Протигрибкові антибіотики - протигрибкові засоби

Покажчик лікарських засобів
амфотерицин В
гризеофульвін
леворин
7-дигідро-5-дегідрокандідін *
натамицин
Пімафуцин
Натамицин / неоміцин / гідрокортизон
Пімафукорт
Ністатин Тріхоміцін *
1 ЛЗ, зареєстроване в РФ: Мікогептин.

До протигрибкових антибіотиків, які є природними сполуками, відносяться амфотерні поліени і неполіеновие антибіотики з групи грізанов (гризеофульвін). За хімічною структурою поліени підрозділяються на тетран (натаміцин) і гептан (амфотерицин В, ністатин, леворин, мікогептін, тріхоміцін). Гризеофульвін продукується Penicillium griseofulvum, Penicillium nigricans, Penicillium patulum, Penicillium raistrickii, Penicillium janczewski. Амфотерицин В, ністатин, леворин, мікогептін і тріхоміцін продукуються відповідно Streptomyces nodosus, Streptomyces noursei, Streptomyces levoris, Streptomyces mycoheptinicum, Streptomyces halhijoensis. Системна дія надають амфотерицин В, гризеофульвін і частково мікогептін.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Поліени в низьких концентраціях надають фунгістатичну дію, у високих - фунгіцидну. Так, фунгіцидну дію амфотерицину В проявляється в концентрації більше 3 мкг / мл при рН 4,0 і експозиції більше 12 ч. Протигрибковий ефект зумовлений необоротним зв`язуванням препаратів з ергостеролу грибкової мембрани (рис. 1), що веде до порушення її цілісності, підвищення проникності , втрати іонів та інших низькомолекулярних водорозчинних речовин цитоплазми, падіння рН всередині клітини з 6,1 до 5,2, коагуляції цитоплазми і загибель клітини. Значно менше поліени зв`язуються з іншими стеролів, зокрема з холестеролом клітинних мембран людини. Крім того, поліени активізують реакції перекисного окислення, що призводять до пошкодження клітинної мембрани грибів.
Поліени володіють найширшим серед протигрибкових препаратів спектром активності in vitro (табл. 2). Крім того, вони діють на лейшмании і амеби (N. fowleri). При системному застосуванні (амфотерицин В) чутливі Candida spp., Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporotrix schensckii, Fusarium spp., Збудники мукормікоз (Mucor mucedo, Rhizopus nigricans, Rhizomucor spp. Та ін.), Феогіфомікоза (Curvularia spp. Та ін. ), ендемічних мікозів (Blastomyces dermatitidis, Blastomyces brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis). До полієнів стійкі дерматофіти, псевдоаллешеріі (Pseudallescheria boydii, МПК gt; 2 мкг / мл), актиноміцети, нокардии, а також ряд штамів Candida lusitaniae, Candida tropicalis і Aspergillus terreus. Описані випадки стійкості до амфотерицину В Cryptococcus neoformans при тривалому лікуванні хворих СНІД. Антифунгальная активність in vitro звичайного і ліпосомального амфотерицину В однакова. Однак in vivo ліпосомальний амфотерицин В має більш високу спорідненість до багатої ергостеролу мембрані клітини гриба. При місцевому застосуванні поліени (ністатин, леворин, мікогептін, тріхоміцін, натамицин) діють переважно на Candida spp. Натамицин, леворин і тріхоміцін активні також щодо Trichomonas vaginalis. У дуже високій концентрації (100 мкг / мл) ністатин має бактеріостатичну дію на грампозитивні мікроорганізми, в концентрації 0,5-1,5 мкг / мл тріхоміцін пригнічує ріст деяких анаеробів. Придбана стійкість до полієнів розвивається повільно, але є повної перехресної. Вона пов`язана зі зміною зовнішньої мембрани - зменшенням вмісту в ній ергостеролу.

Мал. 1. Синтез холестерину у людини і ергостерину у гриба, точки прикладання протигрибкових препаратів

Неполіеновий фунгістатичний антибіотик з групи грізанов гризеофульвин активний відносно нитчастих грибів: трихофітон (Trichophyton spp.) Всіх видів (T. mentagraphytes, T. rubrum, T. gallinae, T. concentricum, T. violaceum, T. tonsurans, T. quinckeanum, T. ferrugineum, T. equinum, T. verrucosum, T. megninii), багатьох видів Microsporum spp. (M. udouinii, M. canis, M. gypseum), а також Epidermophyton floccosum, Epidermophyton achorionum. Фунгістатичні концентрація гризеофульвина становить 0,2- 0,5 мкг / мл. До нього стійкі гриби Кандіда, актиноміцети, а також більшість збудників глибоких мікозів (криптококки, кокцидии, гістоплазми і ін.). Наростання стійкості в процесі лікування гризеофульвіном практично не спостерігається. Перехресної резистентності з іншими протигрибковими антибіотиками не встановлено. Механізм дії препарату полягає у зв`язуванні з протеїнами (димерами тубуліну) в мікротрубочках клітинних ядер грибів, порушення веретена поділу, пригніченні реплікації ДНК, що призводить до пригнічення мітозу грибкових клітин на стадії метафази. Крім того, препарат пригнічує синтез білка в грибкової клітці через порушення зв`язку з матричної РНК. Зв`язуючись з мікротрубочками цитоплазми, антибіотик порушує внутрішньоклітинний транспорт компонентів клітинної стінки гриба. Обмеженість спектра дії пояснюється тим, що проникнення гризеофульвіну всередину клітини забезпечується спеціальної транспортної системою, наявної тільки у дерматофітів. МПК для них знаходиться в межах 0,1-5 мкг / мл.

Фармакокінетика

Поліени практично не всмоктуються з поверхні шкіри і шлунково-кишковому тракті. Наприклад, при пероральному прийомі нистатина біодоступність становить 3-5%, а фунгістатичні концентрація в крові виявляється лише при використанні дуже великих доз (не менше 10 млн. ОД, що в 10-20 разів більше середньої разової дози). При прийомі всередину поліени майже повністю виводяться з калом в незміненому вигляді. Виняток становить амфоглюкамін (суміш N-метілглюкаміновой солі амфотерицину В з N-метилглюкамін) - водорозчинний таблетований препарат амфотерицину В, призначений для перорального прийому та добре всмоктуються з кишечника. Частково всмоктується також мікогептін, але він погано проникає в тканини, виводиться нирками.
В / в застосовуються амфотерицин в комплексі з натрієвої сіллю дезоксихолевої кислоти, колоїдна дисперсія амфотерицину В (холестерілсульфат амфотерицину В), ліпідний комплекс амфотерицину В і ліпосомальний амфотерицин В (табл. 3). В даний час для внутрішньовенно введення при системних мікозах створений також ліпосомальний ністатин. (Липосоми - субмикроскопические ліпідні бульбашки, всередині яких знаходиться лікарська речовина. При інкубації в людській плазмі протягом 72 годин з ліпосом дисоціює менше 5% амфотерицина В.) При внутрішньовенно введення 0,5-1 мг / кг амфотерицину В концентрація його в крові досягає 1,5-3 мкг / мл, зберігається на даному рівні 6-8 ч, потім повільно знижується. (Для створення такої ж концентрації пероральна доза амфотерицину В мала б бути в 100 разів більше.) Ліпосомальна амфотерицин В при внутрішньовенно введення створює більш високу пікову концентрацію (10-35 мкг / мл - при введенні 3 мг / кг, 25-60 мкг / мл - при введенні 5 мг / кг), ніж звичайна лікарська форма, і має більшу здатність до кумуляції. При введенні ліпідного комплексу амфотерицину В концентрація в сироватці нижче, ніж дезоксіхолатов амфотерицину В, в зв`язку з швидким проникненням препарату в тканини.

Таблиця 3. Клінічна фармакокінетика амфотерицину В і його ліпідних форм

Амфотерицин В на 90-95% зв`язується з бета-ліпопротеїнами крові. Обсяг розподілу 1,59-4 л. Обсяг розподілу ліпідного комплексу амфотерицину В дещо більше. Ліпосомальний амфотерицин В має менший обсяг розподілу (0,37 л), тобто він довше циркулює в судинному руслі. Амфотерицин В добре проникає в легені, селезінку, печінку, нирки, надниркові залози, м`язи, значно менше - в плевральну, перитонеальну, синовіальну та внутрішньоочну рідини. Погано проходить через гематоенцефалічний бар`єр. У спинномозковій рідині виявляється в мінімальних кількостях (0,01 0,07 мкг / мл, або 2-5% від рівня в плазмі крові). При менінгітах внаслідок підвищення проникності мозкових оболонок рівень препарату в лікворі підвищується до 0,1-0,5 мкг / мл. Значна частина дози ліпосомального амфотерицину В не піддається негайному захопленню ретикулоендотеліальною системою, що проявляється збільшенням площі під кривою. AUC ліпідного комплексу амфотерицину В, навпаки, менше.
Т1 / 2 амфотерицину В - 24-48 год, але при регулярному застосуванні може збільшуватися до 15 діб за рахунок звільнення з тканин. Т1 / 2 ліпосомального амфотерицину В становить 4-6 діб, але при тривалому застосуванні можливе збільшення до 49 днів. Передбачається, що амфотерицин В піддаєтьсябіотрансформації в тканинах, однак метаболіти не виявлені. Амфотерицин В повільно виводиться нирками в незміненому вигляді: за добу виводиться 2-10% (в середньому 5%) дози, 20-40% дози виводиться протягом 7 діб. Кліренс 20- 25 мл / хв / кг. Концентрація антибіотика в сечі не перевищує 1-5 мкг / мл. Амфотерицин В в ліпосоми не проходить через гломерулярний фільтр і проникає в тканину нирок в 5 разів менше, ніж звичайний. Амфотерицин В в формі колоїдної дисперсії також менше накопичується в нирках. Амфотерицин В проходить через плаценту, але не проникає в материнське молоко.
Активність полієнів найбільш висока в слабокислою середовищі.
Гризеофульвін при прийомі всередину добре всмоктується. Харчові жири підвищують абсорбцію. Біодоступність 70- 90%. З микронизированной (дрібнодисперсного) форми антибіотик всмоктується краще. Максимальна концентрація в крові при прийомі 500 мг становить 0,5 2 мкг / мл і досягається через 4-5 ч. Рівень в плазмі крові вище, якщо добова доза ділиться на 4 прийоми, а не на 2. З білками плазми зв`язується на 80 %. Гризеофульвін вибірково відкладається в роговому шарі епідермісу, матриксе нігтів, прикореневій зоні волосся, захищаючи знову утворюється кератин від ураження грибами. У нижній частині рогового шару антибіотик виявляється в терапевтичної концентрації через 3 дня, в середній - через 10-15 днів, у верхній - через 33-56 днів. Після відміни препарату через 48-72 год він вже не визначається в роговому шарі. Гризеофульвін накопичується також в печінці, жировій тканині, скелетних м`язах, проходить через плаценту. В інші тканини і біологічні рідини проникає в незначних кількостях. Т1 / 2 - 15-20 год, при нирковій недостатності не змінюється. Піддається біотрансформації в печінці. Виділяється з сечею у вигляді 6-діметілгрізеофульвіна (27,5-85% дози) і в незміненому вигляді (1% дози за добу), а також з калом (16% дози у вигляді метаболіту, до 36% - в активній формі). Концентрація активного антибіотика в сечі становить 1-2 мкг / мл.

Місце в терапії

Поліени застосовуються зовнішньо (натаміцин, ністатин, леворин, мікогептін, тріхоміцін, амфотерицин В) для лікування кандидозу шкіри, при інших дерматомікозах вони недостатньо ефективні. Амфотерицин В в мазі застосовується також для лікування підшкірного аспергиллеза, феогіфомікоза, ускладнює рани і опіки, натамицин - для лікування різнобарвного (отрубевидного) лишаю. Всередину призначаються ністатин, леворин, тріхоміцін, натамицин для лікування кандидозу кишечника. Пероральне призначення полієнів, крім амфоглюкамін і мікогептін, для лікування мікозів іншої локалізації неефективно. Для лікування кандидозу порожнини рота і глотки рекомендується защічних застосування ністатину або леворина. Вагінальні форми ністатину призначаються для лікування кандидозних вульвовагінітів і клопотів, а леворину, тріхоміціна - також для лікування трихомоніазу. Водорозчинні натрієві солі ністатину і леворина іноді використовуються для інстиляцій при кандидозної циститі. Можливе застосування полієнів інгаляційно при кандидозної трахеобронхите. Натамицин використовується також при отомікоза. Середня тривалість лікування полієнів місцевої дії - 1-3 тижнів.
Мікогептін всередину призначається для лікування глибоких мікозів (вісцерального кандидозу, аспергиллеза, фікомікоз, криптококкоза, кокцидіомікозу, гістоплазмозу, бластомікозу) і підшкірних мікозів (споротрихозу, хромомікозі).

Амфотерицин В внутрішньовенно (крапельно) майже завжди застосовується за життєвими показаннями. Він призначається для лікування системних мікозів (аспергільоз, мукормікоз, фузаріоз, феогіфомікоз, бластомікоз, пеніцілліоз), а також підшкірних мікозів (тріхоспороза, споротрихозу), вісцерального та деяких форм шкірно-слизового лейшманіозу, первинного амебного менінгоенцефаліту. Крім того, амфотерицин В є альтернативним препаратом у разі неефективності азолов системної дії при инвазивном і генералізованому кандидозі, криптококозі, глибоких ендемічних мікозах (кокцидіомікозі, паракокцидіомікозі, гистоплазмозе) і споротрихозі. Амфотерицин В ліпосомальний застосовується за тими самими показаннями, особливо у хворих із захворюваннями нирок або нирковою недостатністю, при неефективності або поганої переносимості стандартного препарату. Включення антибіотика в ліпосоми дозволяє підвищити його дозу без збільшення токсичності. Ефективність його при инвазивном аспергиллезе легких становить 41-90% (в середньому 67%), при инвазивном кандидозі - 79-84%, при кандидемії у новонароджених - 93-100%,
при системних мікозах у недоношених новонароджених - 70%, при криптококовому менінгіті у ВІЛ-інфікованих хворих - 73-80%, при криптококовому менінгіті у хворих на СНІД - 61-67%, при вісцеральний лейшманіоз - від 50 88 до 96-100%. Амфотерицин В застосовується також для емпіричної терапії системних мікозів і для профілактики грибкових інфекцій у хворих з нейтропенією, які отримують хіміотерапію з приводу онкологічних захворювань і перенесли трансплантацію кісткового мозку або внутрішніх органів. Амфоглюкамін призначається при кишковому і вісцеральний кандидоз, криптококозі, пеніцілліозе, підшкірних мікозах (споротрихозі, хромомікозі), глибоких ендемічних мікозах (кокцидіомікозі, бластомікозі, гистоплазмозе) і інших захворюваннях, при яких показаний амфотерицин В. Тривалість лікування препаратами амфотерицину В при неінвазивних грибкових інфекціях становить становить 2-4 тижні, при глибоких мікозах - 4-8 тижнів.
Гризеофульвін застосовується всередину або зовнішньо. Всередину гризеофульвин призначається при грибкових захворюваннях шкіри, волосся і нігтів, спричинених дерматофітами, в поєднанні з місцевою терапією. Показаннями є трихофітія волосистої частини голови та гладкої шкіри, в т.ч. її хронічні форми, мікроспорія волосистої частини голови та гладкої шкіри, епідермофітія гладкої шкіри, викликана червоним епідермофітон (трихофитоном), фавус волосистої частини голови та гладкої шкіри, оніхомікози, спричинені ахоріоном, тріхофітонамі і червоним епідермофітон, а також трихофития і фавус лімфатичних вузлів і кісток . Антибіотик неефективний при глибоких мікозах, кандидозі. Клініко-мікологічна ефективність при онихомикозах не перевищує 50%. Тривалість лікування гризеофульвіном мікозів волосистої частини голови становить 1-3 міс, онихомикозов - від 3-12 (при ураженні нігтів кистей рук) до 12-18 міс (при ураженні нігтів стоп). Одужання настає тільки при повній заміні інфікованого кератину.

Переносимість, побічні ефекти

При призначенні полієнів всередину зустрічаються небажані ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (болі в животі, анорексія, нудота, блювота, діарея) та алергічні реакції (висип, свербіж, лихоманка, синдром Стівенса-Джонсона). При зовнішньому застосуванні іноді спостерігається роздратування шкіри і слизових оболонок.
Мікогептін при прийомі всередину може викликати диспепсичні явища, головний біль, запаморочення, порушення функції нирок, шкірні висипання і свербіж.
Амфотерицин В при внутрішньовенно введення і амфоглюкамін характеризуються вираженою токсичністю. Можливі такі побічні ефекти.
· З боку травної системи: нудота і блювота (в 50-80% випадків), діарея, анорексія, болі в животі, геморагічний гастроентерит, ураження печінки (необхідний контроль активності трансаміназ).
· З боку сечовидільної системи: в більшості випадків після 2-3 тижнів лікування розвивається оборотне нефротоксичність (в 23-63% випадків) - поліурія або олігурія, циліндрурія, гематурія, лейкоцитурія, гіпокаліємія (в 32- 77% випадків) і гіпомагніємія ( потрібно перевіряти вміст електролітів в крові 2 р / тиждень), азотемія, ниркова недостатність (в 22% випадків, в т.ч. у 9% хворих - тяжелая- потрібно визначення кліренсу креатиніну 2 р / тиждень, при наростанні явищ ниркової недостатності слід тимчасово скасувати препарат на 1-2 тижні).
· З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, а також (в основному при ендолюмбальному введенні) парези, порушення чутливості, тремор, судоми.
· З боку системи органів дихання: задишка, гіпоксемія, кашель, нежить, бронхоспазм (при інгаляції).
· З боку серцево-судинної системи: в 46% випадків - зниження артеріального тиску, стенокардія, аритмія, зміни ЕКГ.
· З боку системи крові: у більшості пацієнтів, які отримують амфотерицин В протягом 2 тижнів, розвивається анемія, лейкопенія і пригнічення фагоцитуючої функції нейтрофілів (препарат надає неспецифічне дію на гранулоцити), іноді тромбоцитопенія (необхідний аналіз крові 1 р / тиждень).
· Алергічні реакції: у 1-2% хворих - висип, свербіж.
· Місцеві небажані ефекти: біль при ін`єкції, тромбофлебіт (рекомендується профілактичне введення гепарину).
· Інші ефекти: лихоманка і озноб (відзначаються в 50-80% випадків, в зв`язку з чим рекомендується призначення НПЗЗ), м`язово-суглобові болі, зниження маси тіла.
Амфотерицин В ліпосомальний в гострих тестах в 50 разів менш токсичний, ніж дезоксихолат амфотерицина В. Він мінімально взаємодіє з клітинами макроорганізму, краще переноситься хворими і рідше викликає лихоманку і озноб (18% випадків), гіпотензію (13% випадків), анемію, гіпокаліємію ( 10-32% випадків) і нефротоксичні ефекти (0-19% випадків). Алергічні реакції спостерігаються в 0,6-1% випадків. У клінічних дослідженнях побічні ефекти при використанні ліпосомальних амфотерицину В відзначалися у 48-50% хворих проти 90% у пацієнтів, які отримували звичайну лікарську форму цього антибіотика.
Гризеофульвін токсичний і часто викликає побічні ефекти.
· З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, зниження апетиту, тяжкість в шлунку, болі в животі, підвищення активності трансаміназ, гіпербілірубінемія, жовтяниця, гепатит.
· З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, безсоння, втома, дезорієнтація, порушення координації, парестезії, периферичні неврити.
· З боку системи крові: лейкопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз (потрібен контроль гемограми), рідше лейкоцитоз, еозинофілія.
· З боку шкіри: фотодерматоз.
· Алергічні реакції: макулопапульозні або уртикарний висип, свербіж, ангіо-невротичний набряк, вовчакоподібний синдром, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.
· Інші ефекти: кандидоз порожнини рота, антабусоподобние реакції.

Протипоказання

Абсолютним протипоказанням є гіперчутливість. (Дані про перехресної алергії в групі полієнів відсутні, у гризеофульвина можлива перехресна алергія з пеніцилінами.) Леворин протипоказаний при важких захворюваннях печінки, виразкової хвороби шлунка і 12-палої кишки, вагітності. Мікогептін протипоказаний при порушенні функції печінки або нирок, гострих шлунково-кишкових захворюваннях негрибковой етіології, виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, вагітності, годуванні груддю. Відносними протипоказаннями до призначення амфотерицину В є ниркова або печінкова недостатність, гломерулонефрит, амілоїдоз, активний гепатит, цироз печінки, пригнічення кістковомозкового кровотворення, цукровий діабет. Гризеофульвін протипоказаний при вираженій лейкопенії, системних захворюваннях крові, злоякісних новоутвореннях, порфірії, системний червоний вовчак, порушеннях мозкового кровообігу, нирково-печінкової недостатності, вагітності, годуванні грудьми і дітям до 1 року.

застереження

При використанні амфотерицину В на всіх стадіях вагітності, а також при годуванні груддю несприятливих ефектів не описано. гризеофульвін обла
дає ембріотоксичну і тератогенну ефектом.
У людей похилого віку, пацієнтів із захворюваннями печінки або нирок ризик токсичних ефектів амфотерицину В і гризеофульвіну підвищений. Амфотерицину В розлучається в 5% розчині глюкози, що слід враховувати у хворих на цукровий діабет.
При лікуванні гризеофульвіном не можна вживати алкоголь і піддаватися сонячного опромінення. Гризеофульвін не слід призначати амбулаторно водіям всіх видів транспорту та особам, зайнятим на висотних роботах.

взаємодії

Амфотерицин В (стандартний і ліпосомальний) фармацевтичні несумісний з сольовими розчинами і гепарином. При поєднанні амфотерицину В з міконазолом абокетоконазолом відзначається антагонізм, з флуцітозтном - синергізм протигрибкової дії. При одночасному застосуванні амфотерицину В з рифампіцином, тетрациклінами або нитрофуранами протигрибкова дія посилюється, з мієлотоксичність препаратами - зростає ризик розвитку анемії і лейкопенії, з нефротоксичними ЛЗ (аміноглікозидами, циклоспорином і ін.) - Підвищується ймовірність тяжкого порушення функції нирок, з антикоагулянтами - зростає ризик геморрагий, з теофіліном і сульфаніламідами - подовжується їх Т1 / 2, з діуретиками і глюкокортикоїдами - посилюється гіпокаліємію і гіпомагніємії, що призводить до підвищення токсичності серцевих глікзідов і кураре. Інгібітори мікросомального окислення в печінці (в т.ч. циметидин, нестероїдні протизапальні засоби, антидепресанти) уповільнюють біотрансформацію, підвищують концентрацію в крові і токсичність амфотерицину В. Гризеофульвін є індуктором печінкових ферментів, тому прискорює метаболізм і послаблює дію непрямих антикоагулянтів, теофіліну, циклоспорину, пероральних протидіабетичних препаратів, естрогеносодержащіх оральних контрацептивів, посилює дію алкоголю. Індуктори ферментів (барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин та ін.) Можуть прискорювати биотрансформацию амфотерицину В і гризеофульвіну і послаблювати їх протигрибковий ефект.