантаженням. Показано збільшення синтезу судинного активатора під впливом вазоактивних препаратів, зокрема бензарона або пентоксифиллина.
З метою підвищення ефективності лікування кумариновими препаратами пропонується їх комбінація з антиагрегантами різного механізму дії. Зокрема, для профілактики тромбозу аортокоронарного шунта і штучних клапанів серця застосовують комбінацію кумаринів з пентоксифіліном (трентал) або сульфінпіразоном (антуран).
Особливе значення в клініці внутрішніх хвороб набуває медикаментозне вплив на дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові і тромбоутворення підгострого і хронічного перебігу, який поєднується, як правило, з мікроциркуляторних порушень.
Основним принципом впливу на дисеміноване внутрішньосудинне згортання є патогенетична терапія того захворювання, при якому синдром ДВС виявлено. Причому відомо, що нерідко раннє і адекватне лікування шоку, важкої пневмонії, набряку легень, пароксизмальної тахіаритмії, набряковогосиндрому сприятливо впливає на перебіг цього синдрому або перериває його. У той же час в клініці відомі типово мікроциркуляторні розлади, що визначають результат того чи іншого ургентного стану.
Лікування синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання і коагулопатии гострого і підгострого перебігу повинні проводитися за допомогою засобів, що застосовуються для терапії локальний тромбоз, але протягом більш тривалого часу. Перевагу слід віддавати урокіназою і гепарину. У цьому плані необхідно враховувати появу реперфузіонних порушень у вигляді рецидиву дихальної та серцевої недостатності, аритмій, гіпотензій, порушень функції нирок, анемії, лактікоацедоза, гіперглікемії і т. Д. Це нерідко вимагає енергійного застосування кисню, вливання лужних і буферних розчинів, низькомолекулярних декстранів, анаболічних стероїдів, глюкозокаліевой суміші і т. д.
Хронічне внутрішньосудинне мікротромбообразованію є прямим показанням до терапії антікоагулянтамі- препаратами, що поліпшують плинність крові-фібринолітичними засобами.
Вибір того чи іншого методу лікування повинен грунтуватися на виявленні провідного механізму, що запускає цей синдром (активація тромбоцитів і еритроцитів, плазмового гемостазу і судинної стінки і т. Д.).
Для лікування хронічного внутрішньосудинного згортання крові використовуються фібринолітичні препарати тривалого призначення - препарати нікотинової кислоти, гепариноїди (атероід, ліовазал), а також засоби, що впливають на ендотеліоклеточную реакцію, наприклад пірідінолкарбомат (ангінін, продектин).
Лікування реологічних порушень, які є найчастіше складовою частиною дисемінованоговнутрішньосудинного згортання крові, розроблено недостатньо. При гострому перебігу дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові реологічні порушення обумовлені гемоконцентрацией, в зв`язку з цим доцільно застосування плазмоекспандеров, изоволюмического гемодилюции (ерітроцітоферез).
У хворих з високою в`язкістю крові, що виникла внаслідок хронічного перебігу серцево-судинних і легеневих захворювань, корекція реологічних порушень повинна проводитися відповідно до конкретного механізмом, що викликав ці зміни: підвищенням гематокриту, підвищенням концентрації високомолекулярних білків (деривати фібриногену, імуноглобуліни і т. Д. ), агрегацией еритроцитів, зниженням деформируемости клітин. Знання конкретного механізму передбачає використання гравітаційної хірургії крові (плазма і ерітроцітоферез), тромбоцитопенія і фібринолітичної терапії, антиагрегантів, деякі з яких підвищують деформованість еритроцитів (трентал, тиклопідин, сульфінпіразон).