Азолів - протигрибкові засоби
| Зміст |
|---|
| протигрибкові засоби |
| протигрибкові антибіотики |
| азолів |
| Алліламіни |
| піримідинів |
| препарати йоду |
| морфоліни |
| Інші протигрибкові засоби |
| література |
Азолів включають синтетичні антімікотікі для системного і місцевого застосування. Вони підрозділяються на імідазолу 3 поколінь і триазоли (див. Класифікацію «Протигрибкові антибіотики»). Імідазоли мають в хімічній структурі 1 пятічленний гетероцикл. До імідазолу I покоління відносяться препарати для місцевого застосування 2 3 рази на день протягом 2-6 тижнів (клотримазол, міконазол, изоконазол, бифоназол, аміказол), до імідазолу II покоління - препарати для місцевого застосування 1-3 рази в день протягом 3-14 днів (еконазол, тіоконазол, бутоконазол, фентиконазол), до імідазолу III покоління - препарати як для місцевого (оксиконазол, сульконазол), так і для системного застосування (кетоконазол) 1 рази в день. Триазоли містять 1 пятічленний гетероцикл з 3 атомами азоту і призначені для системного (флуконазол, ітраконазол, вориконазол) або місцевого (терконазол, фторконазол) застосування.
Механізм дії і фармакологічні ефекти азолів
Азолів володіють фунгістатичною ефектом. Вони пригнічують синтез ергостерину клітинної мембрани грибків на рівні освіти діметілергостатріенола з ланостерин шляхом пригнічення залежною від Р450 реакції С14-а-діметіляціі (рис. 1). Цей шлях біосинтезу стеролів характерний тільки для грибів. За рахунок більш високого спорідненості до ферменту, що каталізує синтез ергостерину у грибків, ніж до ферменту, що каталізує синтез холестерину у людини, селективність дії триазолов на грибкові клітини значно вище (для флуконазолу - в 10 000 разів), ніж на клітини ссавців. Найбільшою вибірковістю володіє флуконазол. При дуже високих концентраціях азолов, рідко досягаються при лікуванні системними препаратами, важкі пошкодження мембрани призводять до фунгіцидний ефект. У фунгіцидних концентраціях (при місцевому застосуванні) азоли взаємодіють з мітохондріальними і пероксидазного ферментами, в результаті чого відбувається збільшення концентрації перекису водню до токсичного рівня, що веде до загибелі грибкової клітини, що знаходиться на стадії проліферації.
Ітраконазол після вориконазолу має найширший спектр дії серед всіх пероральних антимикотиков. Він принципово відрізняється від інших азолів (за винятком вориконазолу) наявністю активності щодо цвілевих грибів Aspergillus spp. (МПК 0,5-10 мкг / мл). До Інтраконазол також чутливі основні збудники кандидозу (C. dlbicans, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis) (МПК 0,1-5 мкг / мл), дерматофитий (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) (МПК 0,1-1 мкг / мл), різнобарвного, або висівкового, позбавляючи (Malassezia furfur, або Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), підшкірних мікозів (Sporotrix schensckii), глибоких мікозів (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum), а також Cladosporium carrionii, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Fonsecaea spp., Penicillium marneffei. До нього часто резистентні С. krusei і C. glabrata. Можлива перехресна резистентність до всіх азолам. Високочутливими до ітраконазолу вважаються штами Candida spp., Які мають МПК до 0,125 мкг / мл, штамами з проміжною чутливістю - МПК 0,25-0,5 мкг / мл, стійкими - МПК вище 1 мкг / мл.
Вориконазол має спектр дії, схожий з таким у ітраконазолу, але відрізняється наявністю високої активності щодо С. krusei і C. glabrata, більшою ефективністю проти Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.
Флуконазол надає фунгістатичну дію відносно Candida dlbicans, ряду штамів Candida nondlbicans (C. guilliermondii, С. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (МПК близько 1 мкг / мл), дерматофітів (Microsporum spp., Trichophyton spp.) (МПК більше 5 мкг / мл), різнобарвного, або висівкового, позбавляючи (Malassezia furfur, або Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), а також збудників глибоких мікозів (Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii). Менш чутливі Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schensckii. Aspergillus spp. і С. krusei мають природну стійкість до флуконазолу. Більшість штамів C. glabrata, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis також резистентні до препарату. Зрідка у хворих на СНІД, які отримують тривалу терапію, спостерігається придбана стійкість Cryptococcus neoformans. Активність флуконазолу щодо пліснявих грибів менше, ніж по відношенню до дріжджових. Високочутливими до флуконазолу вважаються штами, які мають МПК до 8 мкг / матеріал- штамами з проміжною чутливістю - МПК 16-32 мкг / матеріал- стійкими - МПК 32-64 кг / мл і вище.
Кетоконазол по спектру дії близький до ітраконазолу, але не впливає на аспергілли. МПК кетоконазолу на дерматофіти становить 0,1- 0,2 мкг / мл, для Candida Olbicans - 0,5 мкг / мл. Для Candida spp. під чутливістю до кетоконазолу на увазі МПК менше 8 мкг / мл, під стійкістю - перевищують 16 мкг / мл. Багато цвілеві гриби - збудники недерматофітних онихомикоза - стійкі до кетоконазолу. Зрідка зустрічаються штами Candida Olbicans, стійкі до кетоконазолу. Препарат помірно активний щодо стафілококів і стрептококів.
Порівняльні дані про чутливість основних видів грибів роду Кандида до системних антимікотиками наведені в таблиці 4.
Азолів, що застосовуються місцево, активні переважно щодо кандид, цвілевих грибів (Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis), дерматофітів (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), Збудника різнобарвного, або висівкового, позбавляючи, а також деяких коків ( стрептококів, стафілококів) і коринебактерій - збудників еритразми (Corynebacterium minutissimum). Клотримазол має помірно вираженою дією і на деякі анаероби (бактероїди, гарднерели) і трихомонади. МПК біфоназолу щодо C. minutissimum становить 0,5-2 мкг / мл, по відношенню до грампозитивних коків, за винятком ентерококка, - 4-16 мкг / мл.
Все азоли неактивні щодо зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. Та ін.), А також Rhodotorula spp. і Trichoderma spp.
Таблиця 4. Чутливість Candida spp. до системних антимікотиками на основі стандартів NCCLS [Sutton et al., 1998]
вид | амфотерицин В | флуконазол | ітраконазол | кетоконазол | ||||
Candida | МПК, мкг / мл | % Чутливих штамів | МПК, мкг / мл | % чутливих | МПК, | % чутливих | МПК, | % Чутливих штамів |
C. albicans | lt; 0,03-1 | 100 | lt; 0,125-64 | 81 | lt; 0,015-8 | 86 | lt; 0,03-16 | 91 |
C. ciferrii | 0,5 | 100 | 64 | 0 | 0,125 | 100 | - | - |
C. glabrata | lt; 0,03-4 | 99 | lt; 0,125-64 | 85 | lt; 0,015-8 | 52 | 0,06-8 | 99 |
C. guilliermondii | 0,06-1 | 100 | lt; 0,125-64 | 92 | 0,125-2 | 80 | 0,06-0,5 | 100 |
C. kefir | 0,06 | 100 | 0,5-2 | 100 | 0,06 | 100 | - | - |
C. krusei | 0,125-4 | 82 | 16-64 | 50 | 0,125-8 | 85 | 0,5-16 | 96 |
C. lipolitica | 0,25-2 | 33 | 8-32 | 100 | 2 | 0 | - | - |
C. lusitaniae | 0,06-2 | 96 | 0,25-64 | 97 | 0,03-1 | 95 | lt; 0,03-0,5 | 100 |
C. parapsilosis | lt; 0,03-2 | 99 | 0,25-64 | 97 | 0,015-8 | 99 | lt; 0,03-1 | 100 |
C. rugosa | 0,125-2 | 54 | 0,5-32 | 100 | lt; 0,015-0,06 | 100 | 0,06-0,5 | 100 |
C. tropicalis | lt; 0,03-1 | 100 | 0,25-64 | 59 | lt; 0,015-8 | 77 | 0,03-8 | 100 |
C. zeylanoides | 0,06-0,5 | 100 | 2-64 | 75 | lt; 0,015-0,06 | 100 | 0,06 | 100 |
Фармакокінетика
Азолів при зовнішньому застосуванні створюють високі і досить стабільні концентрації в епідермісі і дермі, які перевершують МПК основних патогенних грибів. Найдовше підтримується терапевтична концентрація біфоназолу, період напіввиведення якого зі шкіри становить 19-32 год. Системна абсорбція через шкіру мінімальна (при нанесенні біфоназолу на здорову шкіру - 0,6-0,8%, на запалену шкіру - 2 4%). При вагінальному застосуванні клотримазолу абсорбція становить 3-10%. Менше 1% еконазола виводиться з сечею і жовчю.
Міконазол може застосовуватися не тільки місцево, але також всередину і внутрішньовенно крапельно. На 93% він зв`язується з білками плазми. Розподіляється переважно в сполучної тканини, проникає через синовіальніоболонки. В клітковину очі і через гематоенцефалічний бар`єр проходить погано. Терапевтична концентрація в крові підтримується 4-6 год. Т ^ 2 - 24 ч. Мета-болізіруется мікросомальними ферментами печінки, піддаючись окислювальному дезалкілування.
2 мкг / мл, 150 мг - 2,44-3,58 мкг / мл, 400 мг - 6,7 мкг / мл. Максимальна концентрація після прийому 100, 200 і 400 мг ітраконазолу в капсулах становить 0,1- 0,2 (в середньому 0,127) мкг / мл, 0,25-1 (в середньому 0,272) мкг / мл і 1,2 мкг / мл , відповідно. Після прийому 100, 200 і 400 мг кетоконазолу вона становить 1,6 мкг / мл, 1,7-4,5 мкг / мл (в середньому
3 мкг / мл) і 5-6 мкг / мл. Максимальна концентрація після прийому 100 мг вориконазолу становить 3,1-4,8 мкг / мл. Концентрація препаратів в крові прямо пропорційна прийнятій дозі.
Рівноважна концентрація кетоконазолу встановлюється на 3-4-й день, флуконазолу - до 4-7-го дня при щоденному прийомі 1 р / сут. При використанні в 1-й день подвійної дози рівноважна концентрація флуконазолу досягається до 2-го дня. Рівноважна концентрація ітраконазолу встановлюється через 1- 2 тижні і становить при прийомі 100 мг / добу 0,4 мкг / мл, 200 мг / сут - 1,1 мкг / мл, 400 мг / сут - 2 мкг / мл. Вориконазол відрізняється нелінійної фармакокінетикою - при подвоєнні дози AUC збільшується в 4 рази. Зв`язок з білками плазми флуконазолу - 10-12%, ітраконазолу і кетоконазолу - 99%, вориконазолу - 58%. Флуконазол, вориконазол і кетоконазол відносно рівномірно розподіляються в організмі. Обсяг розподілу кетоконазолу - 0,3-0,4 л, флуконазолу - 5,6-6,4 л, вориконазолу - 4,6 л.
Концентрації препарату у слині, мокротинні, суглобової і перитонеальній рідинах, вагінальному секреті, грудному молоці аналогічні таким в плазмі крові, в більшості тканин - складають близько 50% плазмового рівня. Концентрація флуконазолу в лікворі складає 50-90% (в середньому 70-80%) від рівня в плазмі крові, при менінгіті - від 52 до 85-93%. Флуконазол проникає і через гематоофтальмический бар`єр. Все азоли проходять через плаценту, виділяються з грудним молоком, причому флуконазол - в найбільш високій концентрації, близької до рівня в плазмі крові. У роговому шарі шкіри, епідермісі, дермі, потовій рідині і сечі концентрації флуконазолу досягають значень, в 10 разів перевищують рівень у плазмі крові. Концентрація флуконазолу в роговому шарі шкіри через тиждень після прийому 150 мг становить 23,4 мкг / г, через тиждень після прийому 2-ий такий же дози - 71 мкг / г, а після 12-денного застосування в дозі 50 мг 1 р / добу - 73 мкг / г. Вже в 1-е добу лікування в дистальної частини нігтьової пластинки флуконазол виявляється в концентрації 1,3 мкг / г. Концентрація його в нігтях після 4-місячного застосування в дозі 150 мг 1 р / тиждень становить 4,05 мкг / г в здорових і 1,8 мкг / г в уражених нігтях. Після закінчення 6 12 міс лікування вона досягає 8,5 мкг / г. Препарат визначається в нігтях протягом 6 місяців після завершення терапії: через 3 міс в концентрації 1,7 мкг / г, через 6 міс - 1,4 мкг / г.
Ітраконазол, будучи високоліпофільним з`єднанням, розподіляється переважно в органах і тканинах з великим вмістом жиру: в печінці, нирках, великому сальнику. У легенях, шлунку, печінки, селезінці, нирках, скелетних м`язах і кістках рівень ітраконазолу в 2-3 рази перевищує сироватковий. У тканинах зовнішніх статевих органів і запальних ексудатах його концентрація в 7 разів вище, ніж в плазмі крові. У той же час в водні середовища - слину, внутрішньоочну і спинномозкову рідини - ітраконазол майже не проникає. Однак він накопичується в шкірі, в т.ч. в епідермісі і нігтях (в концентраціях, в 4 рази перевищують сироваткові), через добу виявляється в секреті по
тових залоз. На 4-й день лікування концентрація антимикотика в шкірному салі перевищує плазмові в 5-10 разів. Ітраконазол з`являється в дистальної частини нігтьової пластинки через тиждень з початку прийому. Потрапивши в нігті, він не повертається в системний кровотік. Концентрація антимикотика в нігті підвищується в ході лікування і при збільшенні дози з 100 до 200 мг / сут зростає в 10 разів. При 3-місячному лікуванні в нігтях стоп вона становить 10 мкг / г через 2 міс після відміни, 0,67 мкг / г - через 6 міс, а з 10-го міс вже не визначається. Ефективні концентрації в шкірі зберігаються протягом 2-4 тижнів після відміни препарату.
Концентрація кетоконазолу в епідермісі при дозі 200 мг / добу становить 3 мкг / г, при дозі 600 мг / добу - 5 мкг / г. У шкірі і секреті потових залоз виявляється через 1 год після прийому. У нігті препарат проникає через матрикс і нігтьове ложе, його можна виявити на 11-й день з початку лікування. Фунгіцидні концентрації кетоконазолу в слизовій оболонці піхви створюються на 3 4-й день. Кетоконазол погано проходить через гематоенцефалічний бар`єр (концентрація в лікворі складає 2-7% сироваткової).
Т1 / 2 флуконазолу - 20-35 год (в середньому 27-30 год), ітраконазолу - двофазний (кінцева фаза - 20-45 год, в середньому 30-40 год), кетоконазолу - від 2-4 ч (початкова фаза) до 6-10 год (кінцева фаза). Ітраконазол метаболізується в печінці, виводиться з жовчю (3-18% - в незміненому вигляді). З сечею 35-40% метаболітів ітраконазолу і 0,03% незмінного препарату. Кетоконазол також піддається біотрансформації в печінці (оксіслітельному дезоксілірованію, ароматичного гідроксилювання), але виводиться на 70% з сечею (переважно у вигляді метаболітів, 5% - в незміненому вигляді). Т1 / 2 цих препаратів при нирковій недостатності не змінюється. Вориконазол виводиться з сечею і жовчю. Флуконазол лише частково піддається біотрансформації в печінці. Екскретується нирками, на 70-90% - в незміненому вигляді. Концентрація в сечі понад 100 мкг / мл. Кліренс кетоконазолу 2 мл / хв / кг. Кліренс флуконазолу високий і пропорційний кліренсу креатиніну. При нирковій недостатності його Т1 / 2 може зростати до 3-4 діб. Концентрація флуконазолу в плазмі крові може бути зменшена за допомогою діалізу (на 50% протягом 3 год). Ітраконазол не видаляється з організму при гемодіалізі.
Місце в терапії
Показання до призначення азолов місцевої дії:
· Кандидоз шкіри, кандидозная пароніхія-
· Дерматофітії (епідермофітія і трихофітія гладкої шкіри, кистей і стоп, мікроспорія, фавус, оніхомікоз) -
· Висівкоподібний (різнокольоровий) лішай-
· ерітразма-
· себорейний дерматит-
· Кандидоз порожнини рота і глоткі-
· Кандидозні вульвіт, вульвовагініт, баланіт-
· Трихомоніаз.
Показання до призначення азолов системної дії:
· Кандидоз шкіри, включаючи інтертрігинозний кандидоз (дріжджову попрілість шкірних складок і пахової області) -
· Оніхомікоз, кандидозная пароніхія-
· Кератомікози (висівковий лишай, тріхоспороз) -
· Дерматофітії, включаючи поверхневу трихофітія гладкої шкіри обличчя, тулуба і волосистої частини голови, інфільтративно-нагноительную трихофітію, епідермофітію пахової області і стоп, мікроспорію-
· Субкутанние мікози (споротрихоз, хромомікоз) -
· псевдоаллешеріоз-
· Кандидозний вульвовагініт, кольпіт і баланопостіт-
· Кандидоз слизових оболонок порожнини рота, глотки, стравоходу і кишечника-
· Системний (генералізований) кандидоз, в тому числі кандідемія, діссемі
лося, вісцеральний кандидоз (кандидозні міокардит, ендокардит, бронхіт, пневмонія, перитоніт, кандидоз сечовивідних шляхів) -
· Глибокі ендемічні мікози, включаючи кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, гістоплазмоз і бластомікоз-
· Криптококкоз (шкіри, легенів та інших органів), криптококовий менінгіт-
· Профілактика грибкових інфекцій у хворих зі зниженим імунітетом, трансплантованими органами і злоякісними новоутвореннями.
Показанням до призначення ітраконазолу є також аспергільоз, при якому його ефективність дорівнює 75%, а також феогіфомікоз. При системної терапії ітраконазолом оніхомікозів клініко-мікологічного вилікування спостерігається в 87-90% випадків (у 85-100% хворих з онихомикозами кистей і у 73- 98% - з онихомикозами стоп). При прийомі препарату в протягом 1 тижня одужання спостерігається у 85% хворих мікозами стоп. Відзначено високу ефективність ітраконазолу і при лікуванні офтальмомікозов. При лікуванні ітраконазолом хворих підшкірними мікозами одужання спостерігається в 97% випадків споротрихозу і в 75% випадків хромомікозі. Ефективність у пацієнтів з глибокими мікозами становить 96% при паракокцидіомікозі, 76% - при гистоплазмозе. Ітраконазол виліковує 64% випадків лейшманіозу.
Вориконазол показаний, головним чином, при системних аспергиллезе і кандидозі, фузаріозу і псевдоаллешеріозе. Застосовується також при емпіричної протигрибкової терапії.
Флуконазол - найбільш ефективний препарат при кандидозі будь-якої локалізації. Він застосовується всередину або внутрішньовенно 1 р / сут. Тривалість лікування флуконазолом при кандидозі шкіри - 2-6 тижні, при орофарингеальному кандидозі - 7-14 днів, при кандидозі іншої локалізації (кандидурії, кандидозний езофагіт і неінвазивному бронхо-легеневій кандидозі) - 14- 30 днів, при оніхомікозі - 3-6 міс при ураженні нігтів пальців рук і 6-12 міс - при ураженні нігтів пальців ніг (до заміщення інфікованого нігтя), при кандидозної баланопоститі або вагінальному кандидозі - одноразово, при кандидозної вульвовагініті - до 7 днів, при хронічному рецидивуючому (3-4 р / рік або частіше) кандидозному вульвовагініті 3-4 прийоми з 3-7-денними інтервалами, іноді до 12 разів з місячними інтервалами, при кандидемії, дисемінованому кандидозі - 7-14 днів і більше, при глибоких ендемічних мікозах - до 2 років: 11-24 міс при кокцидіомікозі, 2-17 міс - при паракокцидіомікозі, 1-16 міс - при споротрихозі, 3-17 міс - при гістоплазмозі, при криптококовому менінгіті - до 6-8 тижнів, при криптококових інфекціях іншої локалізації - 7-14 днів. Для профілактики грибкових інфекцій флуконазол призначається протягом усього періоду антибактеріальної, глюкокортикостероидной, цитостатичної або променевої терапії. Клінічна ефективність флуконазолу становить при грибкових ураженнях слизових оболонок, шкіри та її придатків - 83-100%, при урогенітальному кандидозі - 74-83,4%, при кандидозної бронхіті - 74,7%, при кандидозної пневмонії - 66,7%, при кандидемії - 64-70%, при генералізованому кандидозі у дітей - 60-80%, при локальних кандидозах у дітей (стоматит, гінгівіт, езофагіт, вульвовагініт, кандидоз кишечника) - 90%.
Кетоконазол зважаючи на високу токсичність (гепатотоксичности) в даний час в значній мірі втратив своє значення як системний антимикотик і використовується частіше місцево. Всередину кетоконазол призначається при кандидозах шкіри і дерматофітіях на 2-8 тижнів, при онихомикозах кистей - на 4-6 міс, при онихомикозах стоп - на 8-18 міс, при кандидозі порожнини рота, шлунково-кишкового тракту і сечостатевої системи - на 4-6 тижні, при глибоких мікозах - протягом декількох місяців. При пероральному прийомі кетоконазолу його клінічна ефективність становить при кандидозі шкіри - 25-52%, при дерматофітіях - 55-80%, при онихомикозах - 50-55%, при кандидозної вагініті - 90%, при гистоплазмозе - 52%, при паракокцидіомікозі - 80 %.
Міконазол всередину призначається при кандидозі порожнини рота, глотки, шлунково-кишкового тракту. В / в або інтратекально він в даний час практично не використовується в зв`язку з наявністю малотоксичного флуконазолу, високоефективного при пероральному і парентеральному застосуванні.
Основним препаратом для місцевого (зовнішнього або інтравагінального) застосування залишається клотримазол.
Переносимість, побічні ефекти азолів
Серед азолов системної дії найменш токсичним є флуконазол. Він добре переноситься, не впливає на обмін стероїдів, але іноді може викликати такі побічні ефекти.
· З боку травної системи: порушення апетиту, болю в животі, метеоризм, нудота, блювання, діарея, запор, підвищення активності "печінкових" трансаміназ і лужної фосфатази, гіпербілірубінемія, холестаз.
· З боку нервової системи в окремих випадках: головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, порушення свідомості, зору, галюцинації, парестезії, тремор, судоми.
· З боку системи кровотворення: в окремих хворих - гіпопластична анемія, лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
· Інші небажані ефекти: алергічні реакції, шкірні висипання, свербіж, алопеція, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія. Важкі реакції іноді можливі у хворих СНІД і онкологічних хворих: гепатотоксический, нефротоксичний і Мієлотоксичні ефекти, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.
Ітраконазол і кетоконазол, крім перерахованих для флуконазолу побічних ефектів, можуть викликати гіперкреатинінемія, надавати виражене гепатотоксична дія (потрібно щомісячний контроль активності трансаміназ), знижувати біосинтез глюкокортикоїдів і статевих гормонів, що проявляється у чоловіків гинекомастией, олігоспермією, зниженням лібідо, імпотенцією, а у жінок - порушенням менструального циклу. Так, при пероральному застосуванні кетоконазолу безсимптомне підвищення активності трансаміназ спостерігається в 5 10% випадків, гепатит - в 0,1% випадків. Факторами ризику виникнення гепатиту є попереднє захворювання печінки, прийом гепатотоксичних ліків, тривале застосування препарату. До зниження рівня тестостерону в крові кетоконазол призводить при дозі 800 мг / добу. Ітраконазол, крім того, може викликати застійну серцеву недостатність, підвищення артеріального тиску, набряки, гіпокаліємія і шлуночкову аритмію.
Міконазол при прийомі всередину може викликати нудоту, діарею, алергічні реакції, при внутрішньовенно введення - тромбофлебіти, озноб, риніт, висипання на шкірі, анорексію, нудоту, діарею, тахікардію, аритмії, гіперліпідемію, підвищення агрегації еритроцитів, алергічні реакції.
При зовнішньому застосуванні азолов в 5% випадків з`являється висип, свербіж, печіння, гіперемія, лущення шкіри, в окремих випадках може розвинутися контактний дерматит.
При інтравагінальному застосуванні азоли можуть викликати свербіж, печіння, почервоніння і набряк слизової оболонки, виділення з піхви, почастішання сечовипускання.
Протипоказання
Азолів місцевої дії протипоказані в I триместрі вагітності і при алергії до них. Дані щодо перехресної алергії до всіх азолам відсутні. Азолів системної дії протипоказані в наступних випадках:
· гіперчувствітельность-
· Тяжкі порушення функції печінки (для ітраконазолу і кетоконазолу) -
· Вагітність (для ітраконазолу, вориконазолу і кетоконазолу) -
· годування груддю-
· Дитячий вік (для ітраконазолу).
застереження
При лікуванні азолами місцевої дії слід уникати потрапляння їх в очі.
При лікуванні азолами системної дії має бути виключено вживання алкоголю.
Спеціального підбору доз флуконазолу для пацієнтів літнього віку не потрібна, якщо не пригнічена функція нирок (кліренс креатиніну менше 40 50 мл / хв).
У хворих з нирковою недостатністю потрібна корекція режиму дозування флуконазолу в залежності від кліренсу ендогенного креатиніну (при кліренсі креатиніну 50 мл / хв доза не змінюється, при 11-50 мл / хв доза зменшується вдвічі). При зовнішньому застосуванні і одноразовому прийомі всередину корекція дози не потрібна.
Як показали досліди на тваринах і клінічні дослідження на 625 вагітних жінок, курсове застосування препарату у I триместрі вагітності і на більш пізніх термінах в дозі 150 мг / добу не викликає збільшення частоти вроджених вад розвитку, гіпотрофії плода і передчасних пологів. На противагу цьому кетоконазол і флуцітозін проявили ембріотоксичність і тератогенність. Проте слід уникати застосування флуконазолу у вагітних жінок, за винятком випадків тяжких і потенційно загрожують життю грибкових інфекцій, коли очікувана користь лікування перевищує можливий ризик для плоду.
взаємодії
Антациди, М-холіноблокатори, Н2-гистаминоблокаторов і інгібітори протонної помпи зменшують біодоступність інтраконазолу і кетоконазолу, так як знижують кислотність в шлунку і перешкоджають перетворенню азолов в розчинні форми. Всмоктування азолов в кишечнику зменшують також адсорбенти і обволікаючі засоби. Кетоконазол знижує абсорбцію рифампіцину. Рифампіцин і ізоніазид прискорюють біотрансформацію азолов в печінці, знижують їх рівні в плазмі крові і зменшують ефективність лікування (рифампіцин зменшує Т1 / 2 флуконазолу на 20%, AUC - на 25%). Карбамазепін та фенітоїн знижують концентрацію препарату в крові. Гідрохлортіазид підвищує на 40% концентрацію флуконазолу в плазмі крові. Поєднання ітраконазолу із статинами супроводжується підвищенням їх концентрації в крові з можливим розвитком рабдоміолізу. Інгібітори цитохрому Р450 (циметидин, еритроміцин, кларитроміцин і ін.) Можуть пригнічувати метаболізм ітраконазолу і кетоконазолу і підвищувати їх сироваткові концентрації. Кетоконазол в поєднанні з алкоголем може викликати дисульфірамоподібні реакції. Кетоконазол, ітраконазол і в меншій мірі флуконазол є інгібіторами цитохрому Р450, тому можуть порушувати метаболізм в печінці наступних ліків:
· Цукрознижувальних засобів (похідних сульфанілсечовини) з можливим розвитком гіпоглікеміі-
· Непрямих антикоагулянтів з посиленням їх дії, подовженням протромбінового часу (при прийомі флуконазолу - на 12%) і підвищенням ризику кровотеченій-
· Циклоспорину та дигоксину (при призначенні ітраконазолу або кетоконазолу доза циклоспорину повинна бути знижена вдвічі) -
· Еофілліна, фенітоїну, зидовудину, рифампіцину і рифабутину (флуконазол) -
· Мідазоламу, триазолама, антагоністів кальцію з групи похідних
Амфотерицин В, ністатин, натаміцин знижують ефективність азолов при місцевому застосуванні.
дигидропиридина, вінкристину (ітраконазол) -
хлордиазепоксида, метилпреднізолону (кетоконазол) -
оральних контрацептивів левоноргестрела і етинілестрадіолу (високі дози флуконазолу викликають збільшення AUC цих ліків) - терфенадина, астемізолу, цизаприду, хінідину, пімозиду з підвищенням їх концентрації в крові, що може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ з розвитком важких шлуночкових аритмій (поєднання азолов системної дії з цими препаратами неприпустимі).
Між кетоконазолом, міконазолом і амфотерицином В відзначається антагонізм дії.
