Зігріс
Зігріс (Xigris)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: Drotrecogin alfa (activated);
Основні фізико-хімічні властивості: Білий або майже білий ліофілізований порошок;
Склад. 1 флакон містить 5 мг або 20 мг дротрекогіна альфа (активованого);
допоміжні речовини: сахароза, натрію хлорид, натрію цитрат, кислота лимонна, кислота хлористоводнева і натрію гідроксид.
Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні препарати. Ензими. Код ATC B01AD10.
дія ліків. Фармакодинаміка. Дротрекогин альфа (активований) є екзогенними формою активованого протеїну С. Активоване протеїн С - значимий модулятор системної відкликання організму на інфекцію. Активоване протеїн З впливає на антитромботичний ефект через гальмування факторів Va і VІIIa. Дані in vitro вказують, що активований протеїн С має непряму профібрінолітіческім активність завдяки своїй здатності гальмувати інгібітор активатора плазміногену-1 (ІАП-1) і обмежувати виготовлення активованого тромбін-активованого інгібітора фібринолізу. Крім того, відомості in vitro вказують на те, що активований протеїн С має протизапальну дію, обумовлену пригніченням фактора некрозу пухлин, синтезованого моноцитами, блокуванням адгезії лейкоцитів до селектину, а також обмеженням тромбін-індукованої запальної реакції в ендотелії судин мікроциркуляторного русла. Механізм, завдяки якому дротрекогин альфа (активований) знижує смертність пацієнтів з важким сепсисом остаточно не з`ясований. У пацієнтів з тяжким сепсисом 48 або 96-годинна інфузія дротрекогіна альфа (активованого) виробляла до дозозалежного зниження рівнів D-димеру і IL-6. Порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у пацієнтів, які отримували дротрекогин альфа, спостерігалося більш швидке зниження рівнів D-димеру, ІАП-1, тромбін-антитромбіну, протромбіну F1.2, IL-6, більш швидке підвищення протеїну С і антитромбіну, а також нормалізація рівнів плазміногену. Базуючись на тривалості інфузії, було встановлено, що максимальна фармакодинамічна дія дротрекогіна альфа на рівень D-димера спостерігалася в кінці 96-ой години інфузії в дозі 24 мкг / кг / год. Фармакокінетика. Дротрекогин альфа і ендогенний людський активований протеїн С інактивуються ендогенними інгібіторами протеази плазми. Концентрація активованого протеїну С в плазмі у здорових осіб і у пацієнтів з важким сепсисом звичайно нижче рівня мінімально визначеного концентрації.
У пацієнтів з тяжким сепсисом, інфузія дротрекогіна альфа в дозі від 12 мкг / кг / год до 30 мкг / кг / год швидко створює рівноважну концентрацію (Css), Яка пропорційно інтенсивності інфузії. Середній кліренс дротрекогіна альфа становить 40 л / год (від 27 до 52 л / год). Середня Css, що дорівнює 45 нг / мл (від 35 до 62 нг / мл), досягалася протягом 2 години від початку інфузії. У більшості пацієнтів концентрація дротрекогіна альфа в плазмі падала нижче межі кількісного з`ясування, що дорівнює 10 нг / мл протягом 2 години з моменту припинення інфузії. Плазмовий кліренс дротрекогіна альфа у пацієнтів з важким сепсисом був приблизно на 50% вище, ніж у здорових осіб.
Окремі групи пацієнтів. У дорослих пацієнтів з важким сепсисом, були виявлені мінімальні відмінно в значеннях плазмового кліренсу дротрекогіна альфа в залежності від віку, статі, щаблі порушень функції печінки або нирок. Згідно з цими показниками зміна дозування не булла необхідна.
Термінальна стадія ниркової недостатності. У несептичною пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, середній плазмовий кліренс дротрекогіна альфа при введенні препарату не в дні проведення гемодіалізу складав 30 ± 8 л / год. У несептичною пацієнтів, яким проводився перитонеальний діаліз, плазмовий кліренс дротрекогіна альфа становив 23 ± 4 л / год. Такі показники плазмового кліренсу практично не відрізняліся від показників, які були у здорових осіб - (28 ± 9 л / год) (n = 190).
Показання для використання. Лікування дорослих, хворих на сепсис з гострою поліорганної недостатності, з високим ризиком смерті. Спосіб використання і дози. Зігріс призначається лікарями з досвідом лікування сепсису. Лікування необхідно починати в період 48 годин, а краще всього в період 24 годин від початку задокументованої дисфункції органу внаслідок сепсису. Зігріс застосовується дорослим внутрішньовенно, шляхом рекомендованої тривалої інфузії 24 мкг / кг / год загальною тривалістю 96 годину. У разі переривання інфузії введення дротрекогіна альфа (активованого) необхідно відновити зі швидкістю 24 мкг / кг / год і продовжувати до завершення рекомендованого повного курсу дозування в 96 годин. Збільшення дози або її болюсне введення не рекомендовано. У дорослих, хворих важким сепсисом, клінічно значущого різниці в плазмовому кліренсі дротрекогіна альфа (активованого) в залежності від віку, статі, ниркової, печінкової функції та спільного введення невисоких доз гепарину виявлено не було, тому не потрібно коригувати дозу.
Інструкція для приготування і введення розчину. 1. Користуйтеся асептическим технікою в період приготування Зігріса для внутрішньовенного використання. 2. Розрахуйте необхідну дозу і кількість флаконів Зігріса. Кожен флакон Зігріса включає 5 мг або 20 мг препарату.
3. Перед застосуванням вміст флакона 5 мг необхідно розвести 2,5 мл стерильної води для ін`екцій- вміст флакона 20 мг розвести 10 мл стерильної води для ін`єкцій. Концентрація препарату після розведення становить приблизно 2 мг / мл. Безперешкодно додавайте стерильну воду для ін`єкцій, запобігайте перевертання або струшуванні флакона. Обережно обертайте флакон до повного розчинення порошку.
4. Розчин розведеного Зігріса повинен бути далі розчинений стерильним 0,9% розчином натрію хлориду. Безперешкодно наберіть необхідний обсяг розведеного розчину Зігріса з флакона і додають його до приготовленої інфузійної системи з стерильним 0,9% розчином натрію хлориду, направляйте струмінь в бік системи для мінімізації збовтування розчину. Обережно переверніть інфузійну систему для виникнення гомогенного розчину. Чи не переносьте інфузійну систему із застосуванням механічних систем (автомобіль і т.д.). 5. Оскільки Зігріс не включає антибактеріальних консервантів, внутрішньовенний розчин повинен готуватися відразу після розведення Зігріса в флаконі (флаконах). Якщо флакон розведеного препарату повністю не використовується, він може зберігатися при кімнатній температурі (15 - 30 ° C), але повинен бути використаний протягом 3 годин. 6. Препарати для внутрішньовенного використання необхідно контролювати візуально перед застосуванням на тверді частинки і знебарвлення. 7. При використанні помпи для внутрішньовенних інфузій для введення препарату розчин Зігріса звичайно розводять до концентрації 100 мкг / мл - 200 мкг / мл в інфузійній системі, яка включає 0,9% розчин натрію хлориду. Після приготування в інфузійній системі розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 - 30 ° C) протягом 14 годин. Якщо розчин для внутрішньовенного введення не використовується відразу, він може зберігатися охолодженим (2 - 8 ° C) до 12 годин. Максимальний термін використання розчину, включаючи приготування, охолодження і введення, становить 24 години.
8. При використанні шприцевий помпи для введення препарату розчин Зігріса звичайно розводять стерильним розчином 0,9% натрію хлориду до концентрації 100 мкг / мл - 1 000 мкг / мл. При застосуванні Зігріса в низьких концентраціях (приблизно до 200 мкг / мл) при невисоких швидкостях введення (приблизно до 5 мл / год) швидкість інфузії в перші 15 хвилин повинна бути приблизно 5 мл / год. Після приготування в шприцевий помпи розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 - 30 ° C) протягом 12 годин.
9. Зігріс повинен застосовуватися через окремий внутрішньовенний порт або через спеціальний отвір центрального катетера. Через тієї ж порт можна вводити тільки 0,9% розчин натрію хлориду для ін`єкцій, розчин Рінгера, декстрозу або суміш глюкози з фізіологічним розчином.
10. Уникайте зберігання розчинів Зігріса в теплому і незахищеному від прямого сонячного світла місці. Чи не виявлена несумісність Зігріса з скляними інфузійними системами або з шприцами з полівінілхлориду, поліетилену, поліпропілену або поліолефінів.
Відео: Drakensang online Зігріс березня
Діти. Дані плацебоконтролірованного клінічного дослідження у дітей не виявили ефективності дротрекогіна альфа (активованого). Тому рекомендації щодо дози не надаються. Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності. У дорослих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності клінічно значимого різниці в плазмовому кліренсі дротрекогіна альфа (активованого) не відзначалося, тому немає необхідності коригувати дозу.
Побічна дія. Основним побічним ефектом є виникнення кровотеч. За даними клінічних досліджень PROWESS (N = 940) і ENCHANCE (N = 2378), частіше за все можуть виникнути шлунково-кишкові кровотечі (7 і 19% відповідно), також внутреннебрюшние (2 і 18%), внутрігрудінние (4 і 11% ), кровотечі центральної нервової системи (2 і 15%) і кровотечі в шкіру і м`які тканини (2 і 16%). Можливі такі побічні явища ( 5%) як головний біль, екхімози і інший біль.
Протипоказання. Зігріс має потенційну здатність збільшувати ризик кровотечі. Зігріс протипоказаний в наступних випадках:
Активна внутрішня кровотеча;
Відео: Убиваем Зігу Хард
Пацієнти з внутрішньочерепної патологіей- новоутворення або ознаки мозкової грижі;
Супутня гепаринотерапия = gt; 15 Міжнародних одиниць / кг / год;
Геморрагически діатези в анамнезі, за винятком гострої коагулопатії внаслідок сепсису;
Важке хронічне захворювання печінки;
кількість тромбоцитів lt; 30 000 x 106/ Л, навіть при зростанні кількості тромбоцитів після трансфузии;
Пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі (наприклад):
a) будь-яке велике оперативні втручання, що вимагає загальної або спінальної анестезії nf проводитися протягом 12-годин безпосередньо перед інфузією препарату, або будь-який пацієнт після операції з ознаками активної кровотечі, або будь-який пацієнт, якому заплановане або можливе проведення оперативного втручання в період інфузіїпрепарату;
б) важка травма голови в анамнезі, яка вимагала госпіталізації, внутрішньочерепного або інтраспінальної хірургічного втручання, або геморагічний інсульт протягом попередніх 3 місяців, або будь-які відомості про внутреннемозговую артеріо-венозну мальформацій в анамнезі, церебральну аневризму або ушкодження мозку-пацієнти з епідуральним катетером або ті, яким мають поставити епідуральний катетер під час інфузії препарату;
в) вроджений геморагічний діатез;
г) шлунково-кишкова кровотеча протягом 6 останніх тижнів, яка вимагала медичної допомоги з проведенням певного оперативного втручання;
д) травмуванні пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.
Зігріс протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до дротрекогіна альфа (активованого) або до будь-якого компонента препарату.
Передозування. У клінічних дослідженнях спостерігалося один випадок передозування дротрекогіна альфа (активованого), коли хворий важким сепсисом отримав дозу 181 мкг / кг / год за 2 години. Серйозні побічні ефекти у зв`язку з передозуванням не спостерігалося. Постмаркетинговий досвід. Було кілька повідомлень про випадкове передозування. У більшості цих випадків (які включали пацієнтів, що отримували в 60 разів більшу ніж рекомендовану дозу) не спостерігалося будь-яких реакцій. Що стосується інших повідомлень, то явища, які спостерігалися, відповідали відомим ефектам препарату та / або ускладнень наявного септичного стану.
Антидот проти дротрекогіна альфа (активованого) не відомий. У разі передозування необхідно негайно припинити інфузію. Терапія симптоматична.
Особливості використання. Кровотеча. Ризик використання Зігріса необхідно зважувати в порівнянні з очікуваними перевагами у таких випадках:
- недавнє проведення (за останні 3 дні) тромболітичної терапії;
Відео: Drakensang Online Geredar
- недавнє використання (за останні 7 днів) пероральних антикоагулянтів або інгібіторів IІb / IIIa глікопротеїну;
- недавнє використання (за останні 7 днів) ацетилсаліцилової кислоти або інших антіагрегантов- - недавній (за останні 3 місяці) ішемічний інсульт- - будь-який інший стан, при якому є висока ймовірність кровотечі або складності її припинення через знаходження.
Необхідно припинити введення Зігріса за 2 години до проведення маніпуляції, пов`язаних з існуючим ризиком кровотеч. Поновлення введення дротрекогіна альфа (активованого) можливо через 12 годин після великих інвазивних маніпуляції або операцій при досягненні адекватного гемостазу. Введення дротрекогіна альфа (активованого) можна відновлювати відразу після проведення неускладнених малоінвазивних маніпуляції. Якщо такі показники гемостазу вказують на неконтрольовану або прогресуючу коагулопатію, яка значно збільшує ризик кровотечі, переваги продовження інфузії необхідно зважити потенційний ризик кровотечі у пацієнта.
Гепарінопрофілактіка не повинна припинятися поки вона необхідна. У клінічних дослідженнях з гепарінопрофілактікі порівняно з плацебо приймали участь 1 935 пацієнтів з важким сепсисом, які отримували дротрекогин альфа (активований). При припинення використання гепарину зростала смертність і ризик серйозних побічних дій, включаючи кардіологічні, гастроінтестинальні та тромбози вен. Тому до або під час застосування дротрекогіна альфа (активованого) гепарінопрофілактіку не слід припиняти поки вона необхідна.
Іммунногенность. У хворих важким сепсисом зазначалося незвичайне освіти антіактівірованний-протеїн-С антитіл (lt; 1%) після одного курсу терапії. Ці антитіла не були здатні нейтралізувати вплив активованого протеїну С на активований частковий тромбопластиновий час (AЧТЧ). Дротрекогин альфа (активований) вдруге хворим важким сепсисом не призначають. У здорових осіб формування антіактівірованний-протеїн-С антитіл не відзначалося навіть після повторних введень до 6 разів. Лабораторні тести. Дротрекогин альфа (активований) має мінімальний вплив на частковий тромбопластин (ЧT). Пролонгація AЧТЧ у хворих важким сепсисом, які отримують терапію Зігрісом, можлива через наявну коагулопатії, фармакодинамическое вплив дротрекогіна альфа (активованого) і / або фармакодинамічні впливу інших супутніх препаратів. Вплив дротрекогіна альфа (активованого) на значення AЧТЧ залежить від реагенту і інструментарію, які використовуються для проведення аналізу, а також від часу, що проходить між забором проб і проведенням аналізу. Дротрекогин альфа (активований), накопичений в пробах плазми, здебільшого буде нейтралізуватися ендогенними інгібіторами. Через ці біологічні і аналетіческіе варіанти AЧТЧ не повинен застосовуватися для оцінки фармакодинамічної ефекту дротрекогіна альфа (активованого). Інтерпретація послідовного з`ясування ЧT і / або AЧТЧ повинна враховувати ці варіації.
Через можливий вплив дротрекогіна альфа (активованого) на значення AЧТЧ, дротрекогин альфа (активований) може впливати на аналізи одностадійної коагуляції, засновані на AЧТЧ (такі як значення факторів VIII, IX і XI). Дротрекогин альфа (активований), накопичений в плазмі, не впливає на значення одностадійного фактора, заснованого на ЧT (як значення факторів II, V, VII і X).
Вагітність і лактація. Дослідження репродукції на тваринах з дротрекогіна альфа (активованим) не проводилися. Невідомо також, чи може дротрекогин альфа (активований) викликати шкоду плоду при застосуванні вагітними або впливати на репродуктивну здатність. Дротрекогин альфа (активований) повинен призначатися вагітним лише за крайньої потреби. Невідомо, чи виводиться дротрекогин альфа (активований) з материнським молоком або підлягає системній абсорбції після вживання з їжею. Через те що багато препаратів виділяються з грудним молоком, а також через можливий негативний вплив на немовля, необхідно приймати рішення про відмову від годування грудьми або від препарату, враховуючи важливість препарату для матері. Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Чи не вивчалося.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодія дротрекогіна альфа (активованого) з іншими лікарськими засобами у хворих важким сепсисом не вивчалась. Обережно підходити до призначення дротрекогіна альфа (активованого) з іншими препаратами, які впливають на гемостаз, включаючи протеїн С, тромболітики (наприклад, стрептокіназа, tPA, rPA і урокіназа), пероральніантикоагулянти (наприклад, варфарин), гірудин, антитромбін, ацетилсаліцилову кислоту і інші антитромбоцитарні агенти, наприклад, нестіроідні протизапальні засоби, тіклопедін і клопідогрель, антагоністи глікопротеїну ІІb / ІІІa (такі, як абциксимаб, ептіфібатід, тирофибан) і простацикліни, такі як ілопрост. Можливо супутнє призначення невисоких доз гепарину для профілактики венозних тромбозів разом з дротрекогіна альфа (активованим).
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2 ° C - 8 ° C (у холодильнику) в недоступному для дітей місці. Зберігати флакон у зовнішній упаковці, захищаючи від світла.
Термін придатності - 3 роки.
