Серцеві глікозиди при хронічній застійній серцевій недостатності - клінічна фармакологія

серцеві глікозиди
Загальна фармакодинаміка, Розрізняють кардіальні і некардіальнимі ефекти серцевих глікозидів. До кардіальним відноситься здатність серцевихглікозидів підвищувати скоротливу активність міокарда, уповільнювати провідність і ЧСС і збільшувати збудливість серцевого м`яза. До некардіальнимі ефектів належить судинозвужувальну дей
ствие на периферичні артеріоли і вени і пряме діуретичну дію, не грає, втім, суттєвої клінічної ролі.
Реалізація основного властивості серцевих глікозидів - підвищення сили серцевих скорочень - призводить до збільшення серцевого викиду, зменшення розмірів серця, зниження венозного тиску і об`єму крові, діурезу і зменшення або ліквідації набряків. Цей ефект не залежить від впливу серцевихглікозидів на серцевий ритм, вивільнення або посилення дії катехоламінів. Серцеві глікозиди збільшують здатність серця виконувати роботу при даному тиску наповнення. Підвищення сили і швидкості скорочень серця під дією серцевих глікозидів відбувається без збільшення потреби міокарда в кисні, що дуже важливо.
Серцеві глікозиди в рівній мірі підвищують скоротність міокарда як при серцевій недостатності, так і при її відсутності. Однак призначення серцевих глікозидів здоровим людям не супроводжується підвищенням хвилинного викиду, так як величина останнього визначається не тільки силою серцевих скорочень, але і ЧСС, перед- і післянавантаження. Рефлекторна регуляція цихгемодинамічних механізмів перешкоджає помітного підвищення хвилинного викиду при посиленні скоротливості серця.
Дія серцевих глікозидів на збудливість, провідність і автоматизм серцевого м`яза пояснюється придушенням Na + - К + -актівіруемой АТФази і ваготропное ефектом серцевихглікозидів. Ступінь придушення залежить як від дози серцевих глікозидів, так і від індивідуальної чутливості тканин до них. Підвищення збудливості і автоматизму, викликане серцевимиглікозидами, може проявлятися шлуночковою екстрасистолією і тахиаритмией. Серцеві глікозиди збільшують рефрактерний період в антріовентрікулярном вузлі і передсердно-шлуночкової пучку, що призводить до подовження передсердно-шлуночкової провідності (табл. 19).

Таблиця 19
Вплив серцевих глікозидів на електрофізіологічні властивості серця

Пригнічення провідності проявляється уражень частоти скорочень шлуночків при суправентрикулярних тахиаритмиях і подовженням інтервалу PQ при нормальному ритмі. Подальше пригнічення провідності може привести до брадикардії або повної поперечної блокаді.
Серцеві глікозиди викликають периферичну вазоконстрикцію артерій і вен, яка пояснюється як прямим міотропну дією препаратів, так і стимуляцією а-адренорецепторов гладких м`язів. У ряді випадків Вазоспастична ефект супроводжується підвищенням кінцево-діастолічного тиску, що необхідно враховувати при парентеральному призначенні серцевих глікозидів в ситуаціях, коли транзиторнепідвищення судинного опору і артеріального тиску може виявитися небажаним (наприклад, при гострому інфаркті міокарда). Цих явищ можна уникнути при повільному (протягом 15 хв) внутрішньовенному введенні препарату. При призначенні серцевих глікозидів хворим із серцевою недостатністю замість спостерігається у здорових людей вазоконстрикції виникає генералізована дилатація судин, що пояснюється рефлекторним ослабленням симпатичної вазоконстрикції (характерною для серцевої недостатності), вторинним по відношенню до поліпшення скорочувальної функції міокарда. Серцеві глікозиди надають пряму дію на канальцеву реабсорбцію натрію, що також пов`язано з придушенням Na + - К + -актівіруемой АТФази. Однак в терапевтичних дозах цей ефект серцевих глікозидів проявляється слабо і не має істотного клінічного значення. Збільшення діурезу, що спостерігається при застосуванні серцевих глікозидів, швидше пояснюється відновленням загальної і ниркової гемодинаміки внаслідок підвищення хвилинного викиду серця.
Загальна фармакокінетика. Всі серцеві глікозиди являють собою комбінацію агликона (складається з стероїдного ядра з ненасиченим лактонові кільцем) зведеної або декількома молекулами цукру. Аглікони (геніни) хімічно подібні жовчним кислотам, стеринам, статевим і кортікоідние гормонів. Між собою серцеві глікозиди розрізняються кількістю і положенням гідроксильних груп, ступенем насиченості лактонового кільця, полярністю молекул, властивостями цукристої частини (Глікона), що і визначає різницю в фармакокінетики і активності препаратів.
Здатність препаратів розчинятися в жирах визначає їх хорошу всмоктуваність в кишечнику. Однак вони погано виділяються з сечею через недостатню розчинності в воді. Навпаки, препарати, що добре розчиняються у воді, погано всмоктуються з шлунково-кишкового тракту і повинні вводитися парентерально. Вони добре виводяться нирками. Тривалість дії таких глікозидів невелика. До перших відносяться дигитоксин, дігоксин, целанид, до других - строфантин, корглікон.
Тривалість дії серцевих глікозидів залежить також і від міцності їх зв`язку з білком плазми, що має пряме відношення до здатності препаратів накопичуватися в організмі (кумуляції). Розрізняють препарати тривалої дії, середньої тривалості і нетривалої дії (табл. 20).
Таблиця 20
Тривалість дії серцевих глікозидів і їх всмоктуваність в шлунково-кишковому тракті (Ж КТ)
Тривалість дії, дні

Лікарські засоби. Дигитоксин (кардітоксін) зі шлунково-кишкового тракту абсорбується майже повністю (90-100%), тому загальна концентрація його в плазмі в 15-20 разів вище, ніж після прийому такої ж дози дігоксину. Дигитоксин - найбільш тривало діючий препарат з групи серцевих глікозидів. Він на 97% зв`язується з білком плазми, що визначає тривалу циркуляцію його в крові і високу здатність до кумуляції. Препарат метаболізується в основному в печінці, 75% дигитоксина екскретується нирками, решта виводиться з фекаліями.
Дія дигитоксина починається через 30 хв - 2 год після його внутрішньовенного введення, а після прийому всередину - через 4-5 ч. Максимальний ефект після внутрішньовенного введення препарату настає через 4-8 год, а після прийому всередину - через 7-10 год. Терапевтична концентрація в плазмі становить 14-26 нг / мл, токсична - більше 34 нг / мл. Період напіввиведення препарату коливається від 4 до 7 днів і не залежить від функції нирок. При поступової дигіталізації стабільний рівень концентрації препарату досягається через 3-4 тижні.
Дигоксин (ацедоксін, діголан, оксідігітоксін) абсорбується в основному в тонкому кишечнику (близько 60-85%), однак биоусвояемость таблеток дигоксину може значно варіювати. Тільки 20-25% дигоксину знаходиться в плазмі у зв`язаному з білком стані. Період напіввиведення препарату становить 36-48 год. У середньому щодня виводиться 1 3 прийнятої дози. З сечею 80% препарату в незміненому вигляді. Екскреція препарату пропорційна рівню ниркової фільтрації і, отже, кліренсу креатиніну.
Дія дігоксину після внутрішньовенного введення настає через 15-30 хв, після прийому всередину - через 2-3 ч. Максимум ефекту відзначається протягом 2-5 годин після внутрішньовенного введення і протягом 6 годин після прийому його всередину. Терапевтична концентрація дигоксину в плазмі крові 0,8-1,6 нг / мл, токсична - більш 2-2,4 нг / мл. Однак відзначаються істотні індивідуальні відмінності. Новонароджені і діти краще переносять великі дози дігоксину в перерахунку на одиницю маси або поверхні тіла, ніж дорослі. При розрахунку разової дози необхідно враховувати не загальну масу тіла, а тільки м`язову масу, так як препарат мало накопичується в жировій тканині. Стійка концентрація дигоксину при повільній дигіталізації досягається протягом 7 днів.

Ц е л а н і д (изоланид, ланатозид, цеділанід) володіє структурною подібністю з дигоксином, що визначає аналогічні фармакокінетичнівластивості, в тому числі період напіввиведення, шлях екскреції, ступінь кумуляції. Однак целанид дещо гірше, ніж дігоксин, всмоктується з кишечника, а при внутрішньовенному введенні дія його починається раніше.
Строфантин К сильно розчинний у воді, що і визначає тільки парентеральний шлях його введення. Строфантин швидко виводиться нирками і не накопичується в організмі. Препарат мало впливає на атріовентрикулярну провідність і ЧСС.
При швидкої дигіталізації ефект спостерігається через 2-10 хв, досягаючи максимуму через 30 хв - 2 год. Строфантин К призначають але 0,5 мг 2 рази на день в 10-20 мл 5-20% розчину глюкози або фізіологічного розчину.
Коргликон за характером дії близький до строфантину. Ефект настає швидко і кілька більш тривалий, ніж після внутрішньовенного введення строфантину.
Препарат призначають по 1 мл 0,06% розчину 2 рази на день. Попередньо його розводять в 10-20 мл 20% розчину глюкози. При швидкої дигіталізації ефект настає через 5-10 хв, досягаючи максимуму через 30 хв - 2 год.
Показання і протипоказання до застосування серцевих глікозидів.
Препарати цієї групи значно покращують стан хворих у всіх випадках серцевої недостатності (крім ізольованого мітральногостенозу з синусно ритмом, до тих пір поки не з`явиться недостатність правих відділів серця), гемодинамічні, перикардіальної тампонади, суправентрикулярних тахиаритмиях пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії, миготливої аритмії, тріпотіння передсердь з атріовентрикулярною блокадою у відношенні 2: 1 - для уражень шлуночкового ритму до 70-100 уд. / хв, синдромі Вольфа - Паркінсона - Уайта.
Серцеві глікозиди протипоказані при вираженій брадикардії, атріовентрикулярній блокаді різного ступеня, нападах Морганьї - Адамса - Стокса, нестабільної стенокардії.
Застосування і підбір адекватних доз. Існує два види дигіталізації: швидка - з початковим призначенням навантажувальних доз і подальшим переходом на підтримуючі дози і повільна - із застосуванням підтримуючих доз з самого початку. Швидку дигіталізацію слід проводити в стаціонарі для контролю за можливими токсичними ефектами, повільну - при амбулаторному лікуванні.
Навантажувальні і підтримують (ПД) дози препаратів можна розрахувати виходячи з формули

де А - відсоток абсорбції препарату з шлунково-кишкового тракту.
При цьому слід мати на увазі, що при нормальній функції нирок елімінація дигоксину дорівнює 37% введеної дози, при вираженій нирковій недостатності елімінація знижується до 14%. Оскільки екскреція дігоксину прямо пропорційна рівню клубочкової фільтрації отже, і значенням кліренсу креатиніну, розрахунок підтримуючої дози (мг / добу) може бути представлений в наступному вигляді:

Кліренс креатиніну не завжди можна визначити швидко, тому розрахунок доз проводять за рівнем креатиніну (К) в плазмі (мг / 100 мл). Відомі різні номограми для розрахунку НД і ПД в залежності від маси тіла, функції нирок, допустимого рівня ризику розвитку побічних реакцій.
Взаємодія серцевихглікозидів з іншими препаратами. Результат взаємодії лікарських речовин може бути оцінений з практичної точки зору як бажаний або небажаний. Серед бажаних результатів взаємодії серцевихглікозидів з іншими препаратами можна відзначити:

1. посилення інотропного дії серцевих глікозидів при взаємодії з адреностимуляторами (ізопреналін, норадреналін, адреналін);
2. усунення аритмогенного дії серцевих глікозидів при взаємодії з антиаритмічними препаратами I групи (хінідин, прокаїнамід) і II групи (лідокаїн, фенітоїн).

Взаємодія з іншими препаратами призводить або до ослаблення основних ефектів серцевих глікозидів, або до посилення їх токсичної дії:

1. зменшення абсорбції серцевихглікозидів викликають антациди (посилення моторики шлунково-кишкового тракту) і гіполіпідемічні засоби (холестирамін);
2. підвищення абсорбції спостерігається під дією антихолінергічні засоби (ослаблення перистальтики кишечника);
3. зменшення частоти серцевих скорочень і брадикардія спостерігається при дії бета-блокаторів, резерпіну, хінідину, антагоністів кальцію;
4. атриовентрикулярная провідність може сповільнюватися під дією бета-блокаторів, хінідину та інших антиаритмічних препаратів I групи;
5. посилення аритмогенних властивостей можливо при взаємодії з діуретиками, стимуляторами, резерпіном, клонідином, антагоністами кальцію.

Токсичні ефекти серцевих глікозидів. Інтоксикація серцевими глікозидами проявляється у вигляді змін з боку шлунково-кишкового тракту (болі в животі, анорексія, нудота, блювота), ЦНС (головний біль, втома, неспокій, безсоння, апатія і т. Д.), Зорових функцій (випадання полів зору , світлобоязнь, порушення колірного сприйняття, бачення рухомих точок, що світяться ободків і т. д.), серцевого ритму і провідності.
У 30% хворих порушення ритму серцевих скорочень і провідності часто є першим і єдиним проявом дигиталисной інтоксикації. Серцеві глікозиди можуть викликати практично всі види аритмій. Причому одночасно можуть виникати кілька видів аритмій. Аритмії, що виникають при інтоксикації глікозидами, можна розділити на три категорії: 1) шлуночкові аритмії, 2) суправентрикулярні аритмії, 3) аритмії з порушенням атріовентрикулярної провідності або повної атріовентрикулярної блокадою.
Лікування дигиталисной інтоксикації. Найбільш часті прояви інтоксикації - поодинокі екстрасистоли, атріовентрикулярна блокада I ступеня, миготлива аритмія брадисистолической форми - вимагають тільки тимчасової відміни препарату, ЕКГ-контролю і подальшої корекції дози серцевих глікозидів для уникнення повторних аритмій.
Аритмії, які порушують повноцінність серцевого викиду через занадто швидкої або занадто повільної ЧСС або загрожують розвитком шлуночкової тахікардії, вимагають медикаментозного лікування. Синусова брадикардія, зупинка синусового вузла і атріовентрикулярна блокада II і III ступеня в ряді випадків ефективно лікуються атропіном (введення в вену 0,5-1 мг препарату). Непароксізмальная атріовентрикулярний вузловий ритм з ЧСС вище 90 уд. / Хв або з блокадою входу необхідно активно лікувати антиаритмическими препаратами.
Препарати калію використовуються для лікування ектопічної екстрасистолії і не повинні застосовуватися у випадках порушення провідності, так як калій і серцеві глікозиди надають синергічну переважна дію на атріовентрикулярну провідність. Нормальні значення концентрації калію в сироватці крові не завжди відображають його зміст в організмі, тому призначати препарати калію можна за відсутності явної гіпокаліємії. Протипоказанням до призначення препаратів калію є ниркова дисфункція з гіперкаліємією. Хлорид калію вводять в вену крапельно.
Використовують також лідокаїн по 50-100 мг внутрішньовенно болюсом (можна кілька разів), потім внутрішньовенно крапельно та дифенілгідантоїн (фенітоїн) по 100 мг внутрішньовенно повільно, потім по 100 мг 4-6 разів на день всередину. Хінідин і прокаїнамід можуть усунути дигіталісної аритмію, але самі здатні викликати серйозні порушення ритму, тому їх застосування небажано. Пропранолол може зняти дигіталісної аритмію, однак при його введенні в вену можлива асистолія.
При неефективності антиаритмічних засобів виконується кардіоверсія. Штучний водій ритму використовується при занадто рідкісних серцевих скорочень або при шлуночкової тахікардії, якщо стимуляція серцевого ритму пригнічує шлуночкову тахікардію.
Запобігання інтоксикації серцевими глікозидами сприяє адекватний підбір підтримуючих доз і заміщення втрат калію.
Особливості застосування серцевих глікозидів. При деяких клінічних станах змінюється фармакокінетика і перекручується механізм дії серцевих глікозидів.
Зниження гломерулярної фільтрації викликає уповільнення елімінації дігоксину, в результаті його концентрація в плазмі перевищує терапевтичний рівень. У тих же умовах екскреція дигитоксина майже не змінюється. Найкращим показником екскреції дигоксину є кліренс креатиніну. Функціональну здатність нирок можна оцінити і за вмістом азоту в крові. При рівні азоту крові, що дорівнює 50 мг / 100 мл, необхідно знизити дозу дигоксину. Серцеві глікозиди, одержувані з морського лука (просціллярін), виводяться переважно жовчю і не накопичуються в організмі при хронічній нирковій недостатності.
Перитонеальний діаліз і гемодіаліз суттєво не змінюють екскрецію серцевих глікозидів, але можуть знижувати рівень калію в організмі, сприяючи, таким чином, прояву аритмогенного ефекту серцевих глікозидів.
Зміна функції щитовидної залози при тиреотоксикозі і мікседемі викликає порушення фармакокінетики дигоксину. При її гіперфункції спостерігається зниження концентрації серцевих глікозидів через підвищення їх кліренсу (гіперметаболізм). Гіпофункція щитовидної залози викликає підвищення концентрації серцевих глікозидів через зниження їх плазмового кліренсу (гіпометаболізм).
У літньому віці доза серцевихглікозидів повинна бути зменшена, оскільки підвищується чутливість хворих до цих препаратів. Крім того, у таких хворих відзначається збільшення концентрації серцевих глікозидів в крові за рахунок вікового зниження гломерулярної фільтрації та зменшення м`язової маси тіла - основного депо серцевихглікозидів.
При ожирінні розрахунок дози водорозчинних серцевихглікозидів проводять по м`язової маси тіла, а жиророзчинних - по загальній масі.
Виникає при легеневих захворюваннях гіпоксія посилює чутливість до серцевих глікозидів при незмінному рівні серцевих глікозидів в крові. Це пояснюється змінами парціального тиску артеріальних газів і кислотно-лужної рівноваги.
Такі електролітні порушення, як гіпокаліємія, гіпомагнезіемія, часто виникають при щоденному прийомі діуретиків і деяких інших засобів, провокують токсичні аритмії. При комбінуванні салуретиків з калій-зберігаючих діуретиків додаткове введення калію не потрібно.