Дефероксамін

Дефероксамін є коричнево-червоне з`єднання тривалентного заліза. При видаленні з ферріоксаміна заліза виходить безбарвна речовина - дефероксамін. 100 мг дефероксамина мезилату пов`язують 8,5 мг Fе3 +. Оскільки при фізіологічних значеннях pH константа асоціації для заліза (набагато вище, ніж для цинку, міді, нікелю, магнію і кальцію, препарат практично не пов`язує ці іони.

Фармакодинаміка

Дефероксамін пов`язує Fе3 + утворюючи комплекс у формі октаедра. Добутий ферріоксамін дуже стабільний. Дефероксамін зв`язує залізо, переходить оттрансферріна до феритину, а також вільне залізо (яке залишається в плазмі після повного насичення трансферину), не зачіпаючи безпосередньо залізо гемоглобіну, гемосидерина і феритину. Крім того, дефероксамін пов`язує і інактивує залізо, що міститься в цитоплазмі і мітохондріях, запобігаючи пошкодження останніх.

Фармакокінетика

У здорових людей об`єм розподілу дефероксамина коливається від 0,6 до 1,33 л / кг, початковий Т1 / 2 становить 5-10 хв, а кінцевий - близько 6 ч. Препарат виводиться в незміненому вигляді клубочкової фільтраціейі канальцевоїсекреції. Ферріоксамін володіє меншим об`ємом розподілу, що говорить про кращому проникненні дефероксамина в тканини. Ферріоксамін повністю виводиться нирками протягом 5 ч за допомогою клубочкової фільтрації з частковою реабсорбцией.

Дослідження на тваринах

Дефероксамін значно підвищує виживаність тварин при експериментальному отруєнні залізом. Летальність безпосередньо залежить від затримки до початку введення препарату. Але згодовування собакам комплексу заліза з дефероксаміном супроводжується летальністю від 40 до 100%, що дозволяє припускати можливе посилення токсичності при прийомі дефероксамина всередину.

Клінічні випробування

В одному з ранніх клінічних випробувань дефероксамін вводився в / в по 1 г 2-6 разів / добу з максимальною швидкістю 15 мг / кг / год. З 28 хворих з шоком, комою і їх поєднанням загинуло лише троє (одному з них лікування було розпочато із запізненням).

Зміна кольору сечі

Про ефективність дефероксамина намагалися обіцяти за кольором сечі. Червоне або оранжево-коричневе забарвлення сечі вказує на виведення за добу 10-30 мг заліза. Відсутність зміни кольору сечі при введенні дефероксамина говорить про малу екскреції заліза, проте порівняння коректно лише з кольором сечі до призначення препарату. Екскреція заліза з сечею ніяк не пов`язана з клінічною симптоматикою і ефективністю дефероксамина.

тривалість лікування

Оптимальна тривалість лікування дефероксаміном невідома. У дослідах на собаках сироваткова концентрація заліза досягала максимуму через 3-5 год, після чого швидко падала через швидкого переходу заліза в тканини. В одному клінічному дослідженні сироваткова концентрація заліза падала в перші 12 год з вихідних 500 мкг% приблизно до 100 мкг%. За іншими даними, велика частина заліза залишає кров до 24 год. Оскільки тривале лікування дефероксаміном пов`язане з токсичністю, вводити препарат більше 24 ч зазвичай не рекомендується.

Побічні ефекти

При гострому отруєнні залізом дефероксамін може викликати артеріальну гіпотонію (її тяжкість залежить від швидкості інфузії) і синдром гострого пошкодження легенів. У хворих з гемосидерозом крім ураження легень описані порушення зору, слуху та інфекційні ускладнення. Патогенез артеріальної гіпотонії недостатньо вивчений, передбачається її зв`язок з вивільненням гістаміну. Грає роль також характерна для отруєння залізом гіповолемія. Безпечна швидкість введення дефероксаміну не встановлена. Сьогодні вважається, що при в / в інфузії вона не повинна бути більше 15 мг / кг / год.

Синдром гострого пошкодження легень розвивається у хворих з гострим отруєнням залізом, яким в / в введення дефероксаміну по 15 мг / кг / год проводилося більше доби. Сироваткова концентрація заліза у цих хворих до 24 год вже була нормальною, і причина такої тривалої терапії невідома.

Лікування дефероксаміном призводить до розвитку інфекцій, викликаних низкою незвичайних збудників (Yersinia enterocolitica, гриби класу Zygomycetes, Aeromonas hydrophila). Вірулентність цих мікроорганізмів зростає при використанні ферріоксаміна як необхідну для їх росту джерела білка - переносника заліза.

Поразка очей зі зниженням гостроти зору, гемералопія, колірною сліпотою і пігментного дегенерацією сітківки спостерігалося при безперервної в / в інфузії дефероксаміну з приводу талассемий і інших станів з хронічною перевантаженням залізом або алюмінієм. Описана також ототоксичность з типовими для часткової або повної глухоти змінами на аудіограма. Короткочасна терапія дефероксаміном при гострому отруєнні залізом не викликає порушень зору і слуху.

Вживання дефероксамина при вагітності

Важке отруєння залізом з ураженням внутрішніх органів може викликати мимовільний аборт, передчасні пологи або загибель матері. Тератогенністю дефероксамін не володіє. Ні залізо, ні дефероксамін не проникають через плаценту `. Спостереження за 40 вагітними, які отримували інтенсивне лікування дефероксаміном в зв`язку з таласемією, не виявило у препарату тератогенних властивостей. Тому показання до призначення дефероксамина при гострому отруєнні залізом у вагітних ті ж, що у інших жінок.

Застосування при отруєнні алюмінієм

Ризик отруєння алюмінієм високий у хворих, які отримують гемодіаліз. Інші причини отруєння алюмінієм - промивання сечового міхура розчином квасцов і часте використання алюминийсодержащих антацидів. При зв`язуванні алюмінію з дефероксаміном утворюється алюміноксамін, який виводиться нирками. При хронічній нирковій недостатності алюміноксамін добре виводиться при гемодіалізі, особливо через високопроніцаемого мембрану. Доза дефероксамина визначається сироваткової концентрацією алюмінію, клінічною симптоматикою і ефективністю лікування. Для максимальної ефективності ліки вводять по 15 мг / кг / добу протягом години за 6-8 год до гемодіалізу.

Показання, спосіб застосування, дози

До 1976 р дефероксамін воліли вводити в / м, а в / в інфузії проводили лише при шоці. Але при в / в введенні ліків екскреція заліза з сечею значно вище. Сьогодні цей шлях введення рекомендується у всіх випадках.

Показання до застосування дефероксаміну і режими його введення визначаються в основному емпіріческі- мабуть, для максимальної ефективності та мінімального ризику токсичності лікування повинно тривати 24 годин. При гарній переносимості швидкість інфузії зазвичай поступово підвищують до 15 мг / кг / год, однак правильність цього підходу не доведена. При неважких отруєннях дефероксамін можна вводити в / м в дозі 90 мг / кг (до 1 г дітям і до 2 г дорослим), але ці ін`єкції болючі, і у дітей їх доводиться робити дрібно. Тому більшість лікарів воліють в / в введення. У дітей добова доза (відповідно до рекомендації виробника) обмежується швидкістю інфузії. У дорослих прийнято не перевищувати 6-8 г / сут, хоча на практиці без наслідків вводилися і вдвічі більші дози.