Чоловіче безпліддя

ВООЗ визначила безпліддя як нездатність сексуально активної пари досягти вагітності, незважаючи на незахищений статевий акт в фертильной фазі менструального циклу, в період більше 12 місяців. Встановлено, що кількість пар, які звертаються за медичною допомогою для лікування безпліддя, становить від 4 до 17%. 3-4% всіх пар залишаються ненавмисно бездітними до кінця їх репродуктивного періоду.

Відео: Чоловіче безпліддя. Як допомогти чоловікові стати батьком

У 20% безплідних пар основна проблема - у партнера чоловічої підлоги-в інших 26% проблеми існують у обох партнерів-таким чином, партнер чоловічої статі «вносить вклад» в безплідність приблизно в половині випадків. Поширення безпліддя значно впливає на взаємини пари, якість життя і витрати на медичні послуги.

Причини чоловічого безпліддя і патофізіологія

Специфічну причину безпліддя неможливо визначити у 40-60% чоловіків. Більшість безплідних чоловіків мають идиопатическую олігозооспермію.

Типові діагнози у обстежених на предмет чоловічого безпліддя

Виліковні причини безпліддя - Недостатність гонадотропінів і обструкція, є тільки у малого числа чоловіків, але важливо розпізнавати їх, оскільки є ефективне лікування. Варикоцеле спостерігають у 10-30% чоловіків з бесплодіем- його роль, яка б вона не була, в патофізіології чоловічого безпліддя залишається неясною. Збільшується кількість генетичних розладів, залучених в специфічні аномалії розвитку статевих клітин крім того, ряд системних уражень впливає на сперматогенез. З них синдром Клайнфельтера і мікроделеції Y-хромосоми - найбільш поширені розлади, що вражають разом 10-20% пацієнтів. Хоча поширеність антиспермальних антитіл у безплідних чоловіків вище, ніж у фертильних, механізми, за допомогою яких антиспермальні антитіла викликають безпліддя, невідомі.

Інші розлади, асоційовані з безпліддям

Двостороння природжена відсутність сім`явивідної протоки і мутації CFTR

Більшість пацієнтів з класичною на легеневу форму кістозного фіброзу страждають від обструктивної азооспермії, обумовленої природженою відсутністю сім`явивідної протоки. Додатково мутації області, що кодує ген регулятора провідності кістозного фіброзу (CFTR), можуть призвести до вродженому відсутності протоки без розвитку класичної легеневої форми хвороби. Майже у 70% чоловіків з відсутністю сім`явивідної протоки є мутації гена CFTR. Близько 50% гомозиготних по типовим аномалій гена кістозного фіброзу, а деякі мають складову гетерозиготность.

Дисфункція гонад, асоційована з серповидноклітинній анемією і? -талассемия

Значна частина чоловіків з серповидноклітинній анемією мають низькі рівні тестостерону та страждають первинної тестикулярной дисфункцією. Вважають, що тестикулярная дисфункція обумовлена мікроінфаркту в яєчках, що відбуваються в результаті вазоокклюзівной хвороби. Однак повідомляли про гіпогонадотропного гипогонадизме, обумовленому гіпоталамо-гіпофізарної дисфункцією у чоловіків з серповидноклітинній анемією.

Гіпофізарна і гонадна дисфункції трапляються при таласемії через відкладення заліза в цих тканинах. Гіпогонадотропний гипогонадизм - домінуюча форма синдрому андрогенної недостатності у чоловіків з таласемією і може бути ефективно пролікована за допомогою гонадотропной замісної терапії. Гіпофізарна і тестикулярная перевантаження і виникає гипогонадизм можуть бути запобігти за допомогою профілактичної железохелатірующей терапії.

Гипогонадизм при миотонической дистрофії

Поширення CrG-повторів в гені DMPK викликає Міотонічна дистрофію, аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується міотонію, лобовим обласному, прогресуючої м`язової слабкістю і тестикулярной атрофією. 75% пацієнтів з миотонической дистрофією мають тестикулярного атрофію, головним чином обумовлену дегенерацією насіннєвихканальців. Хоча клітини Лейдіга збережені, сироваткові рівні тестостерону низькі у багатьох пацієнтів.

Чоловіче безпліддя, пов`язане з діабетом

Чоловіки з цукровим діабетом можуть страждати безпліддям з багатьох причин, наприклад через ретроградної еякуляції, обумовленої автономної нейропатією. Еректильна дисфункція також широко поширена у чоловіків, які страждають на діабет більше 10 років. У чоловіків з цукровим діабетом 2 типу частіше виявляють більш низький рівень тестостерону, ніж у контрольних осіб відповідного віку.

Діагностика чоловічого безпліддя

Клінічне обстеження при чоловічому безплідді

Обстеження безплідної пари повинно включати одночасно партнерів і жіночого, і чоловічої статі. Початкове обстеження повинно бути сфокусовано на загальному стані здоров`я, супутніх медичних проблемах (еректильна дисфункція, цукровий діабет і автономна нейропатія), які можуть бути асоційовані з ретроградною еякуляцією, а також фактори способу життя (розлади харчування, надмірне фізичне навантаження) і зловживанні розслаблюючими речовинами ( марихуаною, кокаїном, опіатами та алкоголем). Тривалість безпліддя, ранній були свідоцтва фертильності чоловіка або жінки, використання контрацептивів, статева функція, частота і час статевого акту по відношенню до менструального циклу і статева практика повинні бути відомі. Час пубертатного розвитку, частота гоління, втрата волосся та розподіл волосяного покриву повинні бути враховані. Додатково з`ясовують історію травми мошонки, сечостатевої інфекції, хвороб, що передаються статевим шляхом, хірургічних операцій на мошонці або пахової області, включаючи Герніопластика і вазектомію, раку, колишнього лікування раку хіміотерапевтичних препаратів і променевої дії на пахову і мошоночную області.

Обстежують пацієнта в плані андрогенної недостатності. Пропорції тіла (відношення зростання до розмаху рук і верхнього сегмента до нижнього), голос (високий чи ні), розподіл волосяного покриву, включаючи низ живота, м`язова маса і статура, відсутність або наявність гінекомастії можуть вказувати на гіпогонадизм. Тестикулярний обсяг слід вимірювати за допомогою орхідометра Прадера. Дуже маленькі яєчка можуть вказувати на синдром Клайнфельтера або андрогенную недостатність. Пацієнта оглядають для виключення крипторхізму, варикоцеле або змін сім`явивідної протоки. Для оцінки розмірів простати виконують пальцеве ректальне обстеження.

Лабораторні дослідження

Лабораторні аналізи при чоловічому безплідді повинні включати оцінку загального стану здоров`я шляхом проведення повного аналізу крові, біохімічного аналізу крові та аналізу сечі. Три і більше зразків насіння, отриманих шляхом мастурбації після щонайменше 48-годинного періоду утримання слід оцінити за обсягом, концентрації насіння і кількості сперматозоїдів, їх рухливості, морфології. Згідно ВООЗ нормальний зразок насіння має обсяг більше 2 мл, концентрацію більше 20 мільйонів / мл, загальна кількість сперматозоїдів більше 40 млн в еякуляті. Більше 50% сперматозоїдів повинні проявляти рухливість вперед, а більше 30% клітин повинні мати нормальну морфологію. Значимість лейкоцитів в спермі неясна. Лейкоцити в насінні необов`язково свідчать про інфекції залоз додаткової секреції.

Вимірювання рівнів загального тестостерону, лютеінірізующего гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) допоможе діагностувати гипогонадизм і визначити, чи є він первинним або вторинним. Високі рівні ЛГ, ФСГ при наявності низьких концентрацій тестостерону характерні для первинної тестикулярной недостатності. Чоловікам з первинної тестикулярной недостатністю слід провести аналіз каріотипу для виключення синдрому Клайнфелтера (47, ХХУ) або його варіантів. Підвищені рівні тестостерону, ЛГ у чоловіків, що виглядають гіпогонаднимі, припускають нечутливість до андрогенів. Чоловікам з синдромом нечутливості до андрогенів слід провести аналіз шкірних фібробластів на зв`язування андрогенів або ДНК периферичних лімфоцитів для генетичного тестування мутацій в генах рецептора андрогенів або 5а-редуктази. Ізольоване підвищення сироваткового вмісту ФСГ з нормальними рівнями ЛГ, тестостерону часто передбачає селективне порушення відділення статевих клітин. Чоловіки з гіпогонадотропним гипогонадизмом потребують додаткового обстеження для визначення причини гонадотропной недостатності і виключення гіперпролактинемії, гіпофізарних об`ємних уражень та гемохроматоза,

У чоловіків з азооспермія і нормальними рівнями ЛГ, тестостерону слід виключити обструкцію сечостатевого тракту, обумовлену природженою відсутністю протоки, придатка яєчка або придбаним обструктивним порушенням. Слід перевірити постеякуляторную сечу для виключення ретроградної еякуляції. Дуже низькі рівні фруктози в спермі припускають відсутність насінних бульбашок або обструктивне захворювання легенів. Таких пацієнтів направляють до уролога для дослідження, біопсії яєчок для виключення обструкції або нестачі статевих клітин. Чоловіків з відсутністю сім`явивідної протоки, сім`яних пухирців доцільно протестувати на мутації в гені муковісцидозу.

Спеціалізовані дослідження функції сперми при чоловічому безплідді

Корисність таких досліджень сперми при чоловічому безплідді обмежена, і ці тести слід проводити строго в спеціалізованих лабораторіях і тільки у чоловіків, які мають нормальні рівні гормонів і низьке або нормальна кількість сперматозоїдів. Дослідження функції сперми включають тест на пенетрацию слизу, тести на акросомальная реакцію, пенетрацию вільної зони яйцеклітини хом`ячка і тест на зв`язування з zona pell? Cida людини. Клінічна користь тесту на акросомальная реакцію неясна. Позитивний тест пенетрации ооцита свідчить, що сперматозоїди здатні до капацитации і акросомной реакції і можуть пенетріровать і зливатися з яйцеклітиною хом`ячка. Хоча цей тест має гарну конкордантность із заплідненням in vitro, спостерігають високу частоту помилково негативні результати.

Комп`ютерні системи оцінки сперми зручні, але вони не надають реальних переваг перед ручними методами в плані оцінки морфології сперматозоїдів, крім того, вони припускаються помилок у визначенні концентрації сперми.

біопсія яєчок

Тестикулярная біопсія при чоловічому безплідді може бути корисна при азооспермії і нормальних рівнях тестостерону і ЛГ, у яких слід виключити ретроградну еякуляцію шляхом аналізу постеякулярной сечі на наявність сперми і насінної рідини на наявність фруктози. Якщо в спермі є фруктоза, слід провести тестикулярного біопсію і дослідження для виключення обструкції і встановлення сперматогенезу в яєчках.

Тестикулярная біопсія також корисна для забору сперматозоїдів або сперматід для внутрицитоплазматические ін`єкції сперматозоїдів при азооспермії, коли сперматозоїди не можуть бути отримані з еякуляту. Була досягнута фертильність за допомогою внутріплазматіческой ін`єкції сперматозоїдів, заборонених з тестикулярного биоптата, у чоловіків з азооспермией і синдромом Клайнфельтера, а також іншими захворюваннями.

Генетичне тестування при чоловічому безплідді

Оскільки генетичні розлади становлять значну частину причин чоловічого безпліддя, генетичне тестування безплідного чоловіки і нащадків матиме дедалі більшого значення, особливо у пар, у яких розглядається питання про внутріплазматіческой ін`єкції сперматозоїдів (ICSI, ІКСІ). Безплідні чоловіки, які страждають вродженою відсутністю сім`явивідної протоки, сім`яних пухирців, повинні обстежитися на предмет мутацій гена муковісцидозу.

Проводять скринінг безплідних чоловіків з азооспермией, важкої олігозооспермія, причина чоловічого безпліддя у яких не може бути з`ясована, на предмет мікроделецій У-хромосоми. Обмірковують визначення каріотипу у безплідного пацієнта з необструктивной азооспермией, особливо якщо розглядають питання про проведення ICSI. Це обумовлено тим, що нащадки, народжені після ІКСІ, мають більш високу частоту анеуплодії статевих хромосом, ніж в загальній популяціі- крім того, поширеність порушень статевих хромосом істотно вище у безплідних чоловіків, особливо серед тих, які страждають азооспермией.

Обговорюють мутації гена СREM у чоловіків з постмейотіческім блоком статевих клітин. Багато системні захворювання (цукровий діабет, гемоглобінопатії і міотонічна дистрофія) мають генетичну основу- ці пацієнти також мають потребу в генетичному консультуванні.

Лікування чоловічого безпліддя

ендокринолог може відігравати основну координуючу роль в лікуванні безплідної пари, почавши раціональне діагностичне обстеження для з`ясування специфічної виліковної причини безпліддя і направивши на обстеження тих, кому потрібна більш спеціалізована допомога. Особливо важливо для ендокринолога ідентифікувати і лікувати гонадотропную недостатність, оскільки замісна гормональна терапія при цьому розладі високоефективна. Ендокринолог повинен швидко з`ясувати, чи страждає пацієнт невиліковної стерильністю, в разі якої пара повинна бути відповідним чином проконсультована на предмет усиновлення або штучної інсемінації донорською спермою. У всіх випадках ендокринолог повинен надавати парі реалістичний прогноз, «за» і «проти» різних варіантів лікування, давати оцінку витрат і відводити пару від втручань, свідомо неефективних.

Індукція фертильності при гіпогонадотропного гипогонадизме

При чоловічому безплідді идиопатическим гігонадотропним гипогонадизмом сперматогенез може бути індукований шляхом призначення або гонадотропінів, або імпульсних інфузій гонадолиберина. І пульсуюча терапія гонадолиберином, і Гонадотропная замісна терапія однаково ефективні в індукуванні сперматогенезу при ідіопатичному гіпогонадотропного гипогонадизме.

Liu порівняв режим призначення ХГЛ / ЛМГ (хоріонічний гонадотропін людини / людський менопаузальний гонадотропін) з пульсуючим терапією гонадолиберином в плані їх ефективності індукування сперматогенезу.

Два види терапії істотно не розрізнялася ні в часі першої появи насіння, ні в частоті вагітностей. Успішний терапевтичний відповідь на гонадоліберину вимагає интактного гонадотропного механізму, тому ця форма лікування не служив варіантом терапії у пацієнтів з пангіпопітуітарізмом.

препарати гонадотропіну

Хоріонічний гонадотропін виділяють із сечі вагітних, він має головним чином активність ЛГ- стимулює клітини Лейдіга продукувати тестостерон шляхом взаємодії з рецепторами ЛГ / ХГЛ. ХГЧ, вироблений з сечі постменопаузі жінок, володіє активностями ЛГ і ФСГ в рівних пропорціях.

Високоочищені препарати людських ЛГ і ФСГ, виділені з гіпофізів трупів людини які стали доступні для дослідницьких цілей від Національного гипофизарного агентства NIDDK, більш не рекомендовані. Розвиток хвороби Крейцфельда-Якоба у невеликої кількості пацієнтів, які лікувалися ранніми препаратами людського гормону росту, призвело до відкликання та припинення використання всіх людських гіпофізарних гормонів, отриманих з трупів для терапевтичних цілей. Високоочищені препарати людського ФСГ комерційно доступні для використання в гінекологічній сфері і були застосовані для лікування чоловіків з гонадотропним гипогонадизмом.

Рекомбінантний людський ФСГ, експрессіруемий лінією яєчникових клітин китайського хом`яка, був схвалений для індукції сперматогенезу при ідіопатичному гіпогонадотропного гипогонадизме. Фармакокінетика людського ФСГ, отриманого із сечі, і рекомбінантного ФСГ схожа.

Гонадотропіновая терапія при чоловічому безплідді

Лікування ідіопатичного гіпогонадотропного гипогонадизма починають від 1000 Од ХГЧ, який призначається внутрішньом`язово 3 рази на тиждень. Вимірюють сироваткові рівні тестостерону через 6 -8 тижнів після початку терапії ХГЧ і через 48-72 годин після ін`єкції. Підбирають дозу для досягнення сироваткових рівнів тестостерону средненормальной діапазону. Під час терапії гонадотропином проводять моніторинг кількості сперматозоїдів на щомісячній основі.

Якщо після 6 міс монотерапії ХГЧ сироваткові рівні тестостерону знаходяться в средненормальной діапазоні, але концентрації насіння низькі, додають ФСГ. Це може бути здійснено з використанням високоочищеного ФСГ або рекомбінантного ФСГ. Вибір дози ФСГ є емпіричним. Починають з 75 МО препарату 3 рази на тиждень у поєднанні з ін`єкціями ХГЧ.

Якщо після 3 місяців комбінованої терапії чоловічого безпліддя концентрація сперми все ще низька, збільшують дозу рекомбінантного ФСГ до 150 Од 3 рази в тиждень. Попереджають пацієнтів спочатку про потенційну тривалості і вартості лікування і надають консервативні оцінки частоти успіху лікування, оскільки воно може зайняти 18-24 місяців або більше, щоб сперматогенез відновився. Пари часто виявляють нетерпіння і передчасно відмовляються продовжувати лікування чоловічого безпліддя.

ускладнення

Гонадотропная терапія чоловічого безпліддя зазвичай добре переноситься і має низьку частоту несприятливих ефектів, але вона дорога. Невдача лікування, обумовлена появою антитіл до людського Гонадотропні гонадотропину, є незвичайною подією, що звиваються менш ніж у 1% нелікованих чоловіків. Гінекомастія - незвичайне ускладнення терапії. алергічні реакції надзвичайно рідкісні.

результати

Двома сприятливими прогностичними факторами гонадотропной терапії чоловічого безпліддя у гіпогонадотропний чоловіків служать обсяг яєчок при зверненні до лікаря і час початку гипогонадизма (в препубертатний або постпубертатний період). У чоловіків з Постпубертатная початком гипогонадизма сперматогенез зазвичай можна повторно ініціювати монотерапией ХГЧ- частота успіху при цьому висока. З іншого боку, чоловіки, у яких гіпогонадотропний гипогонадизм розвинувся до того, як період статевого дозрівання завершився, зазвичай не відповідають на монотерапію ХГЧ, а вимагають комбінованої терапії ХГЧ і ФСГ більш тривалий час, і середня частота успіху нижче.

Колишнє лікування андрогенами, схоже, не впливає на подальший відповідь на гонадотропну терапію.

Ступінь гонадотропной недостатності (що відображає обсяг яєчок до лікування) є важливою детермінантою відповіді на гонадотропну терапію. В цілому чоловіки з об`ємом яєчок більше 8 мл мають більш високу частоту відповідей, ніж ті, у кого цей показник був менше 4 мл. Наявність супутньої або асоційованої первинної тестикулярной аномалії буде послаблювати тестикулярний відповідь на гонадотропну терапію. Деякі пацієнти з ідіопатичним гіпогонадотропним гипогонадизмом також страждають кріпторхізмом- ці пацієнти можуть не відповідати добре на терапію ХГ.

Варіанти лікування азооспермии

Прогноз при чоловічому безплідді через азооспермії, тотальної тератозооспермії і первинної тестикулярной недостатності з азооспермией поганий. Для цих чоловіків усиновлення та штучна інсемінація з використанням донорської сперми служать розсудливими варіантами. З появою ICSI прогноз у чоловіків з азооспермией покращився. Існують повідомлення про декілька випадків успішних вагітностей у партнерок чоловіків з азооспермией або синдромом Клайнфельтера, досягнутих за допомогою інтрацитоплазматичної ін`єкції сперми, отриманої при тестикулярной біопсії, в ооцит. Palermo повідомив про високу частоту успіху при внутрицитоплазматические ін`єкції сперми при використанні сперматозоїдів, хірургічно заборонених у чоловіків з азооспермией. Частота успіху значно варіює серед центрів в залежності від вибору пацієнтів і досвіду проведення процедури.

Пари, які піддаються процедурі ІКСІ з використанням тестикулярних сперматозоїдів, повинні бути проконсультовані на предмет ризику передачі анеуплодії статевої хромосоми і інших генетичних порушень нащадкам. Допоміжні репродуктивні технології при чоловічому безплідді, включаючи внутріплазматіческую ін`єкцію сперми, дорогі варіанти лікування. Слід робити реалістичний прогноз і зменшувати очікування на початку лікування.

обструктивні ушкодження

Мікрохірургічні техніки для лікування обструктивних порушень при чоловічому безплідді значно покращилися. Хоча відсоток успіху відновлення прохідності високий (70-90%), частота вагітностей залишається значно нижче (40-50%).

Варикоцеле і чоловіче безпліддя

Варикоцеле є у 10-30% безплідних чоловіків-однак воно також зустрічається у фертильних чоловіків. Саме тому роль варикоцеле в патофізіології чоловічого безпліддя залишається неясною.

Хоча багато досліджень повідомляють про поліпшення концентрації сперми і рухливості сперматозоїдів після резекції варикоцеле, ці дані складні для інтерпретації через нестачу відповідної контрольної групи. Багато досліджень варикоцеле мають недостатню наукову строгість і неінтерпретіруеми. Було проведено трохи контрольованих клінічних досліджень, в ході яких не вдалося показати значного більш значного поліпшення фертильності після хірургічної резекції варикоцеле, ніж після тільки консультування. Саме тому недостатньо даних для підтримки рекомендації хірургічної резекції варикоцеле у більшості безплідних чоловіків. Однак при відсутності інших альтернатив лікарі часто не можуть подолати спокуси рекомендувати резекцію варикоцеле або ін`єкцію склерозуючого агента.

Експерти-урологи віддають перевагу хірургічної корекції варикоцеле у хлопчиків підліткового віку-раціональна гіпотеза в тому, що після варікоцелектомія існує можливість надолужити зростання яєчок, що може не статися без хірургічної корекції. Однак проспективних даних клінічних досліджень недостатньо.