Блокатори бета-блокатори - клінічна фармакологія

Блокатори бета-блокатори і препарати, що впливають на адренергічнісистеми

Блокатори бета-блокатори

Блокатори в-адренергічнихрецепторів в останні роки знайшли широке поширення при лікуванні цілого ряду терапевтичних і в першу чергу серцево-судинних захворювань. Основними показаннями до призначення цієї групи препаратів є стенокардія, артеріальна гіпертонія і аритмії. Розрізняють бета-блокатори кардіонеселектівние, що блокують Рг- і Р2-рецептори, до яких відносяться тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпренолол, пиндолол і інші засоби, і кардіоселективні, мають переважно ингибирующую активність (метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол) . Частина з цих препаратів має активністю (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол), що дозволяє, хоча і незначно, розширити сферу застосування бета-блокаторів, наприклад при серцевій недостатності, брадикардії, бронхіальній астмі. Практичне значення мають і деякі фармакокінетичні характеристики бета-блокаторів (табл. 6), що дозволяють в різних клінічних ситуаціях використовувати препарати тривалої (соталол, надолол, атенолол), середнього (пиндолол) і короткої дії (пропранолол, тимолол, окспренолол, алпренолол, метопролол, ацебутолол). Останнє передбачає диференційоване використання цих препаратів для купірування нападу (аритмії, криз, тривалий напад стенокардії) або для тривалого лікування та профілактики стенокардії, артеріальної гіпертонії і аритмій.

Параметри фармакокінетики бета -блокаторів

Примітка. ЧСА - людський сироватковий альбумін- (-) - дані відсутні.

Терапевтична ефективність цієї групи препаратів при стенокардії обумовлена їх здатністю блокувати впливу симпатичної нервової системи на серце, що призводить до зменшення роботи серця і зниження споживання міокардом кисню.

схема 6
Механізм дії блокаторів (в-адренергічних рецепторів

Це відбувається в результаті блокади бета-адреноблокатори серця і проявляється у зниженні частоти серцевих скорочень (ЧСС) і зменшенні скоротливої здатності міокарда. В результаті підвищується обсяг і звичайно-діастолічний тиск лівого шлуночка, а також зменшується серцевий викид. Зменшення скоротливості міокарда, гальмування центральних адренергічних впливів і антіреніновое дей ствие препаратів викликають зниження систолічного, а потім і діастолічного тиску (схема 6). Блокада В2-рецепторів периферичних судин здатна на початку лікування викликати підвищення периферичного опору, яке в подальшому нівелюється при включенні антіренінового механізму.
Зменшення автоматизму, атріовентрикулярної і внутрішньошлуночкової провідності дозволяє застосовувати бета-блокатори в якості антиаритмічних засобів. При використанні бета-блокаторів необхідно враховувати і інші реакції організму на їх застосування, такі, як спазм бронхів і слабка гіпоглікемія внаслідок блокади В2-адренорецепторів.
Для фактичного застосування мають значення наступні фармакологічні особливості бета-блокаторів: кардіоселективні, наявність симпатоміметичної активності і тривалість дії препарату.
Кардіоселективні препарати слід віддати перевагу при лікуванні стенокардії у хворих з хронічними обструктивними захворюваннями дихальних шляхів, ураженнями периферичних артерій, цукровим діабетом. Деякі бета-блокатори володіють внутрішньою активністю, яка означає здатність препарату впливати на ті ж бета-рецептори, на які впливають і агоністи. Препарати, що володіють такою властивістю, в меншій мірі урежают частоту серцевих скорочень в спокої, викликаючи негативний хронотропний ефект головним чином, на висоті фізичного навантаження, що має значення для хворих на стенокардію з схильністю до брадикардії.
Необхідно відзначити, що такі відмінності, як кардіоселективні і внутрішньоїсимпатоміметичної активність, не роблять істотного впливу на антиангінальну активність препаратів цієї групи. При практичному застосуванні важливо пам`ятати, що все P-блокатори з невеликими відмінностями можна використовувати для лікування стенокардії, артеріальної гіпертензії та аритмій. Нижче наводяться фармакокінетичні і фармакодинамічні характеристики найбільш широко застосовуваних В-блокаторів.
Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлін, доцітон) - некардиоселективного p-адреноблокатор без власної симпатоміметичної активності з нетривалим дією.
Біозасвоюваність таблеток пропранололу після прийому всередину складає менше 30%, а при прийомі малих доз ще менше. Період напіввиведення препарату відносно короткий - 2,5-3,2 год. Через великий швидкості метаболізму концентрації препарату в плазмі крові після прийому однієї і тієї ж дози можуть відрізнятися в окремих людей в 7-20 разів. Близько 90-95% пропранололу знаходиться в плазмі у зв`язаному білком стані, т. Е. Фармакологічно неактивному. Із сечею виводиться 90% прийнятої дози, в незміненому вигляді - менше 1%.
На розподіл пропранололу і, мабуть, інших В-блокаторів в організмі впливає ряд препаратів. У той же час самі бета-блокатори можуть змінювати метаболізм і фармакокінетику ряду ліків (табл. 7 і 8).

Таблиця 7
Дія деяких ліків на розподіл пропранололу

Пропранолол призначають всередину починаючи з невеликих доз, поступово, протягом 2-3 днів, доводячи добову дозу до ефективної (160-240 мг). З огляду на короткий період напіввиведення препарату, для досягнення постійного терапевтичного рівня пропранолол необхідно приймати 4-5 разів на день. Лікування пропранололом може бути тривалим. Відміняти препарат рекомендується поступово (на 50% дози протягом одного тижня), так як раптова відміна препарату може спричинити синдром відміни: почастішання нападів стенокардії, розвиток шлуночкової тахікардії, інфаркт міокарда.

Механізм дії пропранололу на розподіл деяких ліків

Окспренолол (тразикор) - некардиоселективного бета-блокатор з власної активністю і мембраностабилизирующим коротку дію. Окспренолол надає як інотропну, так і хронотропное дію, однак воно виражено у нього в меншій мірі, ніж у пропранололу.
Окспренолол добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту, помірно розчинний у ліпідах. У плазмі крові 80% препарату знаходиться у зв`язаному з білком стані. Період його напіввиведення становить 1,3- 1,5 ч. Виводиться нирками.
Препарат призначають по 160-240 мг / сут при чотириразовому прийомі. Окспренолол може застосовуватися при вегетосудинної дистонії з гіпертонічним синдромом.
Талінолол (корданум) - селективний в -адреноблокатор з власне симпатоміметичної і мембраностабілізуючої активністю короткого типу дії. Поряд з помірним негативну інотропну і хронотропною ефектом він слабо впливає на периферичні і легеневі судини і не впливає на в2-рецептори бронхіальної системи. Надає гіпотензивну дію без ортостатичної гіпотонії. Застосовується як антиаритмічний препарат при синусної тахікардії і суправентрикулярних і шлуночкових порушеннях ритму.
Після прийому всередину талинолол абсорбується з кишечника на 75%. Період його напіввиведення становить 6,6 год. Призначається по 100 мг 3-4 рази на день.
Н а д о л о л (коргард) - неселективний в -адреноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної і мембраностабілізуючої активності. Відрізняється від інших бета-блокаторів тривалою дією і здатністю покращувати функцію нирок. Надолол володіє більш вираженою антиангинальной активністю, ніж пропранолол. Чинить менший кардіодепресивну дію, можливо, через відсутність мембраностабилизирующей активності.
В середньому абсорбується близько 30% прийнятої внутрішньо дози препарату. Прийом їжі не впливає на його абсорбцію. Малорастворим в ліпідах. Тільки 18-21% препарату зв`язується з білками плазми. Пік концентрації після прийому Надолол всередину виникає через 3-4 год. Період напіввиведення становить від 14 до 24 год, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу для лікування як стенокардії, так і гіпертонії. В організмі людини надолол не метаболізується. Це пояснює тривалий період напіввиведення препарату і велику в порівнянні з іншими в-адреноблокаторами тривалість фармакологічних ефектів. Надолол виводиться нирками і кишечником в незмінному вигляді. Повне виведення досягається тільки через 4 дні після прийнятої одноразово дози.

Надолол призначається по 40-240 мг 1 раз на день. Стабільний рівень концентрації в крові досягається через 6-9 днів прийому.
Пінбол (віскі) є неселективним блокатором в-рецепторів. Він добре всмоктується при прийомі всередину. Через 2 год досягається його максимальна концентрація в крові. Період напів виведення препарату становить 3-6 год, в-блокуючий ефект зберігається протягом 8 год. Із сечею виділяється 40% препарату, решта метаболіти представлені у вигляді глюкуронідів і сульфатованих сполук. Недостатність функції нирок не змінює констант елімінації і часу напіввиведення. Сумісний з діуретиками, антиадренергічних препаратами, метилдопою, резерпіном, барбітуратами, наперстянкою.
Піндолол застосовується по 5 мг 3-4 рази на день, а у важких випадках - по 10 мг 3 рази на день. При необхідності препарат вводиться внутрішньовенно крапельно по 0,4 мг, максимальна доза при внутрішньовенному введенні становить 1-2 мг.
Препарат викликає менш виражену депресивну реакцію серця і менша уповільнення серцевого ритму в спокої, ніж пропранолол. Він слабкіше, ніж інші неселективні бета-блокатори, впливає на в2-адренорецептори і тому більш безпечний при бронхоспазмі і цукровому діабеті.
Піндолол показаний при стенокардії, аритміях, артеріальній гіпертонії (в середніх і важких випадках - спільно з діуретиками та іншими засобами), обструктивної кардіоміопатії.
Протипоказання до застосування цього препарату ті ж, що і для інших (В-блокаторів.
Метопролол (білок, беталок, селокен) відноситься до селективних блокаторів В-адренергічних рецепторів.
Біодоступність метопрололу становить 50%, дурул - 90%. Період напіввиведення дорівнює 4 ч. Загальний кліренс у здорових осіб становить 0,8 л / хв, а у хворих з нирковою недостатністю - 1 л / хв. З білками плазми крові зв`язується лише близько 12% препарату. Метопролол швидко розподіляється в тканинах, проникає через гематоенцефалічний бар`єр, виявлений в грудному молоці в більш високій концентрації, ніж у плазмі. Метопролол активнометаболізується, і 5-10% його в незміненому вигляді виводиться з сечею, два великих метаболіти також володіють (в-блокуючими властивостями.
По-блокуюча ефективність препарату лінійно залежить від дози і прямо пропорційна його концентрації в крові. При нирковій недостатності акумуляції препарату в організмі не відбувається, а у хворих на цироз печінки метаболізм його сповільнюється.
Метопролол призначається при артеріальній гіпертонії і стенокардії.
Алпренолол (аптін) є неселективним бета-блокаторів, але з власною активністю.
Фармакологічну активність має лівообертаюча. Відноситься до препаратів короткої дії. Біозасвоюваність аптіна близько 90%. У крові препарат на 85% пов`язаний з білками плазми. Період напіввиведення становить 2-3 год. Аптін активно метаболізується в печінці і на 90% виводиться з сечею у вигляді дериватів. Терапевтична концентрація в крові становить 10-15 нг / мл.
Показання до застосування аптіна ті ж, що і для інших бета-блокаторів, хоча він частіше використовується для купірування і профілактики пароксизмальних тахіаритмій. Призначають по 50-100 мг 4-6 разів на день.
Побічні дії в-адреноблокаторів. При лікуванні бета-блокаторами можуть спостерігатися брадикардія, артеріальна гіпотензія, посилення лівошлуночкової недостатності, загострення бронхіальної астми, атріовентрикулярна блокада різного ступеня, загострення хронічних шлунково-кишкових розладів, посилення синдрому Рейно і переміщається кульгавості (зміна периферичного кровотоку), в окремих випадках - порушення статевої функції.
Протипоказання до застосування В-адреноблокатор. Дані препарати не можна застосовувати при вираженій брадикардії, гіпотонії, бронхіальній астмі, астмоідних бронхітах, синдромі слабкості синусового вузла, порушення атріовентрикулярної провідності, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, цукровому діабеті в стадії декомпенсації, порушення периферичного кровообігу, вираженій недостатності кровообігу (при початкових проявах допускається призначення По-блокаторів у поєднанні з діуретиками і серцевими глікозидами), вагітності (відносне протипоказання).
Методи контролю за терапією в-адреноблокаторами. Виходячи з можливих побічних ефектів p-адреноблокаторів лікування необхідно проводити під контролем наступних показників. ЧСС, виміряна через кілька годин після прийому чергової дози, не повинна бути менше 50-55 уд. / Хв. Зниження АТ контролюється появою суб`єктивних симптомів: запамороченням, слабкістю, головним болем. Подовження інтервалу PQ на ЕКГ вказує на виниклі порушення атріовентрикулярної провідності. І нарешті, контроль за появою задишки, вологих хрипів в легенях або контроль за скорочувальної функцією серця за допомогою ехокардіографії дозволяє попередити розвиток лівошлуночкової недостатності.

Таблиця 9
Взаємодія лікарських засобів з бета-блокаторами

Примітка. А-у - атріовентрикулярна блокада.
Взаємодія в-андреноблокаторов з іншими лікарськими препаратами. При спільному призначенні P-блокаторів з резерпіном або клонідином відзначається посилення брадикардії (табл. 9). Засоби для внутрішньовенного наркозу підвищують негативну інотропну, гіпотензивну ібронхоспастичним дію бета-блокаторів, що в ряді випадків вимагає відміни препарату при оперативному лікуванні. Діуретики можуть підсилювати токсичність бета-блокаторів і їх побічні ефекти (бронхоспазм, серцева недостатність). При виникненні гіпокаліємії послаблюється антиаритмічний ефект. Серцеві глікозиди можуть підсилювати виникнення брадіаритмій і порушень провідності. Антикоагулянти і кортикостероїди посилюють антиаритмічний ефект В-блокаторів. Самі бета-блокатори усувають деякі побічні дії периферичних вазодилататорів і підсилюють антиаритмічну активність хінідину.
Незважаючи на можливе потенціювання небажаних ефектів P-блокаторів такими препаратами, як діуретики, серцеві глікозиди і деякі інші, їх комбіноване застосування не виключається, а проводиться під більш ретельним контролем.