Вибір препаратів при артеріальній гіпертензії - клінічна фармакологія

есенціальна гіпертонія

Призначення гіпотензивних засобів при лікуванні гіпертонічної хвороби I стадії (лабільна, невисока гіпертонія) не завжди обов`язково. Хороший ефект може бути отриманий при проведенні спільних заходів, що включають легке обмеження споживання солі, зменшення надлишкової маси тіла, регулярну фізичне навантаження при виключенні інших факторів ризику розвитку гіпертонічної хвороби, а також призначення седативних засобів і транквілізаторів.
Основний принцип лікування стабільної гіпертонії II і III стадій полягає в послідовному (ступенеобразно) використанні препаратів основних трьох груп: діуретиків, блокаторів та вазодилататорів (схема 12).
Призначення діуретиків вважається основою гіпотензивної терапії, особливо в тих випадках, коли затримка рідини в організмі є провідним механізмом розвитку гіпертензії. Оскільки діуретики усувають основні гемодинамічні зрушення, які спостерігаються при гіпертонії (незначне зниження серцевого викиду, падіння периферичного і ниркового судинного опору), ці кошти обгрунтовано вважаються препаратами першого ступеня. У половини всіх хворих на гіпертонію вони здатні знизити діастолічний тиск нижче 90 мм рт. ст, При необхідності призначення інших гіпотензивних препаратів лікування діуретиками має бути продовжено з метою попередження затримки рідини в організмі, яку викликають периферичні вазодилататори і більшість адреноблокуючу препаратів.

схема 12
Послідовність лікування артеріальної гіпертонії

Вибір препарату другого ступеня робиться на підставі його індивідуальної переносимості при найменшому числі побічних ефектів, так як все адренергические блокатори здатні знижувати діастолічний АТ нижче 90 мм рт. ст. у 80% хворих на гіпертонію. p-блокатори найбільш зручні, так як дають найменшу кількість побічних реакцій (при відсів хворих з явними протипоказаннями). Хворим, які не можуть приймати (бета-блокатори, призначають симпатолітики клонідин або празозин.
Гіпотензивні препарати діють в міжклітинних просторах і мембранах, тому їх концентрації в плазмі можуть не збігатися з тривалістю гіпотензивного ефекту. Показано, що резерпін і гуанетидин досить давати 1 раз в день (на ніч), а клонідин, метилдопу, празозин, пропранолол і гидралазин - 2 рази на день.
Препаратами третього ступеня є вазодилататори, хоча з рівним ступенем ефективності можуть застосовуватися празозин і клонідин, якщо другим препаратом є По-блокатор. Правильним вважається поєднання препаратів з різним механізмом дії.
Залежно від вихідних гемодинамічних показників препаратами першого ступеня можуть бути бета-блокатори (гіперкінетичний тип
кровообігу). Це також стосується хворих з високим або нормальним рівнем реніну в плазмі, у яких вазоконстрикторний механізм вважається переважним в розвитку гіпертензії. При низькому рівні реніну призначаються діуретики. Однак визначення концентрації реніну в крові буває важко. У цих випадках можна, не визначаючи активності реніну, починати лікування пропранололом всіх хворих, за винятком літніх і тих, у кого спостерігаються серцева недостатність, брадикардія або в анамнезі є бронхіальна астма. АТ знижується або нормалізується у тих, у кого відзначалася висока або нормальна активність реніну плазми. Якщо ж АТ залишається високим, то замість пропранололу застосовується діуретик. Таким способом можна домогтися нормалізації артеріального тиску в 85% випадків. Тільки в 15% випадків доводиться вдаватися до таких засобів, як гидралазин, метилдопа, клонідин, резерпін або гуанетидин. Можливі комбінації гіпотензивних засобів представлені на схемі 13.

схема 13
Можливі комбінації різних гіпотензивних засобів (по Фрайс)

Найбільш частою причиною неефективності гіпотензивної терапії (крім випадків нерегулярного прийому ліків) є гіперволемія, що може спостерігатися при неадекватній терапії діуретиками або при надмірному споживанні солі з їжею. У рідкісних випадках резистентність до терапії виникає через надмірно енергійного діурезу, в результаті якого зменшується внутрішньосудинний об`єм рідини, що активує ренін і катехоламіни. Це частіше спостерігається при сольовому виснаженні у хворих з інтерстиціальним нирковим ураженням. Основні причини розвитку резистентності до гіпотензивних препаратів представлені нижче.
Причини відсутності ефекту від гіпотензивної терапії
(По Каплану)

1. Неадекватний вибір препарату, його дози і нерегулярний прийом ліків:
2. Малі дози.
3. Невідповідна комбінація.
4. Швидка інактивація (гідралазин, пропранолол).
5. Антагонізм з іншими препаратами:

а) симпатомиметиками,
б) антидепресантами,
в) стероїдними гормонами,
г) естрогенами.

1. Хвороби, що супруводжують:
2. Ниркова недостатність.
3. Реноваскулярна гіпертензія.
4. Феохромоцитома.
5. гиперволемия:
6. Неадекватний діуретик.
7. Надмірне споживання солі.
8. Затримка рідини через зменшення артеріального тиску.
9. Прогресивне нирковий поразку.
10. Гіповолемії підвищення вмісту реніну вазоконстрикция:
11. Ниркові солевое виснаження.
12. Агресивна (надмірна) діуретичний терапія.

Є особливості в лікуванні артеріальної гіпертонії при деяких супутніх захворюваннях і ускладненнях.
При нирковій недостатності гіпертензія може виникати через надмірну об`єму рідини, що накопичується в організмі. Більшість таких хворих успішно лікують обмеженням споживаної солі і діуретиками. При підвищенні вмісту креатиніну в плазмі тіазидні діуретики неефективні і потрібне застосування великих доз фуросеміду. При цій терапії споживання солі можна не обмежувати до занадто низького рівня. У випадках резистентної гіпертензії, викликаної високим рівнем реніну в плазмі, призначають бета-блокатори. Дози можуть бути такими ж, що і при нормальній функції нирок. При необхідності призначення третього препарату може бути корисний миноксидил. Можливе призначення клофеліну, метилдопи, резерпіну.
Хворим з серцевою недостатністю не слід призначати препарати, що знижують серцевий викид. Показані салуретики в поєднанні з калій-зберігаючих діуретиків на тлі дієти, збагаченої калієм. Може бути корисний празозин завдяки його здатності розширювати вени і зменшувати преднагрузку.
При ефективної гіпотензивної терапії у хворих з ішемічною хворобою серця в більшості випадків виявляється коронарна недостатність. При супутньої стенокардії і порушеннях ритму серцевих скорочень бета-блокатори повинні бути препаратами першого вибору. Припускають, що лікування В-блокаторами попереджає розвиток інфаркту міокарда.
Діуретики можуть погіршувати стан хворих на цукровий діабет через виснаження в організмі запасів калію. При декомпенсації діабету слід уникати призначення По-блокаторів.
Завдяки седативного ефекту бета-блокатори можуть бути корисні хворим з підвищеною збудливістю і емоційною лабільністю. Однак у великих дозах бета-блокатори можуть викликати жахливі сни і галюцинації.
З огляду на меншу реактивність барорецепторів хворих похилого зростання слід призначати препарати, які можуть викликати постуральна гіпотензія. Починають лікування з обмеження солі і призначення тіазиднихдіуретиків. Можна користуватися і іншими препаратами, крім гуанетидину. Дози препаратів повинні нарощуватися повільно, щоб запобігти надмірне падіння артеріального тиску. При депресії слід уникати застосування резерпіну, метилдопи і клонідину.

Гіпертонічний криз

Різкі і раптові підйоми артеріального тиску, що супроводжуються відповідною клінічною симптоматикою, вимагають невідкладного терапевтичного втручання. Швидке підвищення діастолічного тиску (більше 140 мм рт. Ст.) Створює реальну загрозу розвитку енцефалопатії внаслідок зриву компенсаторною вазоконстрикції церебральних судин при вираженому гемодинамическом «ударі». В цьому випадку необхідно швидко ліквідувати периферичну вазоконстрикцію, гиперволемию і церебральні симптоми (судоми, блювота, порушення і т. Д.). Засобами першого вибору в цих ситуаціях є швидкодіючі вазодилататори - нітропрусид, діазоксид (гіперстат), гангліоблокатори (арфонад, пентамін), діуретики (фуросемід, етакринова кислота) (табл. 16, 17).

                                                                                                                                                                                                                                                         Таблиця 16

Лікарські засоби для лікування гіпертонічної кризи

Примітка. Г - розчин глюкози, Ф - фізіологічний розчин, в / в - внутрішньовенне, в / м - внутрішньом`язове введення ліків, п / я - під язик.

Таблиця 17
Фармакотерапія ускладненого гіпертонічного кризу

Введення нітропрусиду і арфонада зазвичай проводять важким хворим в умовах палат інтенсивного спостереження при ретельному контролі за рівнем АТ, так як невелика передозування препаратів може викликати колапс. Загроза інтоксикації тіоціанідамі при використанні великих доз нітропрусиду може бути відвернена введенням гідроксікобаламін. При менш тяжких кризах внутрішньовенне введення діазоксиду викликає ефективне і надійне зниження артеріального тиску.
Для лікування прееклампсії широко застосовується внутрішньом`язове введення гидралазина. В цьому випадку для подальшого зниження артеріального тиску і запобігання затримки солі і води в організмі часто необхідне введення в вену фуросеміду.
Показання до внутрішньовенного краплинного або струменевого введення аміназину строго індивідуальні, так як гіпотензивну дію цього препарату не завжди керовано: він може пригнічувати дихальний центр, викликати тахікардію і надмірне падіння артеріального тиску, при атеросклерозі церебральних судин посилювати порушення внутрішньомозкової циркуляції крові. Аміназин з обережністю призначають, щоб зняти блювотні рефлекси і зменшити збудження.
Для зняття судом і посилення діурезу внутрішньом`язово або внутрішньовенно повільно вводять розчин сульфату магнію. Препарат показаний при еклампсії вагітних. Однак у великих дозах він може пригнічувати дихальний центр. В цьому випадку антидотом є 10% розчин хлориду кальцію (10 мл внутрішньовенно).
При загрозі крововиливу в мозок може бути корисно внутрішньовенне введення дибазолу. Однак навіть у великих дозах дибазол не може розглядатися як провідний засіб лікування гіпертонічних кризів ,, так як його гіпотензивну дію у багатьох випадках явно недостатньо. Те ж саме можна сказати і з приводу ін`єкцій папаверину гідрохлориду, но-шпи і інших речовин, що надають спазмолітичну дію, але слабо впливають на системний артеріальний тиск.
При гіпертонічному кризі, що супроводжується набряком легенів або протікає на тлі застійної серцевої недостатності, показані швидкодіючі препарати, що знижують як пост-, так і перед навантаженням (нітропрусид, пентамін). Для зменшення гиперволемии вдаються до внутрішньовенного введення фуросеміду. При набряку легенів і застійної серцевої недостатності протипоказані гіпотензивні препарати, що збільшують навантаження на серце або знижують серцевий викид (гідралазин, діазоксид, клофелін, (блокатори).
Лікування гіпертонічного кризу на тлі ниркової недостатності направлено на зменшення гиперволемии і вазоконстрикції. Перевага віддається препаратам, що підсилює нирковий кровообіг (гідралазин, допегит). Ті ж препарати застосовують і при підвищенні тиску у вагітних (гідралазин, допегит, фуросемід).
Зниження АТ при розшаровує аневризмі аорти як ургентної ситуації проводять швидкодіючими препаратами: нитропруссидом або арфонадом, ефекти яких спрямовані на зниження перед- і післянавантаження. Вазодилататори диазоксид і гидралазин, що збільшують навантаження на серце, протипоказані. При фармакотерапії ускладненого гіпертонічного кризу останнім часом рекомендують антагоністи Са ++: ніфедипін і верапаміл. При цьому застосовують ніфедипін (коринфар, адалат) по 5-10 мг в капсулах всередину, під язик або в клізмі, ефект настає через 10-15 хв. На відміну від диазоксида ніфедипін не викликає різкого зниження артеріального тиску і порушення регуляції мозкового кровообігу і на відміну від бета-блокаторів може бути ефективним при низькореніновою гіпертонії. Аналогічно для лікування кризів використовується верапаміл (изоптин).
При лікуванні гіпертонічної кризи, що не ускладненого розвитком енцефалопатії, серцевої або нирковою недостатністю, вибір препаратів роблять з урахуванням гемодинамического типу кровообігу. При гіперкінетичному типі з вираженим підйомом систолічного тиску (серцевого викиду) і невисоким тиском діастоли показані препарати, що зменшують серцевий викид і периферичну вазоконстрикцію (P-блокатори, симпатолітики, гангліоблокатори). Висока діастолічний тиск при порівняно низькому систолічному, що спостерігається при гипокинетическом типі кровообігу, може відображати слабкість серцевого м`яза. Тому перевага повинна бути віддана препаратів, який поліпшує гемодинамічні умови роботи серця: артеріо-венозних дилататор, діуретиків, гангліоблокатори. У ряді випадків необхідно призначення серцевих глікозидів. При еукінетіческій типі кровообігу використовують внутрішньом`язово сульфат магнію, дибазол, а внутрішньовенно - пентамін.
У всіх випадках після купіруваннякриза необхідно почати комбіновану гіпотензивну терапію з прийомом препаратів всередину відразу в досить великих дозах, а не так, як рекомендується при стабільній незагрозливою гіпертонії.

симптоматичні гіпертензії

Артеріальні гіпертензії при захворюваннях нирок. Підвищення артеріального тиску при гострому гломерулонефриті безпосередньо пов`язано з олігурією, затримкою рідини в організмі і гиперволемией. Тому першою лікувальної заходом при гострому гломерулонефриті є обмеження споживання рідини і кухонної солі. Повне припинення прийому води і їжі протягом 24 год показано хворим (зазвичай це діти), у яких виник застій в легенях. Нерідко тільки такий захід викликає швидке збільшення діурезу. Якщо до кінця доби діурез досягає 1 л і немає ознак наростаючого пошкодження нирок, то дієту розширюють до 1500 мл рідини, 2,9 г солі і нормальної кількості білка. При меншому добовому діурезі кількість спожитої рідини обмежують до 400 мл плюс кількість води, що дорівнює обсягу виділеної за попередню добу. Споживання солі не повинно перевищувати 1,3 г, білка - 0,5 г / кг маси тіла на добу. Зменшення швидкості фільтрації нижче 50-60 мл / хв і гостра азотемія є показаннями до призначення фуросеміду всередину по 40 мг 3 рази на день з поступовим збільшенням дози, при необхідності до 200 мг 3-4 рази на день. Тяжкохворим фуросемід вводять внутрішньовенно, не побоюючись нефротоксических реакцій. Швидкому виведенню солі і води може сприяти прийом всередину 70% розчину сорбіту до появи проносу. Таким шляхом вдається за кілька годин знизити масу тіла хворого на 3-5 кг і усунути часто розвивається гиперкалиемию. У випадках гіпертонічної енцефалопатії АТ повинен бути знижений за допомогою швидкодіючих гіпотензивних речовин, переважно периферичних вазодилататорів (гідралазин, діазоксид). В подальшому переходять до перорального прийому гіпотензивних засобів за звичайною схемою.
У хворих з хронічними ураженнями нирок (гломеруло- і пієлонефрит, діабетична нефропатія, дистрофії нирок) артеріальна гіпертонія спостерігається як при явищах хронічної ниркової недостатності, так і без неї.
Хворі, у яких швидкість клубочкової фільтрації вище 40 мл / хв і відсутня затримка продуктів азотистого обміну, повинні отримувати гіпотензивну терапію, аналогічну застосовуваної при гіпертонічній хворобі. При хронічній нирковій недостатності швидкість клубочкової фільтрації у хворих коливається від 40-30 до 15 мл / хв. Для лікування таких хворих ще не використовується гемодіаліз. Велика увага в їх лікуванні приділяється дієті: добове споживання білка не повинно перевищувати 20-40 г, а кухонної солі 3-4 м солі дієта в цьому випадку рекомендується, так як у хворих з хронічною нирковою недостатністю нерідко відзначається нездатність утримувати натрій, тому при різкому обмеженні солі може виникнути сольовий і водний дефіцит, зменшення об`єму циркулюючої плазми, що сприяє подальшому зниженню швидкості клубочкової фільтрації і наростання азотемії.
При рівні креатиніну в плазмі вище 360 мкмоль / л тіазидові діуретики і близькі їм з`єднання стають неефективними. Не рекомендується призначати також калій-зберігаючі діуретики. Препаратами вибору є фуросемід і етакринова кислота. Синдром втрати солей - протипоказання до будь-якої терапії діуретиками.
При стійкої гіпертензії в стадії ниркової недостатності застосовується комбінація потужних діуретиків з В-блокаторами в досить великих дозах (пропранолол - до 1 г / добу). Дози клонідину і допегита повинні бути знижені через підвищення ризику розвитку побічних явищ. Показана комбінація вазодилататорів з В-блокаторами (гідралазин - 10-50 мг 4 рази на добу, діазоксид - 100-200 мг / сут, пропранолол - 160-800 мг / сут, миноксидил - до 40 мг / сут, празозин - до 7, 5 мг 4 рази на добу). Слід враховувати, що при зниженні АТ нижче 160/90 мм рт. ст. у хворих з хронічною нирковою недостатністю можливе падіння клубочкової фільтрації і погіршення функції нирок. При явній ниркової недостатності про явищами серцевої недостатності строфантин і його аналоги протипоказані, а дигоксин, целанид і інші засоби призначаються в менших дозах. Необхідно контролювати концентрацію калію в плазмі крові, а також величину діурезу. У кінцевій стадії ниркової недостатності, коли швидкість клубочкової фільтрації знижується до 10 мл / хв і неефективні багато лікарських засобів, вдаються до гемодіалізу. У междіалізний період використовують ті ж засоби, що і раніше. Останньою можливістю усунення рефрактерної до лікування, важко протікає або злоякісної гіпертензії є двостороння нефректомія або штучна емболія ниркових артерій.
Лікування реноваскулярной гіпертонії зазвичай здійснюється хірургічним шляхом або за допомогою катетерной дилатації судини, рідше за допомогою лікарських засобів і дієти. Хворі повинні споживати близько 60-90 ммоль натрію, або 3,5-5,5 г куховарської солі, в день. Підбір гіпотензивних препаратів виробляється так само, як і при гіпертонічній хворобі. У середніх і важких випадках призначаються три препарати (діуретик, p-адреноблокатор, периферичний вазодилататор). Відзначається висока ефективність каптоприлу. Приєднання ниркової недостатності виключає можливість застосування тіазідових або калійвмісних діуретиків. Фуросемід і етакринова кислота застосовуються переривчасто разом з гідралазином, міноксіділом або каптоприлом. Особливо велике значення надається лікувального харчування. У найважчих випадках вдаються до гемодіалізу, пересадці нирки.
Ендокринні форми артеріальної гіпертензії. При альдостеронізмеме, викликаному пухлиною, проводиться резекція надниркової залози з видаленням пухлини. Передопераційна підготовка включає в себе 4-6-тижневе лікування спіронолактоном по 200 мг / сут, що зазвичай сприяє нормалізації артеріального тиску і усунення виражених метаболічних порушень. Довготривалі симпатолитики (резерпін, гуанетидин) слід відміняти не пізніше ніж за 3 тижні. до операції.
При двосторонньої гіперплазії наднирників операція недоцільна. Хворим призначається спиронолактон в середньому по 300-400 мг / добу або більше протягом 1 міс, потім доза знижується до 200-100 мг в день на тривалий період. При поганій переносимості спиронолактон з успіхом може бути замінений амілоридом (щоденне збільшення дози до 40 мг / сут, розділених на два прийоми).
При гіпертензивному кризі у хворих з феохромоцитомою слід підняти головний кінець ліжка під кутом 45 ° (ортостатичне зниження тиску) і потім внутрішньовенно ввести 5 мг фентоламина (5 мг сухого препарату в ампулі розводять перед вживанням в 1 мл води) - ін`єкцію необхідно повторювати кожні 5 хв до зниження тиску. Якщо після введення 5-10 мг фентоламина АТ істотно не знизиться (на 35/20 мм рт. Ст. І більше протягом 2 хв), то діагноз феохромоцитоми стає вельми сумнівним. Після стабілізації артеріального тиску на помірному рівні фентоламин вводиться внутрішньовенно по 2,5-5 мг кожні 2-4 год, поки не будуть призначені довготривалі засоби. У випадках, коли криз супроводжується різким синусної тахікардією або тахиаритмией, в вену вводять 1-2 мг пропранололу гідрохлориду протягом 5-10 хв. Замість фентоламина можна застосовувати а - блокатор тропафен, який при кризі вводиться внутрішньом`язово по 20-40 мг або внутрішньовенно по 10-20 мг (1-2 мл 1% розчину). Крім а-блокаторів та нітропрусиду натрію, все інші швидкодіючі гіпотензивні засоби при феохромоцитомі неефективні.
Лікування неоперабельних хворих (або підготовка до операції) включає в себе використання довготривалих а - адреноблокаторів (феноксибензаміном гідрохлорид - 40-200 мг / добу в два прийоми). При синусної тахікардії або аритмії приєднують пропранолол (20-60 мг / добу).
Особливо активне лікування повинно проводитися при злоякісній гіпертонії. У цих випадках завжди призначається комбінація засобів, що включає в себе діуретик (фуросемід, верошпирон), симпатолітики (метилдопа або клофелін), а також гуанетидин, вазодилататор (гідралазин, міноксидил).