Передозування ізоніазидом
Ізоніазид пригнічує фермент, необхідний для синтезу кислот, які є важливим компонентом клітинної стінки мікобактерій туберкульозу. При цьому препарат не взаємодіє з ферментом безпосередньо: ізоніазид попередньо активується каталазой-пероксидазою мікобактерій, що призводить до виникнення надзвичайно активного метаболіту. Цей метаболіт утворює ковалентний зв`язок з НАДН в області активної ділянки, необоротно пригнічуючи даний фермент.
Відео: загибель собаки від ізоніазиду
Фармакокінетика
Препарат швидко всмоктується, досягаючи максимальної сироваткової концентрації протягом 2 ч, і проникає в усі рідини організму. Об`єм розподілу становить приблизно 0,6 л / кг. З білками плазми ліки зв`язується незначною мірою. Основним шляхом його метаболізму є ацетилювання ферментом N -ацетілтрансферазой. У 50-60% білих і чорних американців активність ацетилюється ферментів низька, і Т1 / 2 ізоніазиду у них становить 180 хв. Навпаки, у 90% азіатів і ескімосів ця активність висока, і Т1 / 2 ізоніазиду дорівнює 70 хв. Кінцевими продуктами розпаду є або ацетілгідразін і ізонікотиновоїкислоти, або гідразин.
Відео: Наслідки передозування героїном
Механізм токсичного ефекту
Ізоніазид викликає дефіцит піридоксину щонайменше двома шляхами. Гідразони - метаболіти ізоніазиду - пригнічують пірідоксалькінази, що переводять піридоксин в активну форму - піридоксаль-5-фосфат. Крім того, при взаємодії препарату з пиридоксальфосфатом утворюється неактивний гідразоновий комплекс, який виводиться нирками. Дефіцит піридоксину порушує синтез і метаболізм ГАМК, основного гальмівного медіатора ЦНС. Виснаження запасів ГАМК, цілком ймовірно, є причиною викликаються ізоніазидом епілептичних припадків. Подібні за структурою гідразину надають аналогічну дію.
Симптоми передозування ізоніазидом
гостре отруєння
Ізоніазид викликає епілептичні припадки, що не піддаються звичайному лікуванню, важкий метаболічний ацидоз і кому. Ці прояви можуть виникнути через 30 хв після прийому препарату. Ранні токсичні ефекти включають блювоту, нечіткість мови, запаморочення і тахікардію, однак при гострому передозуванні ізоніазидом епілептичний припадок може розвинутися і без попередніх симптомів. Напад може виникнути при прийомі більш ніж 20 мг / кг ізоніазиду і завжди виникає при прийомі 35-40 мг / кг. При тяжкому передозування ізоніазиду виникає кома тривалістю 24-36 год, триває після закінчення припадків і дозволу ацидозу. До гострих токсичних ефектів передозування ізоніазиду відносяться також артеріальна гіпотонія, гіпертермія, гостра ниркова недостатність, гіперглікемія, глюкозурія і кетонурія.
хронічне отруєння
При тривалому застосуванні препарат має безліч побічних ефектів, найбільш серйозний з яких - некроз гепатоцитів. Підвищення активності амінотрансфераз в перші місяці лікування зустрічається нерідко і зазвичай протікає безсимптомно, проте у деяких хворих протягом року після початку прийому ізоніазиду можуть бути виявлені лабораторні ознаки гепатиту. При правильному визначенні показань до лікування клінічно значимий гепатит виникає тільки у 0,1% хворих. Смертність від викликаного ізоніазидом ураження печінки становить 0,001%.
Іншими відомими побічними ефектами передозування ізоніазиду є полінейропатія і неврит зорового нерва. Нейротоксический ефект, мабуть, обумовлений дефіцитом піридоксину і посилюється утворенням неактивних комплексів піридоксину з гідразонами. Типовий прояв полінейропатії - розлад чутливості в дистальних частинах кінцівок за типом «рукавичок» і «шкарпеток» з поступовим поширенням вище. До цих порушень чутливості можуть додатися біль у м`язах та м`язова слабкість. Неврит зорового нерва проявляється погіршенням зору, можливий розвиток центральної скотоми. Центральні нейротоксичність - атаксія, психоз, галюциноз і кома.
діагностика передозування
Гостре передозування ізоніазидом може бути запідозрено на підставі анамнезу і підтверджено визначенням сироваткової концентрації препарату. Діагноз гострого отруєння ізоніазидом ставиться при його концентрації понад 10 мг / л через годину після прийому, більше 3,2 мг / л - через 2 год і більше 0,2 мг / л - через 6 ч. Вимірювання сироватковоїконцентрації ліки не завжди доступно, тому лікар повинен вміти поставити діагноз і почати лікування і без цих даних. Через ризик гепатиту при тривалому використанні препарату в ході лікування необхідний регулярний контроль активності амінотрансфераз.
Лікування передозування ізоніазидом
гостре отруєння
Відео: Лікарі просять обмежити продаж корвалолу
Перша допомога при передозуванні включає забезпечення прохідності дихальних шляхів, купірування епілептичних припадків, інфузійну терапію, корекцію і стабілізацію основних фізіологічних показників. При важкому ацидозі (pH lt; 7,0) вводять бікарбонат натрію в / в. Для видалення ізоніазиду з шлунково-кишкового тракту під час відсутності протипоказань призначають активоване вугілля. Неврологічна симптоматика усувається введенням піридоксину. Він швидко сприяє вирішенню судом, метаболічного ацидозу та коми. У разі гострого отруєння доза, що вводиться в / в піридоксину повинна дорівнювати кількості прийнятого ізоніазиду, максимальна доза для першого введення не повинна перевищувати 5 м В разі якщо кількість прийнятого ліки невідомо, починають емпіричне лікування, не перевищуючи максимальну дозу 5 г (у дітей - з розрахунку 70 мг / кг, але також не більше 5 г). Додатково призначають бензодіазепіни - вони підсилюють дію піридоксину.
Хворим без симптомів інтоксикації і прийняв токсичну дозу ізоніазиду протягом 2 ч до надходження в приймальне відділення профілактично вводять 5 г піридоксину. Таких хворих спостерігають протягом 6 ч, після закінчення цього терміну ймовірність розвитку симптомів передозування різко знижується.
Для прискорення виведення ізоніазиду можна використовувати гемодіаліз (кліренс ізоніазиду при гемодіалізі досягає 120 мл / хв), однак на практиці він рідко буває показаний.
хронічна передозування
Відео: Відома сериальная актриса Єгорова намагалася накласти на себе руки
Підвищення амінотрансфераз втричі в порівнянні з нормальними значеннями свідчить про розвиток лікарського гепатиту і вимагає припинення прийому ізоніазиду. Піридоксин при цьому ускладненні неефективний, в зв`язку з чим надзвичайно важливо періодично перевіряти функцію печінки і вчасно виявити її порушення. Для попередження і лікування полінейропатії зазвичай з успіхом використовується піридоксин у дозі 50 мг / добу всередину, іноді можуть бути ефективні і менші дози.
