Лікування ревматоїдного артриту

Лікування ревматоїдного артриту проводиться наступними класами препаратів: нестероїдні протизапальні препарати - НПЗП, інгібітори циклооксигенази-2 - ЦОГ-2, базисні протизапальні препарати - БПВП, глюкокортикоїди і біологічні препарати.

Оскільки деструктивні зміни суглобів і, як наслідок, функціональні порушення швидко розвиваються, в даний час все більша увага приділяється лікуванню ревматоїдного артриту на ранніх стадіях. Такий активний підхід став можливим завдяки збільшенню терапевтичного арсеналу за минуле десятиліття.

Групи препаратів

НПЗП та інгібітори ЦОГ-2 призначають насамперед як симптоматичне лікування ревматоїдного артриту для полегшення болю і як супутню терапію через протизапального і болезаспокійливого дії. БПБП - група терапевтичних агентів, які зменшують симптоми ревматоїдного артриту, а також уповільнюють прогресування деструктивних змін суглобів. Це основний клас ліків для лікування ревматоїдного артриту, вони необхідні практично всім пацієнтам. Препарат відносять до БПВП, якщо він здатний уповільнити прогресування хвороби.

Біологічні препарати - структурні аналоги природних молекул (наприклад, моноклональних антитіл), спрямовані на специфічні патогенні медіатори запалення і пошкодження суглобів. За результатами великих клінічних випробувань було показано значне пригнічення прогресування деструктивних змін суглобів при призначенні біологічних препаратів, тому їх також відносять до БПВП.

Глюкокортикоїди - універсальні агенти з потужну протизапальну дію, які представляють ще один клас лікарських препаратів. Їх рекомендують в різних клінічних ситуаціях для контролю активності хвороби, але застосування обмежене вираженою токсичністю при тривалому використанні. Для оптимального придушення активності хвороби у окремого пацієнта описані різні класи препаратів годину го об`єднуються в схемі комбінованого лікування.

принципи лікування

При проведенні лікування ревматоїдного артриту слідують декількома принципами. Найбільш важливо, щоб рішення про призначення препаратів грунтувалися на точній оцінці активності хвороби. Немає ніяких особливих стандартів оптимального лікування даного захворювання, але основою для визначення необхідності зміни режиму печення або для оцінки досягнення адекватної відповіді на лікування у конкретного пацієнта є результати вимірювань, описаних вище. Висновки про призначення лікування формулюються досвідченим лікарем-клініцистом з урахуванням поліпшення стану хворого і ризику токсичності препарату. Цілі терапії полягають у зменшенні або усуненні болю і припухлості суглобів, запобігання їх деструктивних змін, мінімізації функціональних порушень і підтримці можливості повноцінного функціонування. В даний час рішення про схему лікування в значній мірі приймаються емпірично через відсутність надійних біомаркерів, на підставі яких можна підбирати індивідуальний план лікування кожного пацієнта. Саме тому зазвичай для лікування всіх пацієнтів із ревматоїдним артритом призначають однакові препарати.

Стандартом лікування ревматоїдного артриту визнано призначення БПВП в перші 3-6 місяців початку хвороби, при цьому найчастіше призначають метотрексат (через його доведеною клінічною користі, добре зрозумілою довгострокової ефективності та профілю токсичності). Крім того, він ефективно комбінується з більшістю інших БПВП. З іншого боку, для лікування хворих з менш тяжкими формами захворювання застосовують сульфасалазин і гидроксихлорохин. У ранніх стадіях хвороби для швидкого контролю симптомів ревматоїдного артриту і як сполучна ланка між початком лікування БПВП і початком їх дії (яке часто затримується на декілька місяців) призначають глюкокортикоїди.

Зазвичай пацієнтам з помірними і тяжкими формами захворювання спочатку призначають метотрексат. При більш легких формах захворювання можна використовувати гидроксихлорохин або сульфасалазин, а в разі необхідності, в залежності від відповіді і прогресування хвороби, перейти до терапії метотрексатом. При гарній переносимості метотрексату для забезпечення оптимального контролю над активністю хвороби його доза може збільшитися з 10 до 25 мг / тиждень. Комбінована терапія БПВП використовується у хворих з неадекватною відповіддю на монотерапію метотрексатом. Якщо метотрексат не дає належного результату, призначають інший БПВП, наприклад лефлуномид або інгібітор ФНО-а.

Ремісія є основною метою лікування ревматоїдного артриту, але при використанні стандартної монотерапії БПВП вона зазвичай недосяжна. Тому рекомендовано проведення більш ефективного комбінованого лікування, наприклад одночасне призначення метотрексату, гідроксихлорохіну і сульфасалазину. Метотрексат також часто рекомендують з блокаторами ФНП-а - етанерцепт, інфліксімаб або адалімумаб. Інші різні комбінації БПВП з метотрексатом (в якості основного препарату) також більш ефективні, ніж прийом одного метотрексату. Слід зазначити, що повна ремісія часто недосяжна, незважаючи на застосування оптимального режиму лікування, отриманого досвідченим шляхом. Емпіричним підходом в лікуванні ревматоїдного артриту служить так званий метод поступового збільшення дози, при якому концентрації БПВП поступово збільшують до дпетіженія адекватного контролю симптомів. Оскільки метотрексат - часто перший препарат цієї групи, який призначається для лікування ревматоїдного артриту, терапію їм зазвичай продовжують, коли інший БПВП або біологічний препарат додається для підвищення ефективності. У деяких випадках, якщо у пацієнта не відмічено навіть часткового клінічної відповіді або при виявленні побічних ефектів, метотрексат відміняють. З іншого боку, може бути використаний метод поетапного зменшення числа препаратів, при якому на початку хвороби для досягнення максимального клінічного ефекту одночасно починається комбінований прийом двох-трьох БПВП. Незручність цього підходу в тому, що деяких пацієнтів зі сприятливим прогнозом можна «перелікувати» і піддати впливу небажаних побічних ефектів. Слідуючи цій парадигмі, пацієнтам, які досягли стійкого клінічного поліпшення, скасовують деякі препарати, переводячи на менш інтенсивний режим, який ще забезпечує контроль хвороби. Цей підхід також позначається як індукційна терапія і грунтується на ідеї, згідно з якою інтенсивне лікування в ранніх стадіях розвитку хвороби може змінити її протягом, що є привабливою особливістю цієї стратегії. Триває аналіз клінічної ефективності і безпеки індукційних режимів лікування.

Успішне лікування ревматоїдного артриту залежить від детального знання дії різних препаратів, включаючи їх фармакокінетику, взаємодії з іншими препаратами, побічні ефекти і моніторинг. Нижче описані найбільш значущі характеристики окремих БПВП, біологічних препаратів. У випробуваннях відповідь на лікування зазвичай визначають за критеріями поліпшення Американської колегії ревматологів (АСК). які засновані на визначенні кількості болючих суглобів, оцінці болю самим пацієнтом, загальній оцінці активності хвороби, оцінці функціональних порушень і гострофазових показників (ШОЕ). Відповідь АСК20 визначають як зменшення кількості хворобливих суглобів на 20% плюс поліпшення, по крайней мере, трьох з п`яти інших показників хвороби на 20% (прикордонне мінімальне значення для опису поліпшення стану, що описує ефективність препарату, а не ефект плацебо).

Базисні протизапальні препарати

Центральне місце серед БПВП займає метотрексат. Він пригнічує дигідрофолатредуктазу - фермент, необхідний для синтезу ДНК. Раніше вважалося, що терапевтична дія метотрексату засноване на придушенні проліферації лімфоцитів. На сьогоднішній день прийнято вважати, що механізм дії метотрексату найбільш ймовірно обумовлений його протизапальну активність, хоча залишаються неясними специфічні етапи цього процесу. Усередині клітин метотрексат перетворюється в поліглутаматную форму, яка пригнічує фермент 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотідтрансформілазу. Цей ферментативний блок призводить до внутрішньоклітинного накопичення даного ферменту і до позаклітинної секреції аденозину. Аденозин зв`язується зі специфічними рецепторами на поверхні лімфоцитів, моноцитів і нейтрофілів і пригнічує запальні процеси. Метотрексат також пригнічує неоваскуляризації, активність і адгезію нейтрофілів, синтез ІЛ-1 і ІЛ-8 стимульований мононуклеарньиі клітинами периферичної крові і вироблення ФНО- а стимульований периферійними Т-клітинами.

Метотрексат приймають всередину (найбільш зручний варіант) або у вигляді підшкірних ін`єкцій (для зменшення токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту і збільшення біодоступності препарату). Початкові дози метотрексату варіюють від 7,5 до 15 мг щотижня, для кращого контролю динаміки хвороби вони можуть бути збільшені до дози 25 мг щотижня. Щотижнева терапія метотрексатом зменшує ознаки ревматоїдного артриту і уповільнює швидкість його прогресування, що фіксується при рентгенологічному дослідженні. При монотерапії метотрексатом АСЕ20 відповідь спостерігається в 60% випадків, що можна порівняти з іншими найефективнішими БПВП. Внаслідок відомого тератогенного впливу метотрексату жінки під час лікування ревматоїдного артриту метотрексатом повинні застосовувати відповідні контрацептивні препарати. Оскільки метотрексат частково виводиться через нирки, його зазвичай не призначають пацієнтам з концентрацією креатиніну сироватки вище 2,0 мг / дл. Часто при наявності ниркової недостатності відбувається придушення функцій кісткового мозку. Крім того, метотрексат викликає збільшення концентрації трансаміназ сироватки і в рідкісних випадках призводить до фіброзу печінки. Всім пацієнтам, які приймають метотрексат, рекомендується періодичний лабораторний контроль перерахованих показників крові і ферментів печінки.

лефлуномід (Препарат для прийому всередину, альтернативний метотрексату) прийнятий для лікування ревматоїдного артриту в 1997 р Він пригнічує дегідрогеназу оротової кислоти - фермент, залучений в синтез піримідину. Лефлуномід приймають раз в день по 10-20 мг. Відмітна особливість його фармококінетікі - тривалий період напіввиведення активного метаболіту, який варіює від 15 до 18 днів. Лефлуномід по активності достовірно перевершує плацебо (схоже з метотрексатом або сульфасалазіном), крім того, він достовірно зменшує структурні пошкодження суглобів. Його застосування до деякої міри обмежена побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту і тератогенним потенціалом. Подібно метотрексату лікування лефлуномідом може призводити до збільшення концентрації сироватковихтрансаміназ тому необхідно проводити регулярне тестування активності ферментів печінки.

гидроксихлорохин зменшує ознаки ревматоїдного артриту. Зазвичай їх призначають для лікування помірних форм і в комбінації з іншими БПВП. Механізм дії гідроксихлорохіну повністю не з`ясований, але частково його дія обумовлена концентрацією всередині клітин, переважно в кислих цитоплазматичних бульбашках. Накопичення гідроксихлорохіну в лізосомах збільшує pH усередині бульбашки і, таким чином, впливає на процеси аутоантігенних білків. Клінічна ефективність гідроксихлорохіну показана в дослідженні пацієнтів з відносно помірною формою хвороби тривалістю менше 5 років. До теперішнього часу ні в одному дослідженні не підтверджено зниження швидкості структурного пошкодження при монотерапії гідроксихлорохіном.

Оскільки протягом багатьох десятиліть панувала думка про інфекційну природу ревматоїдного артриту, спочатку сульфасалазин був розроблений як препарат, що поєднує властивості антибіотика сульфапіридину і протизапального агента 5-аміносаліцилової кислоти (5-ASА). Приблизно 30% сульфасалазина абсорбується в шлунково-кишковому тракті, залишок деградує в кишечнику до сульфапіридину і 5-ASA. Велика частина сульфапіридину абсорбується в кишечнику, а 5-ASA виділяється з екскрементами. Сульфасалазин пригнічує різні функції лімфоцитів і лейкоцитів і, як метотрексат інгібує трансформілазу, що призводить до позаклітинної секреції аденозину. Сульфасалазин зменшує розвиток деструкції суглобів.

За результатами кількох клінічних випробувань була показана клінічна ефективність міноцікліна (вилучено в Росії, має сильні побічні ефекти) і доксицикліну для лікування помірних форм ревматоїдного артриту. Однак великі випробування цих препаратів не проводилися і вони не дозволені для використання.

препарати золота

Препарати золота (для парентерального введення - ауромалат натрію і міокрізін, для прийому всередину - Ауранофін) застосовуються рідко через їх високу токсичність і існування інших лікарських засобів з кращу переносимість. Лікування метотрексатом і препаратами золота викликає порівнянне по частоті поліпшення в клінічних випробуваннях, але через токсичність останніх їх прийом припиняють. Ауранофін рідше викликає побічні ефекти, ніж ін`єкційні препарати золота, але його призначають також досить рідко через повільне початку дії, відсутність стійкої клінічної ефективності і поганий переносимості з боку шлунково-кишкового тракту.

циклоспорин

У клінічних випробуваннях циклоспорин пригнічує симптоми ревматоїдного артриту, а також уповільнює розвиток ерозій- в комбінації з метотрексатом має більш високу клінічну ефективність. Мікроемульсійний препарат циклоспорину (Неорал) має більшу біодоступністю при прийомі всередину і більшим ступенем всмоктування, ніж стандартна форма. Ефективність циклоспорину обумовлена інгібуванням синтезу ІЛ-2 і проліферацією Т-клітин. Головний обмежуючий фактор тривалих курсів цього препарату - побічний вплив на нирки.

інгібітори ФНП

Етанерцепт, інфліксімаб і адалімумаб - інгібітори ФНП-а, схвалені для лікування ревматоїдного артріта- вони послаблюють його прояви, а також здатні значно затримувати рентгенологічне прогресування. Препарати створені для специфічного придушення ФНО-а - медіатора, що грає критичну роль у розвитку запалення. Показано, що ФНП-а служить основним протизапальним цитокіном, що регулює синтез інших прозапальних речовин, таких як ІЛ-1 і ІЛ-6. ФНП-а також активує ендотелій, підвищує експресію молекул адгезії, сприяє секреції матриксних металопротеїназ і стимулює остеокластогенез. Вважають, що в патогенезі важливі всі ці шляхи.

етанерцепт - Це розчинні рецептори, які зв`язуються з розчинною ФНО-а, нейтралізуючи його біологічну активність. Инфликсимаб - химерні моноклональні антитіла, які зв`язуються з розчинної і мембранозв`язаних ФНО-а-адалімумаб - людські моноклональні антитіла, що зв`язують властивості якого подібні властивостями інфліксімаба.

Етанерцепт і адалімумаб вводять підшкірно, інфліксімаб - внутрішньовенно. Клінічні випробування вказують, що при додаванні до метотрексату цих інгібіторів ФНП-а АСІ20 відповідь відрізняється приблизно в 50-70%. При застосуванні таких препаратів в комбінації з метотрексатом на ранніх стадіях показано збільшення відповіді АСІ50 - відповідь була отримана в 40 -50%. Хоча етанерцепт і адалімумаб застосовують і у вигляді монотерапії, все ж найефективнішим режимом для попередження рентгенологічного прогресування хвороби вважають поєднання метотрексату і антагоніста ФНП-а.

Інгібітори ФНП-а ефективні, але їх застосування асоціюється з побічними ефектами, деякі з яких мають серйозні наслідки. Етанерцепт і адалімумаб викликають реакції в місцях ін`єкцій, але вони рідко призводять до необхідності відміни препарату. Инфликсимаб може викликати інфузійні реакції, які варіюють від висипу до кропив`янки і лихоманки, а іноді виникає анафілактичний шок. Придушення ефективності препарату і розвитку інфузійних реакцій можуть сприяти нейтралізуючі антитіла, які виробляються у хворих, які отримують інфліксімаб. Існує також підвищений ризик розвитку важких бактеріальних і опортуністичних інфекцій, особливо реактивації латентного туберкульозу. В ході довгострокового дослідження результатів лікування етанерцепта при ревматоїдному артриті було показано, що частота виникнення важких форм інфекційних захворювань становить 4,2 на 100000 жінкороків, це значення відносно стабільно.

Застосування антагоністів ФНП може також сприяти підвищенню ризику розвитку лімфопроліферативних захворювань (лімфом). Ступінь такого впливу залишається невідомою, оскільки сам РА пов`язаний зі збільшеним ризиком розвитку лімфом, при цьому величина цього ризику прямо пропорційна тяжкості хвороби. Пацієнти з РА знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку лімфом.

До іншим рідкісним побічним ефектам, викликаним даними препаратами, відносять демієлінізуючі розлади і лікарську системний червоний вовчак. Згідно з інформацією NYHA, антагоністи ФНП не повинні призначатися хворим із серцевою недостатністю, оскільки можуть посилити цю патологію.

Анакінри це антагоніст человеской рекомбінантного рецептора ІЛ-1, який схвалений для лікування ревматоїдного артриту (щодня у вигляді підшкірних ін`єкцій по 100 мг). Однак в рандомізованому дослідженні ACR20 відповідь при застосуванні цього препарату спостерігався тільки в 38% випадків, відзначено також невелике зменшення рентгенологічного прогресування захворювання. В цілому ефективність анакінри менше, ніж у інгібіторів ФНП. З цієї причини призначати анакінри доцільно лише обраним пацієнтам з рефрактерним плином ревматоїдного артриту.

біологічні препарати

Біологічні препарати відносно недавно рекомендовані для лікування помірної і важкої форм. Вони рекомендовані для хворих з активною формою ревматоїдного артриту і неадекватною відповіддю на інші БПВП (або несприйнятністю до інгібіторів ФНП.

Відео: Кращий метод лікування ревматоїдного артриту

Абатацепт - Рекомбінантний гібридний білок. Абатацепт зв`язується з рецепторами С080 / СБ86 на поверхні антигенпрезентирующих клітин і таким чином запобігає їх зв`язування з рецепторами на Т-клітинах. Порушення зв`язування запобігає так званий другий сигнал активації Т-клітин. Лікування абатацептом викликає АСК20 відповідь у 50% пацієнтів з активною формою захворювання, при неефективності інгібітора ФНП, в порівнянні з відповіддю на плацебо у 19%. Також показано, що абатацепт ефективний при поганому відповіді на лікування ревматоїдного артриту метотрексатом.

Спочатку схвалений для лікування неходжкінської лімфоми рітуксімаб (моноклональних антитіл до С020) в даний час рекомендований для лікування пацієнтів із середньою і з важкою формами захворювання. Механізм його дії повністю не з`ясований, але припускають, що відбувається придушення активації Т-клітин за допомогою скорочення уявлення антигену В-клітинами або зниження концентрації В-клітинних цитокінів. Незважаючи на деплецію знищення периферичних В клітин більш ніж на 97%, концентрації імуноглобуліну зазвичай залишаються в межах норми. Концентрація ревматоїдного фактора може снізіться- проте клінічне поліпшення часто починається до зменшення його титру. Ритуксимаб вводять в дозі 1000 мг, інфузію повторюють через 2 тижні.

Хвороби, що супруводжують

Остеопороз вважають значним супутнім захворюванням при ревматоїдному артріта- він виникає внаслідок самої хвороби і застосування глюкокортикоїдів. Більшості пацієнтів для попередження остеопорозу зазвичай радять приймати препарати кальцію. У хворих з підвищеним ризиком остеопорозу потрібно проводити денситометрію, щоб оцінити необхідність призначення бісфосфонатів або селективного блокатора рецептора естрогену.

Серцево-судинні захворювання - основна причина смертності у хворих з ревматоїдному артритом. Слід зазначити, що сам ревматоїдний артрит сприяє розвитку серцево-судинних захворювань. Неясно поки, чи впливає інтенсивне лікування ревматоїдного артриту на цей ризик, хоча відомо, що метотрексат, антагоністи ФНП зменшують частоту розвитку ускладнень з боку серця і судин. Хворим старше 50 років для профілактики слід призначати низькі дози ацетилсаліцилової кислоти. Слід регулярно перевіряти концентрацію холестерину і при необхідності виписувати знижують його препарати. Інші кардіоваскулярні фактори ризику, такі як гіпертензія, цукровий діабет і ожиріння, слід лікувати за стандартними схемами.

висновок

Оцінка стану хворого вимагає ретельного збору анамнезу і обстеження з детальним підрахунком кількості уражених суглобів. Необхідність лікування ревматоїдного артриту в значній мірі визначається рівнем клінічної активності хвороби. Основними препаратами для контролю активності захворювання служать БПВП. Доступність зростаючого різноманіття БПВП і біологічних препаратів створює нові можливості ефективного впливу на цю патологію. Крім того, безперервно удосконалюються стандарти лікування ревматоїдного артріта- в міру появи все більшого числа свідчень того, що постійне запалення суглоба призводить до його незворотним деструктивних змін та інвалідизації. В результаті цього для досягнення оптимального контролю захворювання і попередження деструктивних змін суглоба застосовують комбіновані схеми лікування БПВП.