Алліламіни - протигрибкові засоби

Покажчик лікарських засобів
Бутенафін
нафтифін
Екзодерил
Тербінафін
Ламізил
Медофлоран
Тербізіл
До аліламін (похідні N-метилнафталіну) відносяться синтетичні антімікотікі тербинафин, який призначається всередину і місцево, нафтифін і бутенафін, призначені для зовнішнього застосування.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Тербінафін має широкий спектр фунгіцидної або фунгістатичну дію відносно дерматофітів, пліснявих, дріжджових, дріжджоподібних і деяких диморфних грибів. Тербінафін чинить фунгіцидну дію (див. Нижче «Спектр фунгіцидної дії тербінафіну») на дерматофіти (МПК 0,06 мкг / мл) пологів Trichophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, T. schoenleinii, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum spp. (M. canis, M. versicolor, M. gypseum) і Epidermophyton (E. floccosum), дріжджоподібні грибки роду Candida spp. (В основному C. albicans), Aspergillus spp., Збудники різнобарвного, або висівкового, позбавляючи (Malassezia furfur, або Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), підшкірних мікозів (Sporotrix schensckii) і глибоких мікозів (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum) . Тербінафін діє також на деякі найпростіші (лейшмании і трипаносоми). Незважаючи на такий широкий спектр протигрибкової активності аллиламинов in vitro, клінічне значення має тільки їх дію на збудників дерматомікозів (грибкових захворювань шкіри і її придатків).
Нафтифін також діє на дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp. І Epidermophyton floccosum), дріжджі (Candida spp.), Плісняві гриби (Aspergillus spp.) Malassezia furfur, Sporotrix schensckii. Крім того, має антибактеріальну активність відносно ряду грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, має місцеву протизапальну дію, зменшує свербіж. Характеризується тривалою дією (протягом доби).
Механізм дії аллиламинов пов`язаний з пригніченням скваленепоксидази в клітинній мембрані гриба (рис. 1). Це призводить до пригнічення синтезу ергостерину, з чим пов`язаний фунгістатичний ефект, і внутрішньоклітинного накопичення сквалену, що викликає руйнування мембрани і загибель грибкової клітини (фунгіцидний ефект).

Фармакокінетика

Алліламіни мають високу ліпофільність. При зовнішньому застосуванні вони добре проникають в усі шари шкіри, створюючи в них концентрації, що перевищують МПК для основних збудників дерматомікозів. Системна абсорбція тербінафіну при місцевому застосуванні менш 5%, нафтифина - 3-6%. Всмокталася нафтифина частково піддається біотрансформації в печінці, виводиться з сечею (10-50%) і з жовчю. Т1 / 2 - 2-3 доби.
Після прийому всередину тербинафин добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Їжа незначною мірою знижує всмоктування. Біодоступність 40-80% через ефект першого проходження через печінку. Максимальна концентрація після прийому 250 мг становить 0,97 мкг / мл і досягається через 2 год. Період напіввиведення становить 0,8 год.
Період напіврозподілу - 4,6 ч. Стабільна концентрація встановлюється до 10-14-го дня. На 99% зв`язується з білками плазми. Не акумулюється. Обсяг розподілу понад 200 л. Добре проникає в шкіру. Дифундує через дерму і накопичується в ліпофільному роговому шарі шкіри, секретується сальними і частково потовими залозами, в результаті чого створюються високі концентрації в волосяних фолікулах, нігтях. На 2-й день прийому добової дози концентрація в роговому шарі шкіри зростає в 10 разів, на 12-й - в 70 разів. Тербінафін з`являється в дистальних частинах нігтьової пластинки через 3-18 (в середньому 7,8) тижнів від початку лікування, іноді через 1-2 тижні. Фунгіцидні концентрації в шкірі і нігтях досягаються протягом перших кількох тижнів і зберігаються на рівні 0,19-0,28 мкг / г (що перевищує МПК для дерматофітів) до 6-9 місяців після закінчення лікування, але в дистальної частини нігтя - тільки протягом 1-2 міс після відміни. Рівноважні концентрації в нігтях складають 0,25 0,55 мкг / г, при тривалому лікуванні - до 1,01 мкг / г. Швидкість дифузії пре
перевищує швидкість росту нігтя. Тербінафін розподіляється по багатьом тканинам і в материнське молоко.
Т1 / 2 тербінафіну з плазми - 11-18 ч- зростає при нирковій та печінковій недостатності. Період напіввиведення з тканин 200-400 ч. Піддається біотрансформації в печінці за участю ізоферментів цитохрому Р450 з утворенням 15 метаболітів. Від 70 до 80% дози виводиться із сечею, головним чином у вигляді метаболітів. Частково виводиться через шкіру. Загальний кліренс знижується при захворюваннях печінки і нирок.

Місце аллиламинов в терапії

показання:
· Дерматофітії (трихофітія, епідермофітія, мікроспорія, руброфітія) гладкої шкіри, пахової області і стоп, волосистої частини голови, оніхомікоз-
· Кандидоз шкіри-
· Різнокольоровий, або висівкоподібний, лішай-
· Хромомікоз.
Місцева терапія онихомикоза показана хворим з дистальним, латеральним і дистально-латеральним типом, при площі ураження до 50%, якщо не торкнуться матрикс, інфіковані не всі нігті, а також при наявності протипоказань до застосування антимікотиками системної дії.
Системна терапія пероральними протигрибковими препаратами показана хворим з множинним ураженням нігтів і шкіри, з дистально-латеральним типом поразки і залученням до процесу матриксу, з проксимальним або тотальним типом, а також при відсутності ефекту від місцевої терапії.
При оніхомікозі можуть використовуватися 5 пероральних антимікотиками системної дії: тербінафін, ітраконазол, флуконазол, менш ефективні і більш токсичні кетоконазол і гризеофульвин. Препаратом вибору є тербінафін, так як він найбільш активний щодо дерматофітів, що викликають до 94% онихомикозов.
Курс лікування тербінафіном становить при дерматофітіях і кандидозах шкіри - 2-6 тижні, при дерматомікозах волосистої частини голови - 4 тижні, при онихомикозах - 1,5-3 міс (при ураженні нігтів пальців кистей - 1,5 міс, нігтів пальців стоп - 3 міс, нігтя великого пальця стопи - до 4-6 місяців і більше). При онихомикозах клінічний ефект спостерігається через кілька місяців після припинення лікування - після заміщення ураженого нігтя.
При внутрішньому застосуванні тербінафіну повне вилікування онихомикозов досягається в 93-96% випадків.

При різнобарвному (отрубевидном) лишаї Алліламіни застосовуються тільки місцево.
Переносимість, побічні ефекти

При нашкірному застосуванні тербінафіну або нафтифина іноді відзначаються свербіж, печіння, гіперемія і сухість шкіри.
При пероральному прийомі тербінафіну можливі наступні побічні ефекти.
· З боку травної системи: тяжкість в шлунку, болі в животі, порушення смаку, анорексія, нудота, блювання, діарея, рідко - холестаз, гепатит, печінкова недостатність.
· З боку нервової системи: збудження, головний біль, запаморочення.
· З боку кровотворної системи:
в рідкісних випадках зустрічаються нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, панцитопенія.
· Алергічні реакції спостерігаються рідко: шкірні висипання, свербіж, кропив`янка, артралгія, біль у м`язах, у виняткових випадках - синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона.

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату (дані про перехресну алергію відсутні).
·
Вагітність. Годування груддю.
Гострі і важкі хронічні захворювання печінки.
Виражена ниркова недостатність.
Під час лікування тербінафіном не рекомендується вживати спиртні напої.
Слід не допускати попадання аллиламинов для місцевого застосування в очі, на слизові оболонки та відкриті рани.

застереження Взаємодії

Експериментальні дані свідчать про відсутність ембріотоксичної дії тербінафіну і впливу його на фертильність. Досвід застосування тербінафіну у вагітних жінок обмежений. Тербінафін не повинен призначатися під час вагітності, за винятком випадків, коли передбачувана користь для матері перевищує можливий ризик для плоду.
Хворі з вираженим порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 50 мл / хв або концентрація креатиніну в сироватці крові більше 300 мкмоль / л) повинні отримувати половину звичайної дози тербінафіну.
При розвитку виражених порушень функції печінки тербинафин слід скасувати.
Даних про застосування тербінафіну у дітей до 2 років немає.
У пацієнтів похилого віку при нормальній функції печінки і нирок корекція режиму дозування не потрібна.
Тербінафін, на відміну від інших системних антимікотиками, мало впливає на цитохром Р450 і тому викликає незначне зниження або підвищення кліренсу ЛС, які метаболізуються через систему цитохрому Р450 (циклоспорин, толбутамід, оральні контрацептиви). В експериментальних дослідженнях виявлено, що тербінафін пригнічує метаболізм, опосредуемий цитохромом-2D6. Ці дані можуть бути клінічно значущими для препаратів, які переважно метаболізуються цим ферментом, таких, як трициклічніантидепресанти, бета-адреноблокатори, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і інгібітори МАО-В. Елімінація тербінафіну може бути прискорена препаратами, які викликають індукцію ферментів печінки (барбітурати, рифампіцин) і сповільнена препаратами, які пригнічують ці ферменти, - цитохром Р450 (циметидин, терфенадин). У таких випадках доза тербінафіну потребує корегування.