Алкоголь і рак

У цій статті описано вплив вживання алкоголю на виникнення раку. Алкоголь впливає на деякі захворювання, які не відносяться до раку, проте в цій роботі ми не будемо на них зупинятися. Коротенько список неонкологічних захворювань, пов`язаних з вживанням алкоголю, виглядає наступним чином: алкогольна нейропатія, алкогольна кардіоміопатія, алкогольний гастрит, депресія і інші психічні захворювання, гіпертензія, геморагічний інсульт, цироз і фіброз печінки, гострий і хронічний панкреатит. Більш того, вживання алкоголю є важливою причиною різних пошкоджень, а прийом алкоголю під час вагітності супроводжується різними несприятливими наслідками, включаючи алкогольний синдром плода, спонтанний аборт, низька вага при народженні, передчасні пологи і внутрішньоутробна затримка росту плода. Існують докази того, що подібна дія алкоголю залежить від поліморфізму генів, що кодують ферменти метаболізму алкоголю (алкоголь дегідрогенази, альдегід дегідрогенази і цитохром Р450 2Е1), фолату і відновлення ДНК.

Вивчення споживання алкоголю і його ефектів утруднено декількома факторами, включаючи високу частоту багатьох захворювань, таких як ішемічна хвороба серця і цироз печінки-вікову структуру популяції, так як частота народження багатьох захворювань, викликаних алкоголем, з віком знижується, а раку та ішемічної хвороби серця - повишается- а також характер вживання алкоголю в зв`язку з тим, що сприятливе його дію щодо ішемічної хвороби серця при прийомі великих доз не відзначається.

У країнах, що розвиваються більш низька частота серцево-судинних захворювань і більш висока зустрічальність травм стали причиною того, що алкоголь 2000 року став причиною 1 524 тис. Смертей серед чоловіків і 301 тис. Серед жінок. Таким чином, в цілому алкоголь привів станом на 1 804 тис. Смертей протягом року або 3,2% від всієї смертності.

Епідеміологія раку, пов`язаного з вживанням алкоголю

При аналізі знайдених нами статей основну увагу ми приділяли тим, в яких були представлені дані про ризик розвитку раку, обумовленому вживанням алкоголю, особливо якщо були вивчені взаємини між дозою і ризиком, відмінності між різними типами алкогольних напоїв, а також взаємодія з іншими факторами ризику розвитку раку. При наявності мета-аналізу, що стосується будь-якої певної форми раку, ми використовували найбільш пізню публікацію.

Плоскоклітинний рак ротової порожнини, гортані, глотки і стравоходу

Існування причинно-наслідкового зв`язку між зростанням споживання алкоголю і раком ротової порожнини, гортані, глотки і стравоходу було вперше відзначено в середині 1950-х років. Епідеміологічні дослідження цих пухлин продемонстрували канцерогенний ефект зловживання алкоголем і виявили лінійну зв`язок між ймовірністю розвитку раку і тривалістю і обсягом вживання алкоголю. Синергізм між прийомом алкоголю і курінням був вперше описаний в 1970-х рр. і з тих пір став класичним прикладом взаємодії двох зовнішніх чинників в канцерогенезі. Канцерогенну дію алкоголю, яке залежить від куріння (тобто підвищення ризику у некурящих) вперше було продемонстровано в 1961 році і неодноразово підтверджено згодом. Ці дослідження показали досить постійний взаємозв`язок між вживанням алкоголю і ризиком розвитку раку у верхній частині травного тракту серед некурящих. Аналіз типів алкогольних напоїв не виявив істотних відмінностей, і в більшості досліджень найбільш високий ризик був пов`язаний з найбільш часто вживаним алкогольним напоєм, що може вказувати на недостатню кількість даних, що стосуються відносно рідко вживаних напоїв, неповний збір інформації або невірну класифікацію напоїв. Також був проведений аналіз відмінностей між різними відділами голови і шиї в ступеня ризику розвитку раку, пов`язаного з вживанням алкоголю. Цей аналіз показав, що ризик є найбільш високим у відділах, які раніше контактують з алкоголь-яка містить рідиною, таких як мова і верхні відділи гортані.

Рак стравоходу

Дослідження зв`язку між вживанням алкоголю і розвитком аденокарциноми стравоходу принесли суперечливі результати. У деяких роботах було відзначено підвищення ризику розвитку аденокарциноми стравоходу і кардіального відділу шлунку в 1,5-4,0 рази. Багато подібні дослідження були невеликими, в той же час в більш масштабних роботах подібного взаємозв`язку виявлено не було. Більш того, ці дослідження показали зниження ризику в цілому або при вживанні деяких типів алкогольних напоїв. також не
було підтверджено існування зв`язку прийому алкоголю з розвитком аденокарциноми кардіального відділу шлунку. Таким чином, існуючі дані не підтверджують підвищення ризику розвитку аденокарциноми стравоходу і прийомом алкоголю.

Рак шлунку

В даний час не отримано переконливих підтверджень існування взаємозв`язку між прийомом алкоголю і розвитком раку шлунка. Огляд 52 епідеміологічних робіт виявив існування достовірної зв`язку в двох з 12 когортних досліджень і 8 з 40 досліджень випадок-контроль. У цих двох когортних дослідженнях кількість летальних випадків було відносно невеликим, а зв`язок між дозою алкоголю і розвитком раку не була вивчена. З 8 досліджень випадок-контроль в чотирьох ризик становив 1,5-1,7 при порівнянні з групою людей, що не вживали алкоголь. З моменту опублікування цього огляду вийшло ще кілька робіт, проведених в Європі, Азії та США. У більшості з них зв`язок між прийомом алкоголю і розвитком раку шлунка не була підтверджена. У тих дослідженнях, в яких подібна зв`язок був виявлений, не вивчались взаємовідносини між дозою і ризиком розвитку захворювання. У декількох роботах було показано існування зв`язку між ризиком розвитку раку шлунка і вживанням окремих видів алкогольних напоїв, включаючи горілку в Росії, вино в Італії і міцні напої і пиво в Уругваї. Проте взаємозв`язок між прийомом алкоголю і раком шлунка достовірно не встановлена.

Рак товстої і прямої кишки

У кількох дослідженнях були отримані підтвердження, хоча і не завжди однозначні, існування зв`язку між прийомом алкоголю і розвитком аденоми і аденокарциноми товстої і прямої кишки. Огляд 27 епідеміологічних досліджень показав, що в когортних дослідженнях підвищення ризику становило від 1,0 до 1,7 разів в разі раку товстої кишки, аналогічні показники були отримані для раку прямої кишки. Дослідники прийшли до висновку, що подібні дані вказують на відсутність або незначне підвищення ризику розвитку цих форм раку в результаті зловживання алкоголем. Мета-аналіз когортних робіт і досліджень випадок-контроль показав помірне підвищення ризику розвитку раку товстої і прямої кишки, залежне від обсягу споживання алкоголю. Узагальнений аналіз 8 когортних досліджень виявив залежність між кількістю споживаного алкоголю і ступенем підвищення ризику розвитку раку товстої і прямої кишки. Ці роботи не продемонстрували будь-яких відмінностей в ступені ризику для різних типів алкогольних напоїв, а також між раком товстої і прямої кишки.

Відомо, що деякі особливості харчування, зокрема, недостатнє споживання фолату, можуть призводити до підвищення ризику розвитку раку товстої і прямої кишки в 2-5 раз-також відомо, що алкоголь порушує метаболізм фолату. Прийом алкоголю і недостатнє споживання фолату можуть надавати спільна дія або ж алкоголь може порушувати метаболізм фолату, таким чином підвищуючи ризик розвитку раку товстої і прямої кишки. У зв`язку з тим, що існуючі дані вказують лише на помірне підвищення ризику розвитку раку товстої і прямої кишки в результаті зловживання алкоголем, подібні супутні фактори харчування можуть мати велике значення. Ризик розвитку раку був оцінений в узагальненому аналізі з урахуванням прийому вітамінів, включаючи фолат, при цьому була показана достовірна зв`язок між дозою прийому алкоголю і ймовірністю раку. При додатковому аналізі було показано, що ризик розвитку раку прямої і товстої кишки був трохи підвищений серед людей, які не брали вітаміни, які отримували недостатню кількість фолату, метіо- нина, а також серед кращих, проте ці відмінності не були статистично достовірними. Таким чином, в даний час немає переконливих даних, що вказують на те, що зв`язок між прийомом алкоголю і ризиком розвитку раку товстої і прямої кишки пояснюється недостатнім прийомом вітамінів. Подібна зв`язок, хоча і може носити помірний характер, все ж існує.

рак печінки

Зловживання алкоголем підвищує ризик розвитку раку печінки. При мета-аналізі був виявлений взаємозв`язок між кількістю споживаного алкоголю і ризиком розвитку раку печінки, який був підвищений в 1,8 рази у сильно питущих людей (понад 100 г на добу). Це дослідження також показало, що вживання алкоголю є важливим фактором ризику розвитку цирозу, частота якого серед сильно питущих виявилася в 27 разів вище.

Найбільш імовірним механізмом підвищення ризику розвитку раку печінки при зловживанні алкоголем є розвиток цирозу, хоча можуть мати значення й інші фактори, включаючи зміни в печінковому метаболізмі канцерогенів. Викликаний прийомом алкоголю цироз, найімовірніше, є основним фактором ризику розвитку раку печінки в популяціях з низькою частотою народження гепатитів В і С (США і Північна Європа). Ризик розвитку раку печінки також посилюється при взаємодії таких факторів, як куріння і прийом алкоголю, а також вірусний гепатит В і С і вживання алкоголю.

Рак підшлункової залози

Хоча більшість робіт, в яких вивчалася зв`язок між прийомом алкоголю і ризиком розвитку раку підшлункової залози, не дали результатів, в декількох дослідженнях наявність подібної зв`язку було підтверджено. Мета-аналіз 17 досліджень не продемонстрував зв`язку між прийомом алкоголю і раком підшлункової залози. В інших дослідженнях було підтверджено зв`язок з сильним зловживанням алкоголем. В одній з подібних робіт ризик раку підшлункової залози був підвищений в 3 рази серед людей, що вживали 4 і більше порції алкогольного напою в добу. У зв`язку з тим, що куріння є важливим фактором ризику розвитку раку підшлункової залози, не можна виключити того, що цей фактор міг вплинути на результат даної роботи. Існуючі докази зв`язку між прийомом алкоголю і раком підшлункової залози непереконливі. Якщо такий зв`язок все ж існує, то вона, найімовірніше, опосередкована через розвиток хронічного панкреатиту.

Рак молочної залози

У кількох дослідженнях була відзначена взаємозв`язок між прийомом алкоголю і ризиком розвитку раку молочної залози. За даними мета-аналізу, що включав 38 епідеміологічних досліджень, ризик був підвищений в 1,1 рази (95% -й довірчий інтервал від 1,1 до 1,2) серед вживають одну порцію алкоголю в день, 1,2 (1,1 -1,3) серед вживають дві порції і 1,4 (1,2-1,6) серед вживають три і більше порції алкоголю щодня в порівнянні з непитущі. Узагальнений аналіз 6 когортних досліджень виявив подібне помірне підвищення ризику, залежне від обсягу споживання при обліку основних чинників ризику розвитку раку грудей, таких як наявність раку грудей у родичів і репродуктивний анамнез. Ретельний аналіз 53 епідеміологічних досліджень (58 515 пацієнток з раком молочної залози) продемонстрував підвищення на 7,1% (5,5% -8,7%) на кожні 10 г алкоголю на добу. Більш того, вплив алкоголю на ризик розвитку раку молочної залози серед кращих не відрізнялося від такого серед некурящих. Відмінностей в ступені ризику в залежності від типу алкогольного напою виявлено не було. Зв`язок між вживанням алкоголю і ризиком розвитку раку грудей була показана як до, так і після менопаузи, і невідомо, чи впливає період зловживання алкоголем на розвиток раку. Хоча ризик розвитку раку грудей у результаті вживання алкоголю підвищується не дуже сильно, висока частота народження даної пухлини пояснює те, що число хворих на рак грудей, пов`язаних з прийомом алкоголю, перевищує число всіх інших форм викликаного алкоголем раку у жінок.

рак легкого

Хоча наявність зв`язку між раком легені та вживанням алкоголю передбачається відповідно до огляду восьми досліджень випадок-контроль, існуючі докази недостатні для того, щоб стверджувати, що вона існує. Мета-аналіз зв`язку між прийомом алкоголю і ризиком розвитку раку легкого не виявив достовірних доказів, хоча підвищення ризику у людей, сильно зловживають алкоголем, виключати не можна. До аналогічного висновку прийшли автори узагальненого аналізу даних 7 проспективних досліджень, в якому найбільш виражений ефект алкоголю був відзначений серед некурящих, що вказує на те, що підвищення ризику у сильно зловживають алкоголем людей не пов`язане з курінням.

Інші форми раку

Алкоголь не підвищує ризик розвитку раку ендометрія, сечового міхура або передміхурової залози. Можливе захисну дію алкоголю відносно раку яєчників і нирок потребує подальшого вивчення. Узагальнений аналіз 9 досліджень випадок-контроль, що включали пацієнтів з неходжкінської лімфомою, продемонстрував зниження ризику розвитку захворювання серед вживають алкоголь, що може частково пояснювати розбіжності між дослідженнями зв`язку алкоголю з лімфома- ми, що мали місце в попередніх роботах.

Генетична схильність до розвитку раку, викликаного прийомом алкоголю

Існують дані, що вказують на те, що ризик розвитку раку внаслідок прийому алкоголю залежить від генетичних факторів. Основні зусилля були спрямовані на вивчення генів, відповідальних за метаболізм алкоголю, фолату, а також за відновлення ДНК.

Механізми канцерогенної дії алкоголю

Механізми, за допомогою яких алкоголь робить свій канцерогенну дію, вивчені в повному обсязі і, швидше за все, розрізняються в різних органах, як і в випадку інших канцерогенів. У таблиці 2 представлені відомі або передбачувані механізми розвитку раку в результаті дії алкогольних напоїв, а також відомості про достовірність існуючих доказів.

Чистий етанол не чинив канцерогенної дії в дослідженнях на тварин в зв`язку з чим алкогольні напої можуть бути лише розчинниками, які полегшують проникнення в організм канцерогенів через слизову верхніх харчових і дихальних шляхів. Хоча цей механізм може пояснити синергізм між ефектами куріння і вживання алкоголю, він не може бути застосований для пояснення підвищення ризику у людей, які ніколи не курили.

Первинний метаболіт етанолу, ацетальдегід, є ймовірним кандидатом на роль канцерогенного агента, хоча переконливих доказів його значення в якості безпосередньої причини розвитку раку у людей немає. Ацетальдегід зв`язується з ДНК in vitro в клітинах людини, а також у щурів, тривалий час отримували алкоголь. У дослідженнях на тваринах вдихання ацетальдегіду викликало формування пухлин дихальних шляхів, особливо аденокарцином і плоскоклітинного раку слизової носа у щурів і раку гортані у хом`яків. Крім того, ацетальдегід пошкоджує гепатоцити, посилюючи їх проліферацію. У дослідженні, що включало 24 людини, які зловживали алкоголем, і 12 здорових людей, середня кількість зв`язків між ацетальдегідом і ДНК в лімфоцитах було в 7 разів вище серед споживали алкоголь. Аутоантитіла до змінених в результаті дії ацетальдегіду білків були виявлені в крові та кістковому мозку людей, що зловживають алкоголем, і їх концентрація була вищою у пацієнтів з викликаними алкоголем захворюваннями печінки. Ці дослідження вказують на те, що пошкодження ДНК виникає при серйозному зловживанні алкоголем і цей процес може бути наслідком дії ацетальдегіду. Дані про вплив поліморфізму ферментів, які беруть участь у метаболізмі етанолу і ацетальдегіду, на ризик розвитку раку внаслідок вживання алкоголю, підтверджують важливість ацетальдегіду для цих процесів.

Вироблення реактивних кисневих радикалів і азотних радикалів є ще одним можливим механізмом канцерогенезу, викликаного алкоголем. Окислювальний стрес призводить до зміни ліпідів, в результаті цього з`являються електрофільні речовини, які взаємодіють з ДНК з формуванням екзоцікліческіх продуктів приєднання ДНК і реактивних альдегідів. Цей механізм особливо важливий для розвитку раку печінки і може бути поясненням синергічного дії алкоголю і вірусної інфекції. У печінці окислювальний стрес

розвивається внаслідок дії алкоголю за допомогою індукції ЦІР2Е1, стимуляції клітин паренхіми у відповідь на дію цитокінів й активації купферовских клітин.

Сильне зловживання алкоголем може призводити до недостатнього споживання вітамінів і мікроелементів в результаті поганого харчування, порушення всмоктування в кишечнику і змін метаболізму. Найбільше значення, найімовірніше, має зміна метаболізму фолату, що приводить до порушень метилування ДНК і як наслідок - контролю над генами, які відіграють важливу роль у розвитку раку. Алкоголь також впливає на споживання, всмоктування і метаболізм вітамінів В₁₂ і В₆, що призводить до подальших змін метилювання ДНК. Ще одним ймовірним механізмом розвитку раку в результаті вживання алкоголю є нестача вітаміну А. У людей, що вживають значні кількості алкоголю, відзначається зниження концентрації вітаміну А і р-каротину в крові, при хронічному зловживанні також порушується метаболізм вітаміну А. Прийом алкоголю може також пригнічувати імунну систему, таким чином створюючи сприятливі умови для розвитку і метастазування раку. Це підтверджується даними дослідження, яке показало ослаблення захисту від метастазування у мишей, які отримували алкоголь.

Також ризик розвитку раку можуть підвищувати інші компоненти алкогольних напоїв крім спирту. У міцних напоях (наприклад, в віскі) були виявлені поліциклічні ароматичні гідрокарбонати, а в пиві - N-нітрозаміни- при цьому слід зазначити, що даних про склад алкогольних напоїв, особливо міцних, недостатньо. Якщо подібні компоненти мають значення для розвитку раку, його ризик може відрізнятися для різних напоїв. Однак до теперішнього часу не отримано переконливих даних про залежність між імовірністю розвитку раку голови і шиї і типом споживаного алкогольного напою, а для інших органів подібної інформації немає взагалі.

Всі описані вище механізми насамперед мають відношення до раку голови, шиї, печінки, а також товстої і прямої кишки. У разі раку грудей вплив алкоголю пов`язують з підвищенням концентрації естрогенів. Найбільш переконливі докази існування подібного механізму зібрані серед жінок постменопаузального віку, які отримують гормон-замісну терапію, однак в інших групах також передбачається існування цього ефекту. Іншими можливими механізмами розвитку раку в результаті прийому алкоголю є підвищення сприйнятливості до зовнішніх і внутрішніх канцерогенів, підвищення схильності раку до місцевого зростання, а також ефекти, пов`язані зі зміною метаболізму фолату. Епідеміологічні дані про підвищення ризику розвитку раку грудей уженщін, які споживають алкоголь, узгоджуються з результатами експериментальних досліджень у тварин, які показали підвищення частоти спонтанних і хімічно-індукованих раків грудей у мишей і щурів.