Алергенні властивості - токсикологія полімерних матеріалів
Алергенні властивості ПОЛІМЕРНИХ МАТЕРІАЛІВ ТА ЇХ КОМПОНЕНТІВ
Останнім часом спостерігається значне зростання алергічної захворюваності населення. Накопичені дані дозволяють вказати на причинний зв`язок цієї захворюваності з хімічним забрудненням повітря, води і харчових продуктів. У зв`язку з цим багато вчених розглядають алергію як соціальну проблему, що має велике науково-практичне значення і гігієнічну спрямованість. Показники імунологічної реактивності організму, в свою чергу, можуть розцінюватися як ранні ознаки несприятливої для населення обстановки, пов`язаної з хімічним забрудненням навколишнього середовища. ПМ як важливий фактор хімічного забруднення навколишнього середовища є нове джерело сенсибілізації населення.
Швидкі темні розвитку імунології в останні роки призвели до того, що з учення про несприйнятливості до інфекцій вона перетворилася у велику галузь знань, вивчення основ якої необхідно для розуміння багатьох біологічних закономірностей. Імунітет - це не тільки найбільш універсальна і багатокомпонентна система захисту від чужорідних речовин, але і один з основних способів підтримки гомеостазу. Під імунною відповіддю мається на увазі комплекс явищ, що виникають в результаті специфічної взаємодії клітин імунної системи з антигеном.
Мігруючі з полімерних матеріалів хімічні речовини - низькомолекулярні сполуки, механізм дії яких на імунну систему організму недостатньо з`ясований. Хімічні алергени є гаптенами і набувають властивостей антигенів після їх кон`югації з тканинними або сироватковими білками організму. Алергенні властивості вони проявляють лише після перетворення в комплексний антиген, в якому білок організму грає роль носія. Таким чином, алергію до хімічних речовин можна розглядати як імунну відповідь до білка організму, антигенная специфічність якого змінена в результаті утворення кон`югату з хімічним алергеном (О. Г. Алексєєва, 1978).
В останні роки завдяки розвитку клітинної імунології та вчення про гомеостатической функції імунної системи розширилися уявлення про механізми аутоиммунитета. Аутоімунні розлади стали розглядати як патологію імунної системи. Встановлено, що первинні зміни стосуються не тканинних антигенів, а порушень механізму імунного нагляду (Р. В. Петров, 1976- О. Г. Алексєєва, Л. А. Дуева, 1978). Можливо, що при поясненні виникнення тієї чи іншої аутоімунної патології не можна виключити зміни функції імунної системи, а також модифікацію нормальних білків організму.
Імунологічні методи широко використовуються в гігієні для оцінки впливу несприятливих факторів навколишнього середовища на здоров`я. Вони є складовою частиною методичних схем по обгрунтуванню допустимих концентрацій і рівнів шкідливих хімічних речовин, що дозволить більш широко охарактеризувати механізми їх дії, встановити критерії оцінки шкідливості і показники ефективності профілактичних заходів.
Вивчення алергенних властивостей різних хімічних речовин дозволяє в ряді випадків встановити поріг зазначеного ефекту нижче порога по загальнотоксичної дії. Поясненням цього явища може служити та обставина, що клітини імунної системи здатні розпізнавати і реагувати на невелику кількість чужорідних речовин, вимірювані частками мікрограма, які не можна виявити навіть за допомогою точних хімічних реакцій. В останні роки відзначено зростання алергічних захворювань неінфекційної природи. Чималий внесок в це вносять ПМ, сенсибілізуючої дії яких неодноразово встановлено клінічними спостереженнями і експериментальними дослідженнями.
Г. П. Трубицька і А. Н. Боков (1977) виявили, що 63% вивчених ними ПМ мають виражений сенсибілізуючої дії. Авторами виявлено, що хімічні речовини, що мігрують з полімерних будівельних матеріалів, не тільки змінюють фактори неспецифічного імунітету, але і обумовлюють (частіше у дітей) алергічні реакції і захворювання.
Згідно К. Е. Malten, R. К. Zielhuis (1964), низькомолекулярні інгредієнти, що містяться в полімерних матеріалах, можуть грати роль первинних ініціаторів алергії. Надалі стан сенсибілізації підтримується дією повної макромолекули відповідного полімеру.
Вивчаючи механізм сенсибілізуючої дії різних класів полімерних матеріалів (формальдегідсодержащіх, епоксидних, поліефірних, полістиролів, хлоропренових і ін.), Л. А. Дуева і О. Г. Алексєєва (1976) прийшли до висновку про те, що алергенна активність ПМ в значній мірі обумовлена наявністю і кількісним вмістом в них алергенних інгредієнтів, а також можливістю синергізму їх дії. Автори вважають за доцільне використання для специфічної аллергодиагностики як гаптенов провідні по алергенної дії Інгредієнти ПМ. Це виключає гіпердіагностику алергічних реакцій in vitro за рахунок неспецифічної дії токсичних неаллергенних інгредієнтів полімерних матеріалів, а також дозволяє використовувати один гаптен для різних полімерних матеріалів відповідного класу: формальдегід - для фенолформальдегідних, Епіхлоргідрин-для смол і т. Д.
Дослідження алергенних властивостей ПМ і їх компонентів все частіше використовують для гігієнічної регламентації їх застосування. Однак прийоми і методи вивчення сенсибілізуючої дії пластмас і їх компонентів ще недостатньо уніфіковані, а способи впливу на лабораторних тварин в подібних дослідженнях іноді неадекватні реальним умовам контакту Людини з матеріалом.
Уже кілька десятиліть в СРСР і за кордоном вивчається алергенна дія ПМ і їх сполучних - синтетичних смол. Якщо при впливі таких полімеризацій пластмас, як полиолефини (поліетилен, поліпропілен та ін.), Фторопласти, розвиток сенсибілізації не спостерігається, то інші високомолекулярні матеріали виявилися вельми активними в цьому відношенні (в першу чергу поліконденсаційні смоли і пластмаси на їх основі). На сенсибилизирующие властивості поліконденсаційних смол (фенол- і сечовини-формальдегідних, епоксидних, поліефірних) вказують Н. А. Лоогна (1973), І. Я. Гетманец і Л. Д. Резенкіна (1978).
О. Г. Алексєєва і Л. А. Дуева (1978) досліджували алергенні властивості синтетичних полімерних матеріалів. Л. А. Дуевой встановлено, що формальдегідсодержащіе поліконденсаційні смоли, в яких залишається 2% і більше залишкового мономера, викликають розвиток вираженої сенсибілізації у всіх піддослідних тварин. Ослаблення алергенної активності фенолформальдегідних смол спостерігається при вмісті в них залишкової мономера не більше 1%. Смоли, до складу яких не входить вільний формальдегід, не викликають сенсибілізацію у тварин.
В. Г. Чмут (1981) спостерігав взаємне посилення сенсибилизирующего ефекту при дії мочевиноформальдегидной смоли і епоксидного складу на гвінейських свинках, сенсибілізованих внутрішньошкірне введення 100 мкг в область вуха. Ш. З. Загидуллин (1970) виявив сенсибілізацію у тварин мономерами епоксидних сполук (епіхлоргідрином, малеїновим ангідридом, а також хлоропреном, дівініле), і хлоропреновий латексу (Л. А. Дуева, Е. Н. Зільфян, 1972). Результати досліджень Ш. 3. Загідулліна підтвердили певну залежність алергенної активності епоксидних сполук від кількості вільних епоксидних груп. Епіхлоргідрин є більш слабким алергеном в порівнянні з діепоксіднимі смолами ДЕГ-1 і ЕГ-20, а різна алергенна активність останніх пов`язана з кількістю вільних епоксидних груп.
Алергенні властивості летких інгредієнтів епоксидної смоли УП-2124 (ЛІЕС) вивчені Г. І. Смирнової (1980). При вдиханні гвінейськими свинками суміші ЛІЕС в концентраціях 1 і 0,1 мг / м3 по Епіхлоргідрин протягом 4 тижнів виявлена сенсибілізація організму, розвивається анафілактичний шок зі смертельним результатом.
Л. П. Бобровських (1976) показав, що введення смоли ЕД-16 і скловолокна протягом 40 днів викликає у білих щурів алергічну реакцію з боку травного каналу.
Встановлено, що сенсибилизирующими властивостями володіють тільки епоксидні сполуки, що мають кінцеві, відкриті епоксидні групи (Т. Ф. Харченко. В. Г. Міщенко, 1974). Причому ступінь активності речовини залежить від містяться в ньому епоксидних груп. Хоча при синтезі полімерів відбувається закриття епоксидної групи, в навколишнє середовище можуть мігрувати залишкові мономери з відкритими епоксидними групами.
Г. І. Виноградовим (1979) вивчена алергенна активність фталевого ангідриду і формальдегіду, здатних мігрувати з пластмас і надходити в організм різними шляхами в концентраціях на рівні ГДК або в більш низьких. Узагальнення отриманих даних дозволило автору виділити як самостійний показник імунологічний критерій шкідливості, для характеристики якого важливо знати кількісну залежність ефекту від концентрації фактора, що впливає при дотриманні адекватності шляху його надходження в організм, а також межі пристосувальних реакцій імунної системи організму, коли до нього пред`являються підвищені вимоги в умовах функціональних навантажень.
Л. А. Дуева і М. В. Алдирева (1969) експериментально встановили факт взаємного посилення алергенної дії хлоропрена, неозон Д, дибутилфталат і тіурами Д при одночасному їх присутності в складі хлоропренових латексів.
Н. І. Шуйская і співавтори (1982) не рекомендують вводити до складу малонаповнених гумових сумішей одночасно кілька інгредієнтів, що володіють вираженим сенсибілізірующим й дратівливої дії (тіурам Д, каптакс, неозон Д, нонокс 1040А, натуральний каучук «смокед-шитий»).
Для зменшення алергенної активності хлоропренових латексів необхідно виключення з їх рецептури деяких алергенних інгредієнтів, заміна їх неаллергенний хімічними сполуками і зниження кількості вільного хлоропрена в матеріалі до 0,1%.
Гуми на основі натурального каучуку мають алергенні властивості, хоча сенсибілізуючої дії каучуку не виявляється. І навпаки, новий дивініловий каучук СКД-ЛПР, що викликає виражену сенсибілізацію гвінейських свинок, втрачає алергенних активність в модельній гумі (Н. І. Шуйская, Л. П. Петрова, 1976). Автори вважають, що натуральний каучук, що містить природний білок, підсилює алергенні властивості входить до гуму тіурами за рахунок утворення з ним повного антигену.
Сенсибилизирующие властивості полімерних будівельних матеріалів оцінювалися як при затравки тварин всім комплексом газовиділень, так і при інгаляційному впливі окремих інгредієнтів пластмас. Алергенну дію суми летких речовин, що виділяються з лакофарбових матеріалів (емалі ЕП-525-РБ, НЦ-2127 і АК-119), виявили Р Ф. Комарова і співавтори (1981). Дослідження автори проводили відповідно до «Способом визначення алергенної дії на організм полімерних будівельних матеріалів» (А. Н Боков, Г. П. Трубицька, 1975). Підставою для укладення з`явилися позитивні аллергодіагностіческіе реакції з бензолом, а у тварин, які піддавалися впливу емалі ЕП-525 РБ, крім того з епіхлоргідрином і гексаметилендиамина. У тварин, в організм яких інгаляційним шляхом надходили летючі продукти з емалі НЦ-2127, відзначені позитивні реакції з стиролом. Характер і ступінь вираженості алергічних реакцій дозволив авторам прийти до висновку, що сенсибилизирующий ефект вивчених лакофарбових матеріалів обумовлений переважно розчинниками.
А. П. Мартинова і співавтори (1981) показали можливість алергенної небезпеки пилу синтетичних полімерних матеріалів в умовах виробництва, пов`язаних з їх механічною обробкою.
Г. П. Трубицька і Р. Ф. Комарова (1979) виявили сенсибілізуючої дії при інгаляційної затравки гвінейських свинок комплексом летючих речовин, що виділяються з ПВХ матеріалів марки М-258 і КП-216, призначених для використання в суднобудуванні. Автори встановили, що сенсибілізація організму тварин супроводжується підвищенням вмісту гістаміну в сироватці крові і активацією хінінового системи з найбільшою її виразністю.
О. Г. Алексєєва (1978) опублікувала результати, отримані різними авторами при інгаляційному впливі на гвінейських свинок ряду хімічних речовин, у тому числі інгредієнтів полімерних матеріалів (фталевий ангідрид - 7,5 мг / м3, малеїновий ангідрид, гекса-метілендіамін, капролактам - 10 мг / м3, формальдегід - 2-7 мг / м3, дивинил і інші леткі продукти латексу СКД-П, Епіхлоргідрин і інші леткі продукти смол ЕД-16 і ЕД-20-1 мг / м3, дифенілгуанідин і інші леткі продукти губок) . Сенсибілізацію тварин спостерігали також при внутрішньотрахеальне введенні 0,75 мг ТМТД. Л. А. Дуева і М. В. Алдирева (1969) довели можливість сенсибілізуючої дії ряду Фталатний пластифікаторів.
При інгаляційному впливі епіхлоргідріна пороги сенсибилизирующего і загальнотоксичної дії збігалися (С. А. Боканева, 1980). А. Д. Черноусов (1974) в експериментах на гвінейських свинках виявив слабке алергенна дія фурана. Виявлено алергенні властивості етилакрилату.
Згідно Л. А. Дуевой (1986), порогова доза формальдегіду по сенсибилизирующей ефекту (0,5 мг / м3) не змінює кількість і функціональну активність лімфоцитів, що дозволяє оцінити її як аллергобезопасную. Серед хімічних речовин, які використовуються в якості добавок до ПМ, хімічними алергенами є також Гідроксиламін, диметилтерефталат, крезоли, ізоціанати, триетилентетрамін, n-фенілендіамін, фурфуріліден, хлорбензол. .
Проведені в останні роки дослідження по ентеральної сенсибілізації хімічними алергенами відносяться в основному до пестицидів і мало стосуються речовин, які можуть виділятися з пластмас в питну воду і харчові продукти.
Д. П. Качалай і співавтори (1976) встановили чітко виражену сенсибілізацію у гвінейських свинок, які отримали перорально 8 разів 0,01 мг м-фенілендіамін. Гістологічне дослідження слизової оболонки шлунка підтвердило розвиток гастриту.
Н. А. Байда (1986) при внутрішньошлунковому введенні білим щурам капролактаму встановила його неефективну дозу. При вдиханні гвінейськими свинками 0,12-10 ppm толуілендиізоціанатів виявлена продукція антитіл і розвиток шкірної і легеневої гіперчутливості (М. Karol, 1983).
В. Г. Петруша і Т. П. Іванова (1981) вивчали сенсибилизирующий ефект суперпластифікаторів для бетонів, до складу яких входять натрієва сіль (нафталінсульфокіслоти, дінафтілметілсульфонат натрію і парафенілсульфокіслота. Автори відзначили розвиток гіперчутливості до вказаних речовин при внутрішньошлунковому введенні їх гвінейських свинкам на рівні порогових доз, виявлених за біохімічними і фізіологічними показниками.
Н. А. Шалесутдіновой (1973) при щоденному змазуванні слизової оболонки щоки гвінейських свинок вдалося сенсибилизировать частина тварин препаратами, що містять мономери метилметакрилат і Епіхлоргідрин. Можливо, дози алергенів були граничними, проте технічно збільшити разову дозу автору не вдалося.
Д. П. Качалай і співавтори (1976) виявили розвиток сенсибілізації до толуілендиізоціанатів, мономер, використовуваному в синтезі пенополиуретанов. Більш ніж у половини обстежених хворих, виявлена сенсибілізація органів травлення, у третини - захворювання шкіри. Діагноз встановлено за допомогою локальних провокаційних проб, розроблених авторами, а також загальноприйнятих тестів імунологічної діагностики.
Т. П. Іванова (1981) виявила алергенні властивості у двох оловоорганічних стабілізаторів ПВХ-ОТБ-15 і SSM 9/68. Дослідження проведені на гвінейських свинках при багаторазовому внутрішньошлунковому введенні. Для виявлення алергізуючої дії вивчалися деякі біохімічні та імунологічні (реакції агломерації лейкоцитів і дегрануляції огрядних клітин) показники. Тестування проводилося до і після введення роздільною дози. P. Duprat і співавтори (1976) виявили сенсибілізуючої дії діфенілметандіізоціаната при внутрішньошлунковому введенні. При тривалому введенні білим щурам і гвінейських свинкам затверджувача епоксидних смол о-фенілендіамін виявлялися його алергенні властивості (Л. Е. Мянник, 1981).
Таким чином, в принципі можливий розвиток ентеральної сенсибілізації людей і тварин, не дивлячись на більш легке, ніж при іншому шляху надходження алергену, виникнення толерантності. При цьому на відміну від інертних макромолекул гаптенами властивостями володіють лише низькомолекулярні сполуки, які здатні кон`югованих з білками організму з утворенням комплексних антигенів.
Описано алергенні властивості ПМ і гум, які використовуються в контакті зі шкірою людини. В експериментах вивчені полімерні матеріали, витяжки з них і окремі компоненти при нашкірних аплікаціях.
Т. П. Іванової і В. Г. Петруша (1978) досліджено сенсибілізуючої дії комплексу хімічних речовин, що виділяються з різних марок полістиролу, призначеного для виготовлення дитячих ванночок. При аплікації водних витяжок з полістиролу марки УП М-0703Е на шкіру гвінейських свинок встановлено слабке сенсибілізуючої дії. Явища сенсибілізації витяжками з полістиролу марки УПС менш виражені.
М. Gordon (1970), досліджуючи причини виникнення алергії до гумового взуття, отримав позитивні шкірні проби на матеріал, незважаючи на негативні шкірні проби на всі інгредієнти гуми окремо. Мабуть, спостережувані ефекти викликані речовинами, що утворюються в гумі в процесі вулканізації.
Як показали досліди Т. П. Іванової (1976), при сенсибілізації гвінейських свинок 1% розчином акриламіду після роздільної дози спостерігається розвиток анафілактичної реакції з астматичним компонентом. Акриламід і діетиленгліколь за результатами шкірних тестів мають помірними алергенними властивостями. Л. П. Устинович і співавтори (1978) виявили виражений імунодепресивний ефект, що залежить від дози, при введенні акрилонітрилу.
Н. Ю. Яцкевічут і Л. А. Дуева (1976) встановили етіологічну роль малеїнового ангідриду і кобальтвмісного прискорювача, наявних в синтетичних лаках, в розвитку сенсибілізації. Слабовираженное сенсибілізуючої дії аміноефірного затверджувача ДТБ-2 при нашкірних аплікаціях гвінейських свинкам виявили Н. В. Соколовський і В. Г. Ларіонов (1981).
За допомогою методики Фрейнда виявлено сенсибілізуючої дії цілого ряду компонентів полімерних матеріалів (фурфурілацетон, фуран, дибутилфталат, капролактам, неозон Д, фурфуриловий спирт, гексаметілендіамінадіпат, тіурам Д, гексаметилендиамін). Піддослідним тваринам вводили 0,15-0,5 мг речовини в ПАФ (повний ад`ювант Фрейнда). Основним методом виявлення сенсибілізації служили краплинні, а для летючих - внутрішньошкірні проби (О. Г. Алексєєва, 1978). У тетрагидрофурана, тетрагідрофуриловий спирту, етиленгліколю, іметилтерефталату, акрилонітрилу, диметилформаміду і адипінової кислоти алергенні властивості не виявлені.
З`єднання деяких металів, використовуваних в синтезі ПМ, можуть бути причиною розвитку алергічних захворювань органів дихання та шкіри у робітників в ряді виробництв. Іноді розвиваються перехресні реакції на різні метали-сенсибілізатори, в тому числі на такі компоненти ПМ, як сполуки хрому та кобальту (А. Т. Стародубцева і співавт., 1976). Так, при обстеженні 1310 хворих з контактної алергією J. J. Е. van Everdingen і Th. van Joost (1982) виявили в 20,2% випадків моно- або поливалентную сенсибілізацію до хрому або кобальту.
Металевий хром не є алергеном. Шестивалентного сполуки його мають найбільшу сенсибилизирующей активністю в силу високої розчинності і здатності проникати в шкіру і клітини. У присутності органічних речовин шестивалентний хром перетворюється в тривалентний.
Додавання алюмінію до корму лабораторних тварин викликає розвиток алергічної астми. Стеарат алюмінію алергенним дією не володіє (Л. А. Антонович, Д. Р. Спруджа, 1984). Діметілтерефталат в дозах 0,075 мг / кг і вище викликає розвиток алергічних і аутоаллергических змін у експериментальних тварин (Г. І. Виноградов та співавт., 1986).
А. Т. Стародубова і Е. А. Єремєєва (1978) відзначають, що при будь-якому шляху надходження хрому в організм у експериментальних тварин і людей, які працюють в хромовом виробництві, відбуваються фазні зміни показників імунітету (деяка стимуляція в перші дні і місяці контакту з подальшим зниженням показників, потім їх нормалізація). Однак повного відновлення не настає.
Про сильних алергенних властивостях сполук ванадію, використовуваних в синтезі ПМ, при нашкірному способі нанесення повідомляють А. В. Рощин і співавтори (1982). Слабке сенсибилизирующее вплив стеарата свинцю описано Р. С. Воробйової (1980).
Можливість сенсибілізуючої дії на організм ПМ і їх компонентів показана при обстеженні осіб, що контактують з ними в виробничих умовах.
К. А. Лопухова і З. А. Волкова (1973), досліджуючи причини захворювань шкіри у робітників, зайнятих пошиттям одягу з павінола, виявили підвищену чутливість до них у 32 з 47 хворих. Опубліковані дані про розвиток професійної бронхіальної астми і аллергозов верхніх дихальних шляхів у осіб, що контактують з різними пластмасами і піддаються ингаляционному впливу формальдегіду, епіхлоргідріна, амінних отвердителей епоксидних смол, замаслювачів скловолокна, толуілендиізоціанатів і ін.
При клініко-алергологічному обстеженні робочих, зайнятих переробкою пластмас, Л. І. Ізрайлет і співавтори (1974) встановили у них сенсибілізацію до ряду хімічних речовин (капролактаму, стиролу, фенолу, формальдегіду та ін.). Причому поряд з явними ознаками алергії у них спостерігалася також прихована сенсибілізація.
А. Ільїна (1981) вивчила поширеність профзахворювань у робітників, що контактують з капролактамом і дівініле. Імунологічні зрушення були більш вираженими в осіб з клінічними проявами алергії.
Е. Rudski, Н. Schubert (1981) зазначає, що в НДР і Польщі серед хворих так званими гумовими контактними екземами і дерматитами на ТМТД та інші дитіокарбамати в епікутантном тесті позитивно реагувати до 11%, а на протівостарітелей гум ізопропіл-феніл-н- фенилендиамин - 8,7% осіб.
При обстеженні робітників заводу гум, що контактують з інгредієнтами гум тіурами Д і формальдегідом, Е. Н. Сидоренко і співавтори (1980) прийшли до висновку, що дані хімічні речовини на цьому виробництві, як правило, не виступають в ролі професійних алергенів.
Н. І. Шуйская і Л. П. Петрова (1976) довели відсутність сенсибілізуючої дії гум на основі СКФ-26 і СКФ-32 (рукавички) експериментально, а також у виробничих умовах.
Як підкреслює О. Г. Алексєєва (1978), вивчення алергізуючої ефекту хімічних сполук в токсикологічному плані вперше розпочато в нашій країні і на сьогоднішній день радянські вчені очолюють даний напрямок. Однак при використанні імунологічних показників в практиці гігієнічного нормування шкідливих речовин протягом багатьох років вивчали тільки довільно обраний показник імунітету без урахування широкого діапазону дії шкідливого агента на імунну систему організму. Подолання такого вузького підходу до вирішення проблеми виявилося неминучим і в нашій країні стали успішно розвиватися методи лабораторної иммунодиагностики з хімічними речовинами, а не з штучними кон`югатами, як це робиться за кордоном. Впровадження в токсикологічні дослідження методів иммунодиагностики реалізовано завдяки розробці загальних принципів застосування хімічних гаптенов для лабораторної діагностики (О. Г. Алексєєва, Л. А. Дуева, Н. Р. Поляк, І. Я. Гетманец, 1976). Ці методи широко застосовуються в даний час поряд з шкірним тестуванням різних інгредієнтів полімерних матеріалів.
