Фармакодинаміка лікарських засобів

клінічна фармакодинаміка - Розділ клінічної фармакології, що вивчає зміну стану певних функцій організму у відповідь на вплив лікарських засобів. Фармакодинаміка включає механізм розвитку, характер, силу і тривалість фармакологічних ефектів лікарських засобів.

Лікарські засоби, зв`язуючись з клітинами органів і тканин, модифікує функції молекул-мішеней: рецепторів, ефекторів, ферментів, вторинних переносників, що в кінцевому підсумку і призводить до посилення, ослаблення або стабілізації реакцій організму.

Хімічна природа молекул-мішеней складна і неоднородна- в більшості своїй це білкові молекули, в їх склад можуть входити також нуклеїнові кислоти, іони, ліпіди, нуклеотиди, глікозиди, цереброзидів. Вони характеризуються певним просторовим розташуванням різних функціональних груп.

До молекулам-мішенях відносять велику кількість специфічних рецепторів гормонів, нейромедіаторів і нейромодуляторов.
Гормони і нейромедіатори взаємодіють з 4 основними типами рецепторів, 3 з яких входять до складу цитоплазматичної мембрани, а четвертий є розчинні внутрішньоклітинні рецептори (наприклад, для стероїдних і тиреоїдних гормонів).

Рецептори першого типу (80% всіх рецепторів), наприклад адрено-, м-холінорецептори, опіоїдні рецептори, пов`язані з G-білками. Ліганди цих рецепторів найчастіше гідрофільних. Взаємодія зі специфічними речовинами відбувається на зовнішній стороні мембрани цитоплазми і призводить до активації G-білків, в свою чергу стимулюють або инактивирующих різні ефекторні системи, наприклад аденилатциклазную, гуанілатціклазную, інозітолфосфатную, іонні канали.

Відео: лефно (Лефлуномід) / LEFNO

Рецептори другого типу являють собою тирозинового протеїнкінази (наприклад, рецептори інсуліну, епідермального фактора росту та ін.). Зв`язування ліганда позаклітинним доменом цих рецепторів призводить до активації протеінкіназной внутрішньоклітинного домену, що виражається в фосфорилировании амінокислотних залишків тирозину в різних регуляторних білках.

Рецептори третього типу - Н-холінорецептори, гліціновие і інші рецептори, представлені катіонними або аніонними каналами. Зв`язування лігандів з мембранними білками призводить до зміни проникності мембрани для різних іонів, тобто до змін мембранного потенціалу або внутрішньоклітинної концентрації іонів.

При хімічному або фізико-хімічну взаємодію лікарських засобів з рецептором відбуваються зміни конформації певних ділянок молекули рецептора.
Найбільш часто характер реакції, її сила, оборотність і тривалість обумовлені властивостями зв`язку лікарських засобів з рецептором або іншими видами молекул-мішеней. При призначенні лікарських засобів з метою тимчасового впливу на функціональні системи організму необхідно, щоб зв`язок з молекулою-мішенню була оборотною. Однак визначити ступінь оборотності важко, оскільки зазвичай характер взаємодії складний, в ньому можуть брати участь одночасно різні види зв`язків, що багато в чому визначається відповідністю просторової структури ліганду і розташування і рухливості функціональних груп в активному центрі рецептора.

Найслабші зв`язку між лікарських засобів і молекулою-мішенню - ван-дер-ваальсові. Вони обумовлені дипольними взаємодіями і найбільш часто визначають специфічність впливу речовин на реактивні системи.
У більшості випадків на початкових етапах фармакологічної реакції між лікарських засобів і. рецептором виникають оборотні іонні зв`язку. Деякі лікарських засобів (наприклад, алкилирующие з`єднання) утворюють з біологічними субстратами міцні і незворотні ковалентні зв`язки або ж індукують формування ковалентних зв`язків усередині молекули-мішені, діючи в якості окислювачів або відновників функціональних груп. Важливе значення має освіту координаційних ковалентних зв`язків, простою моделлю яких вважають стабільні хелатні комплекси (наприклад, з`єднання унітіолу з миш`яком).

Кількісна характеристика реакції на одноразове вплив лікарських засобів визначається двома параметрами: співвідношенням числа зайнятих лікарських засобів рецепторів до їх загальної кількості та часом дисоціації комплексу лікарських засобів зі специфічним рецептором. Силу фармакологічного відповіді можна прогнозувати по кінетичного рівняння Міхаеліса-Ментен, згідно з яким ефект пропорційний кількості рецепторів, що взаємодіють з лікарських засобів, і характером протікають конформаційних змін. Правомірність цієї теорії чітко демонструється при проведенні замісної терапії: інсулінотерапії при цукровому діабеті, призначенні препаратів заліза при залізодефіцитній анемії і т.д. Для деяких препаратів збільшення дози не викликає наростання вираженості подальшого ефекту, так як всі молекули мішені вже залучені у взаємодію. Цим можна пояснити, наприклад, той факт, що збільшення дози деяких органічних нітратів після настання їх основного фармакологічного ефекту не приводить до його наростання, але побічна дія може розвинутися.

Цілком природно, що різноманіття механізмів дії лікарських засобів неможливо уявити у вигляді декількох процесів навіть схематично. Ефективний тільки багатофакторний аналіз, що враховує стан системи в цілому, локалізацію молекул-мішеней, з якими взаємодіють лікарських засобів, і їх властивості. Складність оцінки взаємодії полягає також і в тому, що певна молекула-мішень реагує з декількома лікарських засобів, а останні в свою чергу - з різними функціональними молекулами-мішенями.

Відео: Вступ Загальна фармакологія 1 ч З Ю Штриголь

Характер і сила взаємодії лікарських засобів і молекули-мішені проявляється фармакологічним відповіддю, який найбільш часто обумовлений прямою дією препарату, рідше - зміною функціональних характеристик зв`язаної системи і лише в поодиноких випадках може бути рефлекторним.

Основна дія лікарських засобів - ефект лікарського речовини, що використовується в лікувальних цілях у даного пацієнта. Інші фармакологічні ефекти розглянутого лікарських засобів другорядні. У тих випадках, коли вони викликають функціональне порушення, їх розглядають як побічні дії. Один і той же ефект в одному випадку вважають основним, а в іншому - другорядним [наприклад, основний ефект атропіну сульфату при брадикардії - збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС), а при виразковій хворобі шлунка - зниження секреції травних залоз].

Чиниться лікарських засобів дія проявляється системно (генерализованно) або місцево (локально). Локальні ефекти спостерігаються, наприклад, при призначенні мазей, присипок. У більшості випадків при проникненні лікарських засобів в біологічні рідини організму проявляється його системну дію.

Здатність багатьох лікарських засобів при монотерапії впливати на різні рівні регуляції і процеси клітинного метаболізму одночасно в декількох функціональних системах або органах пояснює поліморфізм (плейотропний) їх фармакологічного ефекту. З іншого боку, різноманіття мішеней впливу на всіх рівнях регуляції дозволяє пояснити однаковий фармакологічний ефект лікарських засобів, що мають різний механізм дії, наприклад гіпотензивну дію діуретиків, бета-блокаторів, вазодилататорів.

Відео: Михайло Подгаєць, ВПС ЛАБ. Популярно про розробку ліків і Людину 2.0. лекція 26.11.15

Спорідненість речовини до рецептора, що приводить до утворення з ним комплексу позначають терміном "афінітет". Завдяки хаотичного руху молекул лікарських засобів виявляється поблизу певної ділянки рецептора і при високому Аффинитет викликає ефект навіть при низькій концентрації. При збільшенні концентрації молекули вступають в реакцію з активними центрами інших рецепторів, до яких лікарських засобів має менший афінітет - зростає кількість фармакологічних ефектів, зникає вибірковість (селективність) дії. Наприклад, бета-адреноблокатори в невеликих дозах блокують тільки бета 1 -адренорецептори, однак при збільшенні дози діють на всі бета-адренорецептори.

У зв`язку з цим при збільшенні дози поряд з деяким посиленням клінічного ефекту лікарських засобів завжди значно зростають частота і кількість побічних (небажаних) реакцій.
При прогнозуванні й оцінці ефективності дії лікарських засобів необхідно враховувати стан молекул-мішеней як основний, так і пов`язаної систем. Нерідко переважання небажаних (побічних) реакцій над клінічним ефектом обумовлено порушенням фізіологічного балансу внаслідок індивідуальних відмінностей або характеру захворювання.
Більш того, самі лікарських засобів можуть змінювати кількість активних молекул-мішеней, впливаючи на швидкість їх синтезу або руйнування або индуцируя різні модифікації мішеней під дією внутрішньоклітинних факторів, що призводить до змін аффинитета і визначає одну з форм лікарського взаємодії.

Здатність лікарських засобів в результаті взаємодії з рецептором викликати реакцію, відповідну функціональної значущості цього рецептора, позначають терміном "внутрішня активність". лікарських засобів, що володіють аффинитетом до рецептора і додатково внутрішньої активністю, відомі як агоністи рецептора. лікарських засобів, що володіють аффинитетом до рецептора і перешкоджають взаємодії з рецептором ендогенних і екзогенних агоністів, відомі як антагоністи рецептора.

Лікарські засоби, що поєднують властивості агоніста і антагоніста, позначають терміном "часткові (парціальні) агоністи". У тих випадках, коли превалює блокуючий ефект лікарських засобів, застосовують термін "антагоніст з власною активністю".

За фармакологічних ефектів все лікарських засобів можна поділити на що роблять специфічний і неспецифічний дію.

Препарати, які надають неспецифічне дію, викликають широкий спектр фармакологічних ефектів, впливаючи на різні біохімічні системи. До цієї групи лікарських засобів відносять в першу чергу вітаміни, глюкозу, амінокислоти, мікроелементи, рослинні адаптогени (наприклад, препарати женьшеню, елеутерококу). Ці препарати мають широкі показання до застосування в зв`язку з відсутністю чітких меж, що визначають їх основний фармакологічний ефект.
Якщо лікарських засобів впливає як агоніст або антагоніст на рецепторний апарат певних систем, його дія розглядається як специфічне. До цієї групи лікарських засобів відносять антагоністи і агоністи а- і бета-блокатори, м- і н-холінорецепторів і т.д. Вплив даних препаратів на рецептори проявляється незалежно від тканинного розташування останніх. Тому, незважаючи на специфічність дії цих коштів, фармакологічна дія буде різноманітним. Так, ацетилхолін викликає скорочення гладких м`язів бронхів, шлунково-кишкового тракту, збільшує секрецію слинних залоз, атропін надає протилежну дію. Широкий спектр фармакологічних ефектів викликають, наприклад, стимулятори і блокатори а- або бета-блокатори, розташованих в різних органах і регулюючих численні функції.

Вибірковість (селективність) дії проявляється в тому випадку, якщо лікарських засобів змінюють активність одного з компонентів системи. Наприклад, пропранолол блокує всі р-адренорецептори. Атенолол - селективний антагоніст бета-блокатори, оскільки блокує тільки бета-адренорецептори серця і не впливає в невеликих дозах на бета₂-адренорецептори бронхів. Сальбутамол - специфічний агоніст бета₂-блокатори, впливає на бета₂-адренорецептори бронхів і лише незначно на бета, -адренорецептори серця.
Вибірковість препарату обумовлена здатністю накопичуватися в ефекторних тканини (що визначається фізико-хімічними властивостями препарату) і / або спорідненістю до молекули-мішені.

Фармакологічний ефект настає швидше і більш виражений, якщо більша частина рецепторів взаємодіє з лікарських засобів. Це відбувається тільки при високому Аффинитет лікарських засобів, молекула якого може мати структуру, подібну до природним агоністом. Активність агоніста в більшості випадків пропорційна швидкості освіти і дисоціації комплексу з рецептором. При повторному введенні лікарських засобів досить часто виникає ситуація, коли не всі рецептори звільнилися від попередньої дози або відбулося виснаження кількості медіатора, тому повторний ефект буває слабкіше першого. Подібний стан позначають терміном "тахифилаксия".

Таким чином, при введенні лікарських засобів можливі наступні реакції: очікувана фармакологічна реакція, гіперреактивність (підвищена чутливість організму до вводиться лікарських засобів), толерантність (зниження чутливості до вживаного лікарських засобів), ідіосинкразія (індивідуальна підвищена чутливість до даного лікарських засобів), тахифилаксия (швидко розвинулася толерантність).

Після введення препарату виділяють латентний період дії, період максимального дії, період утримання ефекту і період післядії. Тривалість латентного періоду лікарських засобів визначає його вибір, особливо при ургентних сітуаціях- в одних випадках латентний період дорівнює секундам (сублінгвальна форма нітрогліцерину), в інших - днях і тижнях (верошпирон, крізанол). Тривалість латентного періоду в одних випадках обумовлена постійним накопиченням препарату (наприклад, резохин, делагила) в місці його впливу, в інших залежить від опосередкованого (непрямого, непрямого) дії (наприклад, гіпотензивний ефект бета-адреноблокаторів). Період утримання ефекту - об`єктивний фактор, що визначає кратність призначення і тривалість прийому лікарських засобів.

Відео: MSD Zuprevo Cattle Фармакокінетика

Необхідно також відзначити, що швидкість настання ефекту, його сила і тривалість залежать від декількох факторів.
Мають значення швидкість введення і кількість лікарських засобів, що вступив у взаємодію з рецептором, наприклад внутрішньовенне струминне введення 40 мг фуросеміду викликає більш швидкий і виражений діуретичний ефект, ніж введення 20 мг також в / в або прийом 40 мг всередину.

Важливу роль відіграють стан функціональних систем, швидкість і послідовність включення ланок реакцій, що визначають бажаний ефект. При збереженій функціональній системі час настання фармакологічного відповіді на адекватне вплив на неї буде кількісно і якісно постійним. При надмірному або недостатньому впливі можливий розвиток побічних дій-подібна ж реакція може відзначатися при органічних змінах в системі. Так, при сильному больовому синдромі, що супроводжується зниженням артеріального тиску, порушуються як всмоктування лікарських засобів, що приймаються всередину, так і реакції функціональних систем. Функціональний стан основних систем залежить і від віку пацієнта.

Не менше значення має взаємодія застосовуваних лікарських засобів. В одних випадках відбувається посилення ефекту, в інших - ослаблення. Наприклад, глюкокортикоїди відновлюють чутливість а- і бета-адреноблокатори до їх агонистам. Циметидин уповільнює біотрансформацію в печінці теофіліну, анаприлина і інших лікарських засобів, підвищує їх концентрацію в крові і підсилює клінічний ефект. Фенобарбітал виявляє протилежну дію.

Важливо також, що деякі лікарських засобів ефективні лише при наявності патологічних змін, наприклад ненаркотичні анальгетики знижують тільки підвищену температуру тіла, антидепресанти надають специфічну дію лише при депресії і т.д.