Антиаритмічні препарати i групи при гострій недостатності - клінічна фармакологія

Антиаритмічні препарати I групи
До цієї групи антиаритмічних засобів відносяться препарати з мембраностабілізуючу дію. Основними електрофізіологічними властивостями їх є пригнічення автоматизму синусового вузла (або відсутність впливу), ектопічеського водія ритму, збудливості волокон Пуркіньє і міофібрил, зменшення швидкості проведення імпульсу через атріовентрикулярний вузол і волокна Пуркіньє.
Препарати цієї групи призводять до падіння серцевого викиду і артеріального тиску, здатні підвищувати кінцево-діастолічний тиск у лівому шлуночку. При виникненні аритмії, механізмом якої є феномен повторного входу збудження, ці препарати викликають блокаду проведення імпульсу в двох напрямках (див. Рис. 12).
Найбільш яскравим представником I групи препаратів є хінідин.
Хінідин знижує проникність клітинної мембрани і порушує транспорт К +, Na +, Са ++ - блокує ацетилхолін і пригнічує катехоламінова стимуляцію серця.
Хінідин пригнічує автоматизм клітин водія рітма- збільшує тривалість потенціалу дії і ефективний рефрактерний період (ЕРП) - пригнічує тонус вагуса- підвищує швидкість атріовентрикулярного проведення- вкорочує рефрактерний період атріовентрикулярного узла- підвищує автоматизм сіноаурікулярного вузла.
Антиаритмічна дія хінідину проявляється в пригніченні предсердного і шлуночкового ектопічних вогнищ, він уповільнює внутрішньопередсердну, атриовентрикулярную і внутрішньошлуночкову провідність.
Хінідин надає міотоксіческое, ваголітичні дію, знижує тонус периферичних судин.
Біодоступність хінідину (73,6%) залежить від виду його прийому: при прийомі препарату до їди максимальна концентрація його в крові досягається через 1-3 год, після їди - через 3-6 ч. При внутрішньом`язовому введенні біодоступність препарату становить 85-90% , час досягнення максимальної концентрації в крові 1,5-2 ч.
Константа всмоктування хінідину з шлунково-кишкового тракту становить 1,2 ± 0,2 год, т. Е. Період всмоктування половинної дози препарату дорівнює 0,6 год.
Токсичність препарату прямо залежить від його концентрації в крові: при концентрації в крові більше 10 мкг / мл слід очікувати токсичних проявів. Мінімальна ефективна концентрація - 2,5 ± 0,5 мкг / мл, максимальна - 5,8 ± 0,9 мкг / мл.

Характеристика антиаритмічних лікарських засобів (по В. І. Метелиці)

При внутрішньовенному введенні хінідину кінцевий обсяг його розподілу дорівнює 2,3 ± 0,18 л / кг, період напіввиведення - 7,3 ± 0,3 год, загальний кліренс - 3,85 ± 0,33 (мл / хв) / кг.
Хінідин на 80-90% зв`язується з альбуміном. При терапевтичній концентрації 3-6 мкг / мл близько 60% препарату пов`язана з альбуміном, а інша частина - з ліпопротеїдами низької щільності. Хінідин швидко зв`язується тканинами: в паренхіматозних органах його концентрація в 20-30 разів вище, ніж в крові. Метаболізується препарат в печінці: відомо п`ять дериватів препарату (50-80%). У незміненому вигляді з сечею виводиться 20-50% хінідину (нирковий кліренс становить 4,7 (мл / хв) / кг) і з калом - 5%. Уповільнення елімінації хінідину спостерігається при гострому інфаркті міокарда, кардіоміопатії, застійній недостатності кровообігу, цирозі печінки, гипоальбуминемии, важке ураження нирок.
Хінідин показаний при миготливої аритмії, особливо після електроімпульсної терапії з метою профілактики рецідівов- тріпотіння предсердій- пароксизмальної суправентрикулярної тахікардіі- частою передсердної і шлуночкової екстрасістоліі- шлуночкової тахікардії.
Препарат не можна застосовувати при підвищеній чутливості до нього, серцевої недостатності, значною кардиомегалии, - шоці-колапсі, тромбоемболії ,, важкої нирково-печінкової недостатності, дигіталісна аритміях, атріовентрикулярній блокаді II-III ступенів та гострих блокадах ніжок пучка Гіса.
При лікуванні хінідином можуть спостерігатися побічні і токсичні явища - артеріальна гіпотонія, розширення комплексу, атріовентрикулярна блокада I-III ступенів, синусная брадикардія, анорексія, нудота, блювота, пронос, порушення слуху, зору, лихоманка, кропив`янка, тромбоцитопенія, парадоксальна тахікардія при переході мерехтіння в тріпотіння передсердь з атріовентрикулярним проведенням 1: 1.
Схеми застосування хінідину
Для встановлення переносимості препарату хворому призначають його в кількості 0,1 г (разова доза) - при переносимості препарату лікування проводять за схемами, наведеними нижче. Існує кілька схем застосування хінідину.

1. Перший прийом-0,4 г, потім -по 0,2 г щогодини (загальна доза 1 г / добу).

Або: перший прийом - 0,6 г, потім - по 0,2 г щогодини (загальна
доза 2-2,5 г / добу).

1. Прийом по 0,2 г щогодини: 1-й день - добова доза 0,8 г-2-й день - 1,2 г-3-й день - 1,2-1,6 г-4-й день - прийом по 0,4 г кожні
2. ч (добова доза 1,8 г) - 5-й день - по 0,4 г кожні 2 ч (добова доза 2,0-2,4 г).
3. У 1-й день дають препарат по 0,2 г кожні 2 ч (добова доза 1 г) - на 2-й день - по 0,4 г кожні 2 ч (добова доза 2 г) - на 3-й день - по по 0,6 г кожні 2 ч (добова доза 3 г).

Або: по 0,2-0,3 г кожні 2 години (добова доза 2-2,5 г).

1. Застосовуються препарати пролонгованої дії: хінідінсульфат по 0,3 г або хінідінглюконат по 0,3 г. Хінідінполігалактозонат дають по 0,275 г, а хінідин бісульфат (хінідин-дурулес) по 0,25 г на прийом (1-2 таблетки 2-3 рази на день). Хінідінглюконат, хінідин сульфат і хінідин гідрохлорид вводять внутрішньовенно повільно (відповідно в дозі 800, 200, 800 мг) в умовах стаціонару.

При застосуванні хінідину та його похідних нерідко виникає інтоксикація, яка має клінічні та електрокардіографічні ознаки.
Ознаками отруєння хінідином, що реєструються на ЕКГ, є: розширення QRS-комплексу, подовження інтервалу Q-T, зміщення сегмента ST вниз, негативний зубець Т поява екстрасистолії, атріовентрикулярна блокада I-III ступенів, синоаурикулярная блокада, блокада ніжок пучка Гіса, зупинка синусового вузла і фібриляція шлуночків.
При миготливої аритмії в якості профілактики хінідин приймають всередину по 0,2-0,3 г через 2, 3 або 4 год протягом 1-3 днів-за відсутності ефекту разову дозу збільшують до 0,4 г. Добова доза не повинна перевищувати 3 м При відновленні синусового ритму підтримуюча доза хінідину складає 0,2-0,3 г 3-4 рази на день. При частої шлуночкової і передсердній тахікардії препарат приймають по

1. 2-0,3 г 3-4 рази на день. При частих пароксизмах шлуночкової тахікардії його призначають по 0,4-0,6 г через 2-3 год, іноді 0,8 г хінідін- глюконату в 40 мл 5% розчину декстрази повільно крапельно вводять у вену під контролем АТ і ЕКГ.

Новокаинамид (прокаїнамід, пронести) є одним з найбільш ефективних антиаритмічних засобів I групи.
Аналогічно хінідину новокаинамид знижує автоматизм серця і збільшує поріг збудливості міофібрил. Подовжує рефрактерний період більше, ніж потенціал дії в передсердях і шлуночках. Уповільнює провідність в передсерді, атріовентрикулярному вузлі і шлуночках (див. Табл. 30).
Біодоступність препарату становить 85%, всмоктується він зі шлунка через 15-30 хв, найвища концентрація його в крові досягається через 1 год. Після внутрішньом`язового введення максимальна концентрація реєструється через 15-60 хв. Ефективна терапевтична концентрація його в кров складає 4-10 мкг / мл (концентрація потенційно токсична - 10 мкг / мл). ТУ2 препарату дорівнює 3-4 год, що диктує необхідність його прийому 4-6 разів на добу.
При терапевтичних концентраціях 15% препарату зв`язується з білками плазми, а інша частина - з тканинами (печінка, нирки, селезінка, легені, м`язи). Розподіл препарату відповідає двухкомпонентной моделі, в зв`язку з чим спостерігаються дві фази в кривою концентрації препарату: перша - швидка (4,4 хв), що відображає перехід препарату з крові в тканини, і друга - повільна (3,5 ч).
Переважний шлях біотрансформації препарату - N-ацетилювання, внаслідок чого основним метаболітом є N-ацетил новокаїнамід. Як уже згадувалося, за швидкістю ацетилювання розрізняють два типи людей: з повільною трансформацією (швидкість елімінації 4,4 ± 0,3 год, кліренс плазми 583 мл / хв) і з швидкою елімінацією, у яких перетворення новокаинамида проходить в 2-3 рази швидше , ніж у людей першого типу (швидкість елімінації 2,7 ± 0,3, кліренс плазми 729 мл / хв).
При прийомі 1 г новокаинамида у повільних «ацетиляторів» концентрація його в плазмі досягає 4,2 мкг / мл, у швидких - 2,7 мкг / мл.
N-Ацетілновокаінамід (N-AHA) повільніше виводиться з організму, ніж новокаїнамід, тому середня концентрація N-AHA в крові в 3 рази вище, ніж новокаїнаміду. По механізму дії N-AHA дає такий же антиаритмічний ефект, як і новокаїнамід. У осіб з повільним ацетилюванням N-AHA може викликати вовчакоподібний синдром.

До 90% новокаїнаміду виводиться із сечею, основні механізми виведення - клубочкова фільтрація і канальцева секреція. До 50% новокаїнаміду виділяється в незміненому вигляді, 7,4-24% - у вигляді N-AHA і 8-14% - у вигляді інших дериватів. Через 6-8 год з сечею виводиться 50-60% препарату.
Фармакокінетика новокаїнаміду змінюється при порушенні функції нирок, серця, печінки. Т1 / 2 збільшується в 3 рази при фільтрації менше 10 мл / хв, в 2 рази - при зниженні серцевого викиду і ураження печінки.
У хворих із серцевою недостатністю і інфарктом міокарда препарат погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому слід в перші години захворювання вводити його парентерально.
Фармакокінетика новокаїнаміду змінюється у осіб похилого віку, що вимагає зменшення дози препарату. Антиаритмічний ефект прямо залежить від концентрації новокаїнаміду в крові. Ефективна терапевтична концентрація у хворих на ІХС - 6 кг / мл, при шлуночкових тахікардіях - 8 мкг / мл, при інших аритміях - 6 мкг / мл. При концентрації новокаинамида нижче 3 мкг / мл є ризик виникнення аритмій.
Застосовують препарат всередину, внутрішньовенно і внутрішньом`язово. Новокаинамид внутрішньовенно вводиться розведеним в 5% розчині глюкози або фізіологічному розчині хлориду натрію зі швидкістю 25 мг / хв або по 100 мг з інтервалом 5 хв до введення повної дози. При шоці і серцевої недостатності доза зменшується на 1 3. При підтримуючої терапії препарат застосовують всередину по 0,25-0,5 г кожні 3-4 год або внутрішньовенно зі швидкістю 2 (мг / кг) / год. Звичайна разова доза становить 0,25-0,5 г, максимальна - 1 г, добова - до 4 г при прийомі всередину, при внутрішньом`язовому або внутрішньовенному введенні новокаїнаміду разова доза дорівнює 1 г, добова - 3 г.
При інфаркті міокарда препарат слід вводити внутрішньом`язово через можливість розвитку гіпотензії, при загрозливих аритміях - повільно внутрішньовенно.
Є такі показання до призначення новокаинамида.

1. Всі види шлуночкових аритмій, за винятком пов`язаних з інтоксикацією дигіталісом:

а) шлуночкова екстрасистолія (прийом всередину 0,25-0,5 г, далі - по 0,25-0,5 г кожні 4-6 год) -
б) пароксизмальна шлуночкова тахікардія (в вену вводять 0,2- 0,5 г препарату зі швидкістю 25-50 мг / хв або навантажувальну дозу в 10-12 мг / кг маси тіла протягом 40-60 хв, далі здійснюють підтримуючу інфузію зі швидкістю 2-3 мг / хв. При досягненні ефекту переходять на підтримуючу терапію - 0,25-0,5 г кожні 3-4 год).

1. Пароксизм тріпотіння і мерехтіння передсердь (всередину приймають 1,25 г новокаинамида - навантажувальна доза, при неефективності лікування через 1 год - ще 0,75 г, далі - кожні 2 год по 0,5-1 г. За показаннями внутрішньом`язово вводять 0,5 1 г, а далі через 6 год - в вену повільно 0,2-0,5 г або 10-20 мг / кг маси тіла протягом 40-60 хв з наступним підтримує крапельним введенням 2-3 мг / хв).

При внутрішньовенному введенні новокаїнаміду нерідко розвивається артеріальна гіпотензія і навіть шок. Слід мати напоготові симпатомиметические аміни (норадреналін, допамін, мезатон).
Новокаинамид протипоказаний при атріовентрикулярній блокаді

1. і III ступенів, гострої блокаді ніжок пучка Гіса, синоаурикулярной блокаді, вираженій серцевій недостатності, шоці і колапс. Відзначається підвищена чутливість до препарату.

N-A цетілновокаінамід є природним похідним новокаинамида, але з дещо іншими властивостями. N-AHA пригнічує утворення імпульсу в клітинах ектопічних вогнищ у шлуночках і передсердях, пригнічує атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, подовжує рефрактерний період міокарда і провідникової системи, не знижує тонус і скоротливу функцію міокарда.
При прийомі всередину N-AHA швидко всмоктується в кров, практично не метаболізується в організмі і в незміненому вигляді (до 85%) виводиться з сечею. З білками плазми зв`язується близько 10% препарату. 7 / 2 становить 6 год, т. Е. В 2 рази більше, ніж у новокаинамида. Відзначено прямий зв`язок між швидкістю елімінації і клубочкової фільтрацією (г = = 0,94). Іншими словами, препарат слід застосовувати з обережністю при ураженні нирок (під контролем концентрації в крові).
Ефективна терапевтична концентрація N-AHA в крові становить 10-20 мкг / мл, причому збільшення її в 2-3 рази не викликає ознак інтоксикації.
Показання і протипоказання до застосування N-ацетілновокаінаміда ті ж, що у новокаинамида, але препарат менш ефективний при мерехтінні і тріпотіння передсердь.
N-Ацетілновокаінамід приймають всередину кожні 2-4 год по 0,5-1 г до досягнення ефекту (добова доза - 1-2 г, у окремих осіб - 4-6 г). Підтримуюча доза становить 0,25-0,5 г кожні 4-6 год. Внутрішньом`язово препарат вводять кожні 4-6 год по 0,5-1 г, а внутрішньовенно - по 5-10 мл дуже повільно внаслідок ймовірності розвитку колапсу.

Дизопірамід (рітмодан, норпейс) володіє хинидиноподобное властивостями: збільшує ефективний рефрактерний період в передсерді, уповільнює провідність по пучку Гіса, збільшує інтервал P-R, QRST. Діє на фазу 4 в волокнах Пуркіньє, зменшує амплітуду потенціалу дії. Впливає на двосторонню блокаду, внаслідок чого блокує аритмії, що виникають за механізмом повернення збудження. Зменшує скоротність міокарда, підвищує загальний периферичний опір.
Біозасвоюваність препарату становить 70-85%, Т1 / 2 - 5-6 ч, пік концентрації - 0,5-3 ч, а достатня терапевтична концентрація (2-5 мкг / мл) тримається протягом 4-5 ч. Через нирки виділяється 40-60% незмінного препарату і метаболіти, що володіють слабкою антиаритмічної і атропіноподібний активністю (моно-деалкілірованние метаболіти - 20%, неідентифіковані деривати - 10%).
При прийомі всередину дизопірамід не береться значним перетворенням при первинному проходженні в печінці. У хворих на інфаркт міокарда всмоктування препарату в шлунку уповільнюється. При внутрішньовенному введенні спостерігаються два піки концентрації в крові: перший відповідає Т1 / 2, рівному 2-5 хв, другий-Т1 / 3, рівному 5-6 ч. У крові у зв`язаному стані з альбуміном знаходиться 21-33% препарату.
Дизопірамід призначають всередину по 100-200 мг 4 рази на день (добова доза - 1000-1200 мг). На початку лікування можна використовувати навантажувальну дозу 300 мг, а потім давати хворому по 100-150 мг кожні 6 год. Максимальна добова доза препарату зменшується при наявності серцевої та ниркової недостатності. Внутрішньовенно препарат застосовується при інфаркті міокарда в дозі 100-150 мг протягом 5 хв (2 мг / кг маси тіла) з подальшою інфузією зі швидкістю 20-40 мг / год.
Дизопірамід показаний при монотопних і політопна шлуночкових екстрасистолах, аритміях при синдромі W-Р-W і як альтернатива до хінідину і новокаїнаміду. Хронічні суправентрикулярні аритмії не піддаються лікуванню дізопірамідом.
Препарат протипоказаний при кардіогенному шоці і важкої серцевої недостатності, особливо пов`язаної з кардиомиопатиями, атріовентрикулярній блокаді II і III ступенів (при блокаді I ступеня доза повинна бути зменшена), гіпотензії, глаукомі, аденомі простати, хронічної ниркової недостатності.
А й м а л і н (гілурітмал, тахмалін) отримано з алкалоїдів раувольфії, але не має седативний і гіпотензивну властивостями.
Аймалін діє як стабілізатор мембран: зменшує швидкість реполяризації і збільшує тривалість фази реполяризації потенціалу дії. Пригнічує утворення імпульсу в ектопічному вогнищі, подовжує рефрактерний період більш значно, ніж хінідин і новокаїнамід. Аймалін уповільнює швидкість проведення імпульсу в передсердях, атріовентрикулярному вузлі, шлуночках. Інтоксикація проявляється в розширенні зубця Р, подовженні інтервалу P-Q, QRST, Q-T. Препарат пригнічує аритмії, що виникають за типом механізму «повернення збудження». Препарат не знижує сократительности міокарда та коронарного кровотоку, не впливає на артеріальний тонус, має слабку P-блокуючу дію.
Проаймалін бітартрат (неогілурітмал) є похідним аймалина, в 5 разів ефективніше, ніж аймалин, і в 28 разів підвищує поріг фібриляції шлуночків в порівнянні з гідантоїнами.
Аймалін погано всмоктується при прийомі всередину. На відміну від нього проаймалін бітартрат добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Т1 / 2 складає 15 ч. Терапевтична концентрація його в крові 200-300 мкг / мл.
Препарат призначають при пароксизмальних аритміях: повільно вводять у вену 2 мл 2,5% розчину аймалина (50 мг), при наполегливих аритміях можливе застосування від 2 до 6 мл внутрішньовенно крапельно в розчині глюкози або хлориду натрію. Застосовується препарат і внутрішньом`язово по 50 мг від 3 до 6 разів на добу.
Проаймалін бітартрат призначають по 20 мг 3 рази на день всередину, підтримуюча доза становить 20-40 мг / сут.
Показаний при пароксизмі шлуночкової тахікардії, шлуночкової екстрасистолії, пароксизмальних аритміях при синдромі W-Р-W. При тріпотінні і мерехтінні передсердь, дигіталісна аритміях препарат малоефективний. Надає хорошу дію при шлуночкових аритміях у хворих на інфаркт міокарда. Застосовується при хронічних формах аритмій і з метою їх профілактики.
Препарат не можна вводити в вену при тяжких порушеннях провідності, різкою гіпотензії, недостатності кровообігу III стадії.
Етмозін є похідним фенотіазину, має мембраностабілізуючу дію, блокуючи швидкий внутрішньоклітинний струм натрію.
Фармакодинаміка етмозін аналогічна фармакодинамике хінідину. Препарат має помірну спазмолітичну і холинолитическим дією, не робить негативного інотропного впливу.
Т препарату становить близько 48 год. Біодоступність його хороша. Терапевтична концентрація в крові 2,6-5 мкг / л, але може бути і вище при деяких видах аритмій.
Етмозін приймають всередину по 25 мг 3-6 разів на день, що є пробною дозою, а потім збільшують добову дозу до 600 мг. Ефект у вигляді уражень екстрасистол або купірування аритмій настає зазвичай на 2-3-й день, підтримуюча доза дорівнює 75-100 мг. При лікуванні нападів аритмій всередину призначають 300 мг, а далі кожні 8 год по 200 мг етмозін.
Етмозін вводять внутрішньовенно по 2-6 мл 2,5% розчину- звичайна доза препарату - 100-150 мг. При позитивному ефекті від внутрішньовенного введення продовжують лікування прийомом препарату всередину.
Етмозін показаний при шлуночкової і передсердній екстрасистолії, пароксизмальної тахікардії, синдромі W - Р - тріпотіння і мерехтіння передсердь, пароксизмальної атріовентрикулярної тахікардії.
Препарат малотоксичний, не впливає на скоротність міокарда, рідко викликає гіпотензію і порушення провідності. Препарат не слід застосовувати з інгібіторами МАО.
Діетиловий аналог етмозін (етацизин) по ефективності перевищує етмозін, практично позбавлений побічної дії. Препарат подовжує тривалість рефрактерних періодів передсердь і атріовентрикулярного вузла і збільшує час проведення імпульсу на всіх рівнях провідної системи. Препарат застосовується в дозі 0,5-1 мг / кг маси тіла за тими ж показниками, що і етмозін.
З препаратів калію найбільш часто вживають панангин, аспаркам, хлорид калію.
Панангин містить в 1 драже 0,158 г аспарагината калію (відповідає 36,2 мг іона калію) і 0,14 г аспарагината магнію (відповідає 0.8 мг іона магнію), а також в ампулах по 10 мл - 0,452 г аспарагината калію (відповідно 100,3 мг іона калію) і 0,4 г аспарагината магнію (відповідно 33,7 мг іона магнію). Одна таблетка аспаркама складається з рівних частин (по 0,175 мг) солей магнію і калію.

Використовується також хлорид калію в порошку і у вигляді 4% розчину для ін`єкцій.
Препарати калію призводять до зниження мембранного потенціалу спокою, зменшенню нахилу кривої в фазі 4 трансмембранного потенціалу серцевих клітин, що викликає зменшення швидкості проведення імпульсу в нормальних миофибриллах.
Зазвичай використовується внутрішньовенне вливання хлориду калію у вигляді так званих поляризують сумішей. До їх складу входить хлорид калію - 2-4 г, інсулін - 6-12 ОД, 5% (або 10%) розчин глюкози - 350 мл (або 250 мл), іноді додається кокарбоксилаза. Цю суміш вводять внутрішньовенно крапельно.
Панангин і аспаркам призначають по 2-3 драже 3 рази на день або по 10-20 мл в фізіологічному розчині внутрішньовенно повільно або крапельно або в тій же кількості ці препарати входять до складу поляризующей суміші.
Препарати калію показані при аритміях, пов`язаних з гіпокаліємією, дигіталісна аритміях.
Препарати не можна призначати при нирковій недостатності з аритміями.