Ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит - хронічне системне запальне захворювання сполучної тканини з прогресуючим ураженням переважно периферичних (синовіальних) суглобів за типом симетричного прогресуючого ерозійно-деструктивного поліартриту.

Епідеміологія

Поширеність ревматоїдного артриту серед дорослого населення різних кліматично-географічних зон становить в середньому 0,6 - 1,3%. щорічна захворюваність на ревматоїдний артрит за останнє десятиліття зберігається на рівні - 0,02%. Відзначено наростання ревматоїдного артриту з віком, хворіють частіше жінки, ніж чоловіки. Серед осіб молодше 35 років поширеність ревматоїдного артриту становить 0,38%, у віці 55 років і старше - 1,4%. Висока частота ревматоїдного артриту виявлена у родичів хворих першого ступеня споріднення (3,5%), особливо у осіб жіночої статі (5,1%).
Серед факторів, що впливають на виникнення ревматоїдного артриту (фактори ризику), відзначені наступні: жіноча стать, вік 45 років і старше, спадкова схильність, наявність антигенів HLA, супутні захворювання (носоглоточная інфекція, вроджені дефекти опорно-рухового апарату).

Етіологія

Ревматоїдний артрит відноситься до захворювань з невідомою етіологією. В даний час виявлено кілька інфекційних агентів, які можуть претендувати на роль етіологічного фактора при ревматоїдному артриті. До них в першу чергу відносяться вірус Епштейна-Барра, ретровіруси (включаючи Т-лімфотропний вірус типу I людини), а також віруси краснухи, герпесу, парвовирус У 19, цитомегаловірус, мікоплазму та ін.
Найбільш активно вивчається роль вірусу Епштейна-Барра, так як підвищені титри антитіл до нього виявляються у 80% хворих на ревматоїдний артрит. Будучи потужним поліклональним В-клітинним активатором, цей вірус може індукувати синтез РФ-В-лімфоцити хворих на ревматоїдний артрит в більшій мірі інфіковані їм, ніж В-клітини здорових донорів. Виявлена «антигенная мімікрія» між gpl 10 вірусу і ділянкою бета-ланцюга молекул HLA-Dw4, HLA-Dwl4 і DRII класу ГКГ, присутність яких асоціюється зі схильністю до ревматоїдного артриту. Припускають, що у деяких осіб, які є носіями відповідних антигенів HLA, інфікування вірусом Епштейна-Барра може привести до порушення толерантності до власних антигенів і розвитку ревматоїдного артриту.
Іншим «кандидатом» на роль етіологічного фактора є ДНК-містять парвовіруси. Описано кілька хворих з раннім ревматоїдний артрит, у яких наявні докази свідчили гострої інфекції парвовірусом В 19. Інші парвовіруси виявляли в синовіальних клітинах при ревматоїдному артриті. Однак в цілому артропатия, що виникла на тлі інфекції парвовірусом У 19 і іншими парвовіруса, клінічно відрізняється від ревматоїдного артриту і в більшій частині випадків закінчується одужанням, що ставить під сумнів роль цих вірусів в ініціації ревматоїдного артриту.
Про потенційну роль ретровірусів можуть свідчити дані експерименту про розвиток у мишей, трансгенних по Т-лімфотропної вірусу типу I людини, артриту, нагадує ревматоїдний артрит.
Широко обговорюється роль мікобактерій, які експресують стресові білки, що володіють артрітогенной активністю у лабораторних тварин. У хворих на ревматоїдний артрит виявлено збільшення титрів антитіл до стресових білків мікобактерій. Припускають, що в більшості випадків експресія стресових білків є відображенням «острофазового відповіді» на різні інфекційні агенти, але у деяких генетично чутливих індивідуумів їх експресія може привести до проліферації гамма / тета-ланцюгів рецепторів Т-лімфоцитів, перехресно реагують з синовіальними клітинами і індукують розвиток ревматоїдного артриту.
Розвиток ревматоїдного артриту асоціюється з носійство HLA-DR4 і HLA-DR1. Обговорюється роль «дози гена» або існування тісно пов`язаних, але не ідентичних алелів, що асоціюються зі збільшенням схильності до ревматоїдного артриту. Ефект «дози гена» був виявлений щодо тяжкості ревматоїдного артриту. Встановлено, що гомозиготность за деякими аллелям HLA-DRpl асоціюються з більш важкими проявами ревматоїдного артриту, що включають васкуліт, синдром Фелти, ураження легень.

Патогенез ревматоїдного артриту

Сучасні уявлення про патогенез ревматоїдного артриту грунтуються на декількох взаємодоповнюючих уявленнях, що враховують:
1) участь Т-лімфоцитів-
2) значення моноцітмакрофагальних клітин, що синтезують цитокіни, які володіють провоспалительной актівностью-
3) роль автономних неімунних механізмів, що визначають пухлиноподібний зростання синовіальної тканини, що призводить до деструкції суглобового хряща.

клітинний імунітет
Важливу роль у розвитку ревматоїдного артриту відіграють Т-лімфоцити CD4, про що свідчать наступні факти:

1. незвично висока акумуляція активованих (експресують антигени класу II РКГ) Т-клітин CD4 + в синовіальній рідини на ранніх стадіях ревматоїдного артриту і переважання цих клітин в паннусом;
2. збільшення схильності до ревматоїдного артриту у носіїв деяких алелей р1 локусу класу II ГКГ, які експресують загальну амінокислотнихпослідовність відповідної молекули цього комплексу, що зв`язує антигенний пептид;
3. клінічне поліпшення, що розвивається у хворих на ревматоїдний артрит, інфікованих ВІЛ або лікувалися методами, елімінуються Т-клітини (дренаж грудного лімфатичного протоку, загальне рентгенівське опромінення, циклоспорин А і ін.);
4. участь Т-клітин в розвитку експериментальних артритів, що нагадують ревматоїдний артрит: генового, адьювантного.

гуморальний імунітет
Особливістю синовіальної тканини при ревматоїдному артриті є високий вміст плазматичних клітин. При аналізі ДНК, виділеної з синовіальної тканини хворих на ревматоїдний артрит, отримані дані про олігоклональних експансії і реорганізації деяких генів, що кодують V-області Н-і L-ланцюгів імуноглобулінів. Аналіз транскриптов V-областей еоцепей дозволив виявити наявність соматичних мутацій, відповідних антиген индуцированному імунної відповіді. При сіропозитивному ревматоїдному артриті значна частина локально синтезуються антитіл володіє активністю РФ. Є і перехресна реактивність РФ, що синтезується в синовіальній тканині з іншими антигенами (білками цитоскелету і компонентами бактерій). Виявлено також локальний синтез антитіл до колагену типу II, який виражений у хворих, що мають HLA-DR4, при цьому в синовіальній рідини відзначається збільшення концентрації продуктів деградації колагену. Антіколлагеновий відповідь при ревматоїдному артриті розвивається незабаром після початку захворювання, що свідчить про генетичну детермінованість імунної відповіді до колагену типу II, вивільняється в процесі деструкції хряща.

роль цитокінів
У розвитку ревматоїдного запалення важлива роль відводиться моноцитам і макрофагів. У синовіальній рідині і тканинах суглобів при ревматоїдному артриті міститься надмірна кількість цитокінів, в основному макрофагального походження (ІЛ-1, ФНП-альфа, гранулоцітмакрофагальний КСФ, ІЛ-6) при мінімальному вмісті Т-клітинних цитокінів (ІЛ-2, -3 і - 4, інтерферон-гамма). ІЛ-1 і ФНП-альфа можуть посилювати експресію молекул адгезії на мембранах ендотелію судин синовіальної мембрани і їх лейкоцитарних лігандів, індукувати синтез хемотаксических факторів (ІЛ-8 і моноцитарний активуючийчинник), а також стимулювати продукцію фактора росту фібробластів і медіаторів запалення. ІЛ-1-бета і ФНО-альфа активно синтезуються в синовіальній мембрані в основному клітинами моноцитарно-макрофагального ряду. ІЛ-1-бета і ФНО-альфа є потужними індукторами синтезу ІЛ-6, який, впливаючи на гепатоцити, призводить до гіперпродукції гострофазових білків (С-реактивного, амілоїдного білків, фібриногену і ін.). ІЛ-6 поряд з ІЛ-1-бета бере участь у розвитку навколосуглобових остеопорозу. Здатність ІЛ-6 регулювати диференціювання В-клітин в плазматичні клітини може мати патогенетичне значення, викликаючи синтез РФ і гипергаммаглобулинемию.
Патогенетично значущою є здатність гранулоцітмакрофагального КСФ викликати дегрануляцію нейтрофілів з різким підвищенням процесів перекисного окислення ліпідів і стимуляцію ангіогенезу.
Велику роль в патогенезі ревматоїдного артриту грають гладкі клітини, які, виділяючи гістамін, ІЛ-4 та -6, стимулюють Т-і В-лімфоцити, а гепарин, який синтезується огрядними клітинами, активує макрофаги. Через ФНО-альфа та ІЛ-1 здійснюється контакт огрядних клітин з сіновіоцітов, проліферація яких в свою чергу супроводжується синтезом ПГ Е2. Одночасно з цим відбувається активація ферментативних систем, що руйнують хрящ.
ревматоїдного артрітаДругім механізмом, які беруть участь в запаленні і деструкції хряща, є посилення новоутворення судин (ангіогенез) в синовіальній мембрані, що пов`язують з дією прозапальних цитокінів. Ангіогенез призводить до посилення проникнення запальних клітин в тканини суглоба і забезпечує надходження поживних речовин, необхідних для нормального функціонування запальних і проліферуючих клітин. Активація системи комплементу в синовіальній рідині корелює з вивільненням лізосомальних ферментів нейтрофілами, освітою кининов, активацією фібринолізу і коагуляційного каскаду.

Роль імунних механізмів
На думку ряду авторів, синовіт при ревматоїдному артриті нагадує локалізоване злоякісне новоутворення, так як маса новостворених клітин і сполучної тканини більш ніж в 100 разів перевищує масу нормальної синовіальної мембрани. Ревматоїдний паннус має виражену здатність до інвазії і деструкції хряща, зв`язок і субхондральної кістки. Синовіоцити хворих на ревматоїдний артрит мають фенотипическими властивостями трансформованих пухлинних клітин. У синовіальній рідині і тканинах виявлено збільшення рівня факторів росту, таких як тромбоцитарний фактор росту і фактор росту фібробластів. Подібність ревматоїдного синовіту і локалізованого злоякісного новоутворення проявляється і на молекулярному рівні. Так, ІЛ-1 індукує транскрипцію гена проколлагенази в фібробластах і активує протоонкоген c-jun, який є компонентом, які беруть участь в посиленні транскрипції мРНК проколлагенази.
Сформульована концепція, згідно з якою Т-залежний імунну відповідь за участю активованих невідомим етіологічним агентом Т-лімфоцитів CD4 і моноцитів чи макрофагів відіграє провідну роль на ранніх стадіях ревматоїдного артриту. На пізніх стадіях хвороби починають переважати автономні, незалежні від Т-клітин патологічні процеси, можливо пов`язані із взаємодією синовіальних клітин і компонентів позаклітинного матриксу.