Причини ревматоїдного артриту

Причини ревматоїдного артриту на сьогоднішній день продовжують вивчати. Причинами можуть бути генетичні порушення, бактерії, віруси, певне значення мають куріння і підлогу.

Поширеність ревматоїдного артриту в європейській і північноамериканській популяціях варіює від 0,5 до 1%. Хвороба широко поширена в світі, але дослідження, проведені в Азії, включаючи Китай і Японію, виявили, що в цих регіонах вона зустрічається рідше (0,2-0,3%). Захворювання широко поширене в деяких корінних американських популяціях (більше 5%), що пов`язано з поки ще погано певними генетичними причинами ревматоїдного артриту.

Сприйнятливості до ревматоїдного артриту сприяє генетичний фон, а ризик розвитку хвороби у родичів першої лінії спорідненості в 1,5 рази вище. Критичне вплив генів поряд з впливом навколишнього середовища підтверджує помітно більший рівень конкордантности серед монозиготних близнюків в порівнянні з дизиготних близнюками (12-15 проти 3,5% відповідно). Сумарна успадкованого у близнюків досягає 50-60%.

Роль HLA і гіпотеза загального епітопи

Найбільша схильність до розвитку ревматоїдного артриту передається певними алелями головного комплексу гістосовместімосгі (МНС або HLA в разі лейкоцитарного антигену людини). У ранніх дослідженнях зв`язку МНС проводилося лише серологічне або клітинне типування HLA, це виявляло фракцію аллельной мінливості. Поширеність ревматоїдного артриту вище при наявності HLADR4 алелей (для жителів більшості країн Західної Європи) або HLADR1 алелей (для жителів Іспанії, євреїв). Сучасне типування HLA може виявити відмінність алельних варіантів на рівні нуклеотиду і виявляє стійку амінокислотнихпослідовність у хворих даної групи. Загальним епітопом є глутамін-лейцин-аргінін-аланін-аланін (QKRAA), його присутність пов`язана з підвищеною чутливістю до ревматоїдного артриту і його вагою.

Для пояснення ролі загального епітопи як причини ревматоїдного артриту запропоновані різні моделі. Сприятливі аллели можуть ефективно пов`язувати артрітогенние пептиди, наприклад власні антигени або мікробні патогени- приводити до позитивної або негативної селекції аутоімунних Т-клітин в тімусе- сприяти утворенню неадекватної кількості регулюючих Т-клітин ставати мішенню Т-клітин через молекулярної мімікрії між QKRAA і патогенами.

Нещодавно була запропонована альтернативна гіпотеза, згідно з якою причина ревматоїдного артриту не обов`язково асоціюється з самим загальним епітопом, але можлива асоціація між загальним епітопом і виробленням певних автоантитіл, особливо АЦЦП (модель має на увазі, що за генетичний зв`язок відповідальні саме АЦЦП, а не загальний епітоп). Ще одне можливе пояснення полягає в тому, що загальний епітоп надає позитивний заряд ділянці, що зв`язує пептид на МНС класу 2. що запобігає зв`язування пептидів, що містять аргінін. Пептіділаргінін-деіміназа перетворює аргінін в незаряджений цитрулін, що дозволяє антигену приєднуватися до МНС і бути представленим аутореактівние Т-клітинам. З огляду на цю функціональну роль, цікавий тог факт, що в патогенезі бере участь одна з чотирьох ізоформ, РАД14, хоча така асоціація виявлена в основному в азіатських популяціях, а не серед жителів західноєвропейських країн.

Відео: Ревматоїдний артрит. Впливаємо на причини

Інші генетичні причини

У меншій мірі, ніж МНС, ризик розвитку ревматоїдного артриту підвищують поліморфізм інших генів (цитокінів, хемокінів та їх рецепторів), В цих процесах беруть участь багато генів, хоча дані про них значно варіюють.

Відео: РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ. ПРИЧИНИ. СИМПТОМИ. ЛІКУВАННЯ!

Нещодавно був проведений аналіз (методом геномного сканування) генетичної схильності до ревматоїдного артриту. Був описаний ген сприйнятливості - функціональний варіант внутрішньоклітинної тирозин-фосфзтази N22 (РХРМ22). У гетерозиготних з цього гену пацієнтів ризик розвитку захворювання вище приблизно в два рази, а у гомозиготних - в чотири рази.

вплив статі

У жінок ймовірність розвитку ревматоїдного артриту в два-три рази вище, ніж у чоловіків. Частково такий ефект пояснюють гормональні чинники, наприклад естроген і прогестерон. Естроген здатний знижувати апоптоз В-клітин і підтримувати селекцію аутореактівних клонів. Гормони мають комплексним впливом на баланс підтипів Т-клітин з певними профілями цитокінів. Наприклад, введення естрогенів тваринам в залежності від вибору часу і дози збільшує або пригнічує Т-хелперів-опосередкований імунітет. При колаген-індукованому артриті у мишей екзогенне введення естрогену надає захисний ефект, перш за все завдяки придушенню імунітету. Однак причина більшої поширеності захворювання серед жінок і роль гормонів в його патогенезі поки точно не визначені.

Ситуація під час вагітності є прикладом складного впливу статі на розвиток ревматоїдного артриту. Близько 75% хворих вагітних відчувають спонтанну ремісію, хоча хвороба зазвичай загострюється протягом декількох тижнів після пологів. Цьому ефекту можуть сприяти розчинні медіатори, секретуються плацентою, наприклад трансформуючий фактор росту, ІЛ-10 або а-фетопротеїн.

У зміні імунітету під час вагітності беруть участь ембріональні клітини в материнському кровообігу, які містять потенційно аллореактівние батьківські молекули HLA. Змінити перебіг хвороби може вироблення аллоантітел до МНС або конкуренція за зв`язування з МНС ембріональних пептидів з материнськими аутоантигенами. В одному дослідженні у більшості вагітних з ремісією ревматоїдного артриту був показаний дисбаланс молекул HLA класу 2 матері і плоду, тоді як у вагітних без зміни активності захворювання невідповідність HLA було менш поширене. В іншому дослідженні такого зв`язку не було виявлено, таким чином, імунологічне дію невідповідності HLA матері і плоду досі повністю не встановлено.

тютюнопаління

Ризик розвитку ревматоїдного артриту збільшують фактори навколишнього середовища, наприклад сигаретний дим. Куріння також збільшує ризик розвитку захворювання у серопозитивних по АЦЦП пацієнтів із загальним епітопом. Механізм синтезу АЦЦП, індукований вдиханням диму, ймовірно, пов`язаний із запаленням ф активацією вродженого імунітету в повітроносних шляхах, які потім запускають цітруллінірованіе пептидів. Наприклад, у сприйнятливого носія загального епітопи з генетично визначеною імунної гиперреактивностью подібні повторні впливу, супроводжувані хронічним впливом цитрулінованого пептидів, призводять до вироблення АЦЦП і інших антитіл, таких як РФ. Хоча зв`язок між синтезом аутоантитіл і початком РА не завжди ясна, ця ситуація збільшує запальний відповідь синовіальної оболонки при активації неспецифічними стимулами вродженого імунітету в суглобі.

Бактерії і продукти їх метаболізму

Інфекційні агенти довго вважалися головними кандидатами на роль причини ревматоїдного артриту, хоча пошук специфічного етіологічного агента не приніс результату. Бактеріальну ДНК виділяли із синовіальної тканини за допомогою полімеразної ланцюгової реакції, однак ідентифіковані штами бактерій не унікальні, оскільки були виявлені і при багатьох інших захворюваннях суглобів. За відсутності активного інфекційного процесу в уражених суглобах також виявляють інші мікробні компоненти, наприклад пептидоглікани. Бактеріальні пептидоглікани, як і прокаріотична ДНК, можуть стимулювати вроджені імунні відповіді з боку синовіальної тканини. Навіть неспецифічні бактеріальні продукти можуть брати участь у розвитку синовіту аналогічним чином, активуючи цитокінової мережі або посилюючи адаптивні аутоімунні відповіді. Такі явища добре описані на моделях тварин, де артрит викликається і / або посилюється за допомогою введення очищених бактеріальних продуктів, зокрема ліпополісахаридів (ЛПС) або екстракту, отриманого з клітин мікобактерій. Важливо, що ЛПС має загальний сигнальний шлях з ІЛ-1 і може замінювати цей цитокін в антітелоопосредованном артриті, що показано в дослідах на мишах.

віруси

В якості можливих причин ревматоїдного артриту розглядалися кілька вірусів. Було висунуто припущення про зв`язок захворювання і ВЕБ, передбачалося, що вірус - поліклональних активатор В-лімфоцитів, який збільшує вироблення ревматоїдного фактора. У хворих на ревматоїдний артрит збільшена вірусне навантаження, а в їх синовіальній оболонці експресується вірусна РНК. Вірусний білок Р110 - один з багатьох ксенопротрінов, які містять послідовність амінокислот, також виявлену в загальному епітопами. Такі білки викликають аутоімунний відповідь за допомогою молекулярної мімікрії, що призводить до невідповідному імунної відповіді, спрямованого проти подібного ендогенного білка. В якості причини ревматоїдного артриту також розглядають парвовирус В19. Його ДНК частіше виявляють в уражених суглобах, ніж в контрольних здорових суглобах, хоча приблизно у 5% хворих з нещодавно діагностованим ревматоїдним артритом виявляють свідоцтва нещодавньої парвовирусной інфекції.

Відео: Лікування подагри і ревматоїдного артриту приладом Biomedis Android

Основний механізм синовіту, пов`язаного з вірусом В19, полягає в підвищенні інвазивних властивостей фібробластоподібних сіновіоцітов, інфікованих вірусом.

На підставі сучасних даних можна стверджувати, що бактеріальні продукти або вірусні нуклеїнові кислоти, виявлені в уражених суглобах, навряд чи є частиною активного інфекційного процесу. Такі продукти є непрямою причиною ревматоїдного артриту у генетично схильних людей.