Протаміну сульфат
Протаміну сульфат - швидкодіючий антидот звичайного і, почасти, НМГ. Протаміни представляють собою суміш одержуваних з сперми риб основних катіонних білків, які утворюють з гепарином стабільні сполуки. Який використовується в медицині протаміну сульфат отримують з сім`яників лосося і родинних йому риб.
Механізм дії
Великі негативно заряджені молекули гепарину легко утворюють з позитивно зарядженими молекулами протаміну сульфату неактивна сполука. Дія гепарину опосередковується його кофактором - антитромбіном III. З ним з`єднується приблизно третина введеного гепарину, яка і робить основний антикоагулянтну дію. Низькомолекулярні гепарини набагато менше підсилюють зв`язування і інактивації антитромбіном III тромбіну, але щодо зв`язування фактора Ха не поступаються в активності звичайному гепарину. Так як протаміну сульфат має більшу спорідненість до гепарину, ніж антитромбін 3, гепарин-антітромбіновой комплекс дисоціює і утворюється комплекс гепарин-протамин.
Побічні ефекти
Хоча препарат призначався мільйонам хворих при операціях з штучним кровообігом, його застосування привело приблизно до 100 смертей. Побічними ефектами протаміну сульфату є артеріальна гіпотонія (дозозалежні і дозонезавісімий), анафілактичні та анафілактоїдні реакції, брадикардія, тромбоцитопенія, лейкопенія, зниження споживання кисню, синдром гострого пошкодження легенів, легенева гіпертензія і гіпокоагуляція.
Частина побічних ефектів можна пояснити позитивним зарядом молекули препарату. Деякі ускладнення (наприклад, легеневу гіпертензію) можна пов`язати з підвищеним синтезом тромбоксану через активації метаболізму арахідонової кислоти гепарин-антітромбіновимдіями комплексом. Пропонувалися і інші пояснення. В одному з проспективних досліджень частота анафілактичнихреакцій на протаміну сульфат при використанні штучного кровообігу склала лише 0,06%, але у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін NPH (суспензію кристалів цинк-інсуліну і протаміну), - 2%.
Дози при використанні штучного кровообігу
Протаміну сульфат частіше використовується для нейтралізації гепарину в кінці операцій з штучним кровообігом. Є кілька схем його призначення:
- фіксована доза (наприклад, 0,2 мг / кг);
- в співвідношенні (0,6-1,5): 1 з початковою дозою гепарину, якщо на її тлі активований час згортання стало близько 480 с;
- в співвідношенні (0,75-2,1): 1 із загальною дозою гепарину за час операції.
Щоб підвищити точність розрахунку і уникнути передозування, запропоновано два додаткові методи. Перший полягає в розрахунку початкової дози по активованого часу згортання, а наступних - по співвідношенню зміни тромбінового часу до тромбінового часу після нейтралізації гепарину (тобто після введення протаміну в дозі, достатній для нейтралізації 1 од / мл гепарину). Якщо це співвідношення перевищує 12, дозу підвищують кожен раз на 10 мг. Другий метод полягає в використанні номограми співвідношення рівня гепарину (в мг / кг) і активованого часу згортання. Обидва методи показали ефективність дози 2 мг / кг - удвічі менше застосовувалася раніше. При використанні таких підходів активований час згортання вже в перші 5 хв після введення препарату знижується з 550-700 з до контрольної цифри (150 с).
рикошетна гипокоагуляция
Рикошетна гипокоагуляция спостерігається через кілька годин після успішної нейтралізації гепарину при операціях з штучним кровообігом. У плазмі при цьому знову виявляється вільний гепарин. Частота цього феномена і необхідність повторного призначення протаміну сульфату становить 4-42% в залежності від схеми введення.
розрахунок дози
Відео: Озброєний захоплення заводу Індар (дивитися до кінця)
1 мг протаміну сульфату нейтралізує приблизно 100 од (1 мг) звичайного гепарину. На жаль, зв`язування протаміну з гепарином падає зі зниженням молекулярної маси останнього, тому анти-Ха-активність НМГ нейтралізується приблизно на 60%. У перші 8 годин після введення низькомолекулярного гепарину для його нейтралізації рекомендується призначати 1 мг протаміну сульфату на 100 од анти-Ха-активності (що відповідає приблизно 1 мг еноксапарину). При збереженні кровоточивості повторно вводять половину цієї дози.
Оскільки вільний протаміну сульфат володіє антикоагулянтними властивостями, його дозу краще злегка знизити. При випадковому передозуванні гепарину потрібно взяти до уваги Т1 / 2 останнього (при нормальній функції нирок - 60-90 хв), і під час відсутності кровоточивості препарат краще за все не вводити і обмежитися наглядом. При активному кровотечі препарат вводять в / в не менш ніж за 15 хв, щоб звести до мінімуму дозозалежну артеріальну гіпотонію.
Нейтралізація невідомої кількості гепарину
Якщо доза введеного гепарину невідома, рішення про призначення протаміну сульфату визначається подовженням АЧТВ і наявністю активного кровотечі. Слід взяти до уваги як можливі ускладнення (особливо у хворих на цукровий діабет, які отримують протамінсодержашіе інсуліни, і при важких реакціях на протамін в анамнезі), так і наслідки триваючого дії гепарину. Бажано проконсультуватися з кардіохірургами, так як вони мають великий досвід в застосуванні препарату після операцій з АІКом. Емпірично підібрати дозу можна по активованого часу згортання: при активованому часу згортання 150 з препарат не назначают- при 200- 300 з його доза становить 0,6 мг / кг-при 300-400 с - 1,2 мг / кг. Активований час згортання повторно досліджують через 5-15 хв і 1-8 ч після введення ліків (для виключення рикошетне гіпокоагуляції), за результатами цих аналізів приймається рішення про повторне введення препарату.
Якщо виміряти активований час згортання неможливо, хворому вводять, залежно від ситуації, 25-50 мг препарату. При рикошетне гіпокоагуляції препарат через кілька годин вводять повторно. Інфузія повинна тривати не менше 15 хв, набір для реанімаційних заходів повинен бути напоготові.
У майбутньому в схему лікування кровотеч при передозуванні гепарину, можливо, будуть включені Ептаког альфа і АТФ. Описана успішна зупинка післяопераційного кровотечі Ептаког альфа у хворого з нирковою недостатністю, яка отримувала низькомолекулярні гепарини і аспірин.
лікарські форми
Випускається у вигляді готового розчину для ін`єкцій і у вигляді порошку у флаконах по 50 мг, розлучуваності 5 мл стерильної або бактеріостатичної води для ін`єкцій. Після додавання води флакони ретельно збовтують. Кінцева концентрація отриманого розчину повинна складати 10 мг / мл.
