Ембріотоксична і тератогенну дію - токсикологія полімерних матеріалів

Ембріотоксична і тератогенну дію компонентів полімерних матеріалів. Ембріотоксичну і тератогенну активність хімічних речовин об`єднує спільність умов впливу хімічних агентів на організм вагітних. При цьому під ембріотоксичними ефектами на увазі внутрішньоутробну загибель ембріонів, зниження їх кількості, маси і розмірів. Тератогенний ефект включає морфологічні та функціональні дефекти розвитку органів і систем плода.
Механізм ембріотоксичної дії дуже складний і ще недостатньо вивчений. Неясна зв`язок зазначеного ефекту з будовою молекули діючої речовини. Виявлено шкідливу дію на ембріональний розвиток ароматичних і ненасичених вуглеводнів, амідів кислот, поліхлорованих і оксисоединений. В даний час експериментально і клінічно встановлено ембріотоксичну і тератогенну дію багатьох хімічних речовин, здатних мігрувати з полімерних матеріалів в навколишнє середовище, хоча вибірковість такого дії доведена не завжди.

Остання обставина знижує практичну цінність цих даних для гігієни.
І. В. Саноцкий і В. Н. Фоменко (1979) вивчали залежність ембріотоксичної ефекту від тривалості і термінів введення отрути в материнський організм. Автори прийшли до висновку про можливість розвитку адаптації до дії токсичних речовин під час вагітності.
Проникність плаценти залежить від її структури і типу, стану організму матері, терміну вагітності та будови хімічного агента. Здатність чужорідних для організму речовин проникати через плацентарний бар`єр залежить від фізико-хімічних властивостей сполук. Потрапляючи в організм матері тим чи іншим шляхом, хімічна речовина надає на плід не тільки пряме (трансплацентарне проникнення препарату), але і побічна дія, яке залежить від змін, що виникають в організмі матері під їх впливом (Л. С. Сальникова, 1969).
Перші експериментальні дослідження по виявленню тератогенного дії хімічних речовин проведені в 1950 р Розвиток тератологіі як науки, встановлення причинного зв`язку між повсюдним поширенням хімічних речовин і ростом числа каліцтв у новонароджених привели до того, що в рамках експериментальної гігієни виник напрямок досліджень, що ставить своєю метою вивчення і регламентацію хімічних речовин, що володіють тератогенних властивостями. В останні роки область тератологіі значно розширилася і охоплює всі структурні та функціональні порушення організму, які виникають в процесі ембріонального розвитку (А А. Дінерман, 1980). Оскільки вроджені вади розвитку належать до числа необоротних процесів, тератогени навіть в невеликих кількостях, які не становлять великої небезпеки для дорослої людини, можуть викликати іноді навіть смертельно небезпечні генетичні наслідки для майбутніх поколінь.
З 83 речовин, що впливають на ембріогенез, для 48 встановлені ГДК в воді з урахуванням цього впливу (Г. Н. Красовський і співавт., 1985). На думку А. П. Диба (1976), більшість хімічних сполук, потрапляючи в організм в певні терміни вагітності, у відповідних дозах можуть вести до загибелі ембріона. Однак лише деякі з них розглядаються як тератогени.
Найважливішим завданням експериментальної гігієни є вивчення закономірностей індукованого тератогенеза для прогнозування зазначеної небезпеки на підставі залежності структура - активність. Оскільки пускові реакції для тератогенного і мутагенного ефекту можуть бути загальними (мутації, хромосомні аберації, порушення мітозу, зміни нуклеїнових кислот), а прояви - однотипними, значний ступінь небезпеки представляють хімічні сполуки, які мають мутагенну і тератогенну ефектом (формальдегід, хлоропрен, оловоорганические з`єднання і т. д.). Встановлено, наприклад, що свинець і кадмій виявляють виражений синергізм впливу на репродуктивну функцію. При визначенні гігієнічних регламентів, ДУ і ГДК показники порушення ембріонального розвитку використовуються нарівні і не поступаються за значенням іншим, традиційно враховуються показниками стану організму.
Незважаючи на те що найбільш трагічне в історії тератологіі подія виявлено при аналізі епідеміологічних даних (W. Lenz, W. McBride, 1960), основним прийомом виявлення нових тератогенів в гігієні є експериментальні дослідження. Основними принципами експериментальної тератологіі по J. Wilson (1977) є наступні.

1. Чутливість до тератогенезу пов`язана з генотипом зародка і характером його взаємодії з зовнішніми факторами.
2. Чутливість до дії тератогенів варіює залежно від стадій розвитку, на які спрямована дія (див. Концепцію П. Г. Свєтлова про критичні періоди розвитку, т. Е. Про неоднаковою пошкоджуваності зародка на різних стадіях ембріогенезу).
3. Тератогенні агенти діють на країни, що розвиваються клітини специфічно, викликаючи початкові порушення ембріогенезу.
4. Кінцевими проявами порушення розвитку є загибель, каліцтва розвитку, гальмування зростання і функціональні зміни.
5. Прояв несприятливого впливу зовнішніх факторів на країни, що розвиваються тканини залежить від природи впливає агента.
6. Прояв порушень розвитку від повної відсутності ефекту до 100% загибелі посилюється в ступеня, відповідний збільшенню концентрації діючої агента.

В останні роки все рідше вдаються до вивчення тератогенеза на курячих ембріонах з огляду на труднощі екстраполяції отриманих даних на людину. Встановлено, що всі тератогенні для людини речовини надають в тій чи іншій мірі аналогічний ефект у мишей, щурів і кроликів. Однак оцінка негативного результату, отриманого в дослідженнях на цих тварин, утруднена, так як навіть класичний тератоген для людини - толідамід викликає каліцтва не у всіх видів тварин. У доповідях ВООЗ (1968) відзначається, що однією з причин труднощі інтерпретації експериментальних матеріалів є брак інформації про механізми тератогенеза, особливості метаболізму отрут у людини і тварин, відмінності у взаємодії між двома біологічними системами - організмів матері і плоду у людини і тварин. Однак літературні дані показують досить гарний збіг тератогенних ефектів та їхніх доз у людини і тварин. Велику надійність результатів забезпечує використання в експерименті кількох видів лабораторних тварин.
Згідно з опублікованими результатами досліджень, одні речовини надають тератогенну дію в дуже малих, підпорогових по Загальнотоксичної ознакою дозах, інші - навпаки, тільки в токсичних. При цьому різниця в дозах може викликати або ембріотоксичний, або тератогенний ефект.
FDA рекомендує здійснювати хронічну приманку тварин, а не одноразову або короткострокову. Шлях введення речовини в експерименті повинен відповідати реальним умовам контакту з ним населення. Толідамід, наприклад, не дає ефекту у мишей при введенні, але проявляє його при пероральному надходженні. Важливий термін введення речовини під час вагітності. Введення речовини до імплантації каліцтв не викликає: якщо речовина токсична, яйце може загинути, якщо малотоксичних, його вплив на плід може бути компенсовано. Особливо висока чутливість до тератогенні в період органогенезу і в останні дні вагітності. Недостатньо враховувати ефект по ембріональної смертності і морфологічним аномалій у плодів. Необхідно вивчати біохімічні та фізіологічні відхилення, які проявляються в постнатальному періоді, а також поведінкові реакції як істотний критерій тератогенеза.
Сучасні методи оцінки тератогенної активності не є універсальними і надійними, так як в більшості випадків враховуються лише ембріональна смертність і морфологічні зміни у тих, що вижили плодів. Цими показниками не вичерпуються всі наслідки шкідливої дії зовнішніх факторів на ембріогенез, оскільки функціональні і біохімічні порушення залишаються поза увагою дослідника (Л. В. Марцонь, В. О. Шефтель, 1979). Ці труднощі пов`язані з тим, що розвивається зародок являє собою швидко мінливу багатокомпонентну систему, по-різному реагує на одні і ті ж дії на різних стадіях ембріогенезу. Це веде до урізноманітнення механізмів тератогенеза. Експериментальної тератологіі належить вирішальна роль у вивченні загальних закономірностей і особливостей прояву вроджених вад у людини. В основі виникнення вад розвитку, на думку багатьох авторів, лежать патогенетичні механізми, що діють на клітинному, тканинному і органному рівнях. Так, патогенетичні механізми на рівні клітини зводяться до пригнічення проліферативної активності, загибелі, порушення механізмів клітинних мембран і міграційних властивостей клітин, затримки і спотворення шляхів диференціювання.
Патогенетичні механізми вроджених вад розвитку на тканинному рівні стосуються масової, непоправною клітинної загибелі в початках, головним чином, за рахунок великих геморагій і інших судинних порушень. Пороки розвитку вже сформованих зачатків (органний рівень) можуть бути наслідком амниотических перетяжок, зменшення обсягу амніотичної рідини, дисфункції плаценти.
Передбачувані ефекти не завжди вдається виявити, тому що перераховані зміни можуть усуватися або закріплюватися іншими новими впливами, що, в свою чергу, викличе відповідну реакцію. Хоча, як і при оцінці інших віддалених ефектів, остаточну характеристику реальної тератогенної небезпеки хімічних речовин можна отримати тільки в результаті клінічних і епідеміологічних досліджень, експериментальної тератологіі належить вирішальна роль при розробці науково обґрунтованих гігієнічних регламентів міграції шкідливих речовин з полімерних матеріалів (Л. В. Марцонь , В. О. Шефтель, 1976).
Внаслідок недосконалості і певної неадекватності застосовуваних методик інтерпретація експериментальних даних, отриманих при вивченні тератогенних властивостей ПМ і їх компонентів, повинна бути обережною. Необхідно враховувати орієнтовні дані, отримані при вивченні слабких тератогенів. Тому в ряді випадків позитивні результати підтвердити складніше, ніж негативні. У зв`язку з цим великого значення набувають експериментальні дані, які не тільки свідчать про можливість тератогенного дії речовини, що вводиться в великій дозі, але і сприяють встановленню порога дії, а також характеризують залежність доза - ефект і час - ефект. Поки що не можна передбачити можливість тератогенного ефекту за структурою сполуки.
В даний час встановлено ембріотоксичні і тератогенні властивості багатьох мономерів, пластифікаторів, розчинників та інших компонентів пластичних мас, здатних активно виділятися з матеріалів в навколишнє середовище. І. В. Саноцкий і В. Н. Фоменко (1979) відзначають, що при інгаляційному впливі ембріотоксичними і тератогенних властивостями володіють такі мономери, як уретан (1 мг / м3), етиленімін (12 мг / м3), хлоропрен (0,13 мг / м3), формальдегід (0,5 мг / м3). Вінілхлорид знижує плодючість мишей без шкоди для здоров`я потомства (J. Fabricant, 1980). Етиленімін може переривати вагітність. Порогова доза його при внутрішньошлунковому введеніі- 1 мг / кг (А. В. Беспамятнова і співавт., 1970). І. В. Силантьєва (1972) встановила граничну концентрацію етиленіміну по ембріотоксичних ефектів на рівні 0,2 мг / м3 і показала, що концентрація пиперидина, рівна 2 мг / м3, викликає мінімальний ембріотоксичний ефект. F. L. Murray (1978) зазначає, що акрилонітрил в дозі 65 мг / кг виявляє ембріотоксичну і тератогенну дію. A. R. Singh і співавтори (1972), вводячи тваринам внутрішньоочеревинно великі дози акрилових мономерів (етилакрилат, Бутилметакрилати, метилметакрилат), виявили збільшення числа резорбироваться плодів і зменшення маси їх тіла. Інгаляційне вплив етилакрилату в концентрації більше 150 ppm в період органогенезу не зробило тератогенного ефекту (J. S. Murray і співавт., 1981). Введення стиролу в дозі 1,35 г / кг на 17-й день вагітності вдвічі збільшило загибель плодів у щурів (V. Ponomarkov, L. Tomatis, 1979). При інгаляційному впливі поріг ембріотоксичної ефекту був на рівні ГДК (Н. Ю. Рагулі, 1974). Згідно В. П. Ільїну (1980), ембріотоксичний ефект формальдегіду проявляється в дозі 0,8 мг / кг, що вводиться протягом всієї вагітності.

Л. С. Сальникова і співавтори (1972) при впливі формальдегіду на білих щурів протягом всієї вагітності на рівні 0,006 і 0,0006 мг / л виявили ряд змін у вагітних самок. Ембріотоксичний ефект не виявлено. Деякі зміни у потомства авторами не розглядаються як специфічні. 0,5 мг / кг хлоропрена викликає значне збільшення загальної ембріональної смертності. У плодів спостерігається гідроцефалія, крововилив в грудну і черевну порожнини (Л. С. Сальникова, В. Н. Фоменко, 1975).
Високі концентрації акриламіду в воді збільшують відсоток постімплантаціонних загибелі ембріонів (Н. Zenick і співавтори, 1986). Згідно Л. В. Марцонь (1984), капролактам не проявляє ембріотоксичної дії.
Ембріотоксичну дію відрізняються деякі розчинники, використовувані при виготовленні пластмас. Це ціклогексаіон в концентрації 105,2 мг / м3 (І. В. Саноцкий, В. Н. Фоменко, 1979) і диметилформамид на рівні ГДК. Причому останній вражає ембріони щурів і кроликів також при нанесенні на шкіру (Е. F. Stula, W. S. Krause, 1977). Введення щурам изобутилового спирту в дозі 0,05 мг / кг впливає на розвиток вагітності (В. Г. Надеенко і співавт., 1980) - 0,018 мг / кг є подпороговой дозою ізопропілового спирту по ембріотоксичних ефектів (В. І. Антонова, З. А. Салміна, 1978). Вдихання самками щурів етилбензолу в концентраціях більше 2,4 г / м3 затримує розвиток скелета у плодів, зменшує масу тіла і збільшує частоту появи додаткових ребер (Е. Tatraietal, 1982). Згідно І. В. Нізяєва (1982), концентрація ацетону в повітрі 30 мг / м3 надає на щурів ембріотоксичну дію.
Л. С. Сальникова і співавтори (1972) виявили збільшення ембріональної смертності у щурів при впливі на вагітних самок діаметілформаміда (ДМФ) в концентрації в 2,5 рази нижче ГДК. У НДР проводилося нормування змісту диметилформаміду в повітрі робочої зони фабрики поліакрілнітрільное волокна. Приводом до вивчення послужили спостереження за працюючими на фабриці жінками. Крім того, було відомо, що формамід і монометілформамід володіли тератогенну дію (В. Шюттек, 1982).
Тварин піддавали впливу ДМФ в концентрації 400 ррпт (що становить 1/10 від добової ЛK50) з 10-го по 20-й дні вагітності по 4 ч щодня. В результаті виявлено достовірне збільшення резорбції плодів і зниження плідності. Тератогенний ефект не виявлено. В. Шюттек (1972) вважає, що це пов`язано з відсутністю в ДМФ групи - CO = NH, відповідальної за тератогенний ефект у формамід, етілуретана і ін. Епідеміологічні спостереження підтвердили наявність ембріотоксичної ефекту у робітниць, що піддавалися його впливу в виробничих умовах.
Встановлено ембріотоксичні і тератогенні властивості деяких металів, використовуваних в синтезі пластмас. Аномалії розвитку спостерігаються тільки при впливі високих доз хрому (III), причому неясно, чи є це результатом дії на плід або материнський організм. На хом`яків виявлено тератогенну і ембріотоксичну дію хрому (VI- IARC monographs, 1980).
Додавання 0,4% цинку в раціон вагітних тварин приводить до зменшення маси плодів і зниження активності цитохромоксидази печінки. Імплантація цинку до спарювання і під час вагітності викликає зменшення місць імплантації у кроликів (I. Zipper і співавт., 1964). При внутрішньошлунковому введенні речовини в дозах 5 мг / кг (6 міс) і 100 мг / кг (1 міс). Р. В. Меркур`єва і співавтори (1979) відзначали ембріотоксичний ефект. В. Г. Надеенко і співавтори (1980) виявили ембріотоксичну дію кобальту і міді, що вводяться щурам з питною водою в концентрації 1 мг / л. Згідно з даними G. L. Kennedy і співавторів (1975), 714 мг / кг свинцю перериває вагітність, затримує розвиток вижили ембріонів щурів. Аномалії розвитку при цьому не виявлено. Введення хомячкам різних солей свинцю в дозі 50 мг / кг на 8-й день вагітності призводить в більшості випадків до виникнення вад у потомства (V. Н. Ferm, S. I. Carpenter, 1967). За даними Н. A. Schroeder, М. Mitchener (1971), аномалії розвитку спостерігаються при вмісті в питній воді навіть 25 мг / л речовини.
Внутрішньочеревне введення 2,5 мг / кг кадмію з 7 по 21-й день вагітності зменшує масу ембріонів, викликає у них появу каліцтв і некротичних змін (G. Krause-Fabricius ,. 1976, 1977). Підшкірне введення алюмінію уповільнює приріст маси тіла матерів-кролиць і їх потомства. У останніх порушуються поведінкові реакції (R. A. Yokel, 1985).
Деякі компоненти гум здатні надавати шкідливу дію на ембріональний розвиток. Каптакс (меркаптобензотіазол) при введенні на 8-й або 10-й день вагітності зменшує число живих плодів (Д. І. Вайтекунене, К. Г. Санатин, 1969). Ембріотоксичну і тератогенну дію має алкофен МБ (встановлено на щурах і гвінейських свинках) - 1 мг / кг неозон Д не впливає на розвиток вагітності. Згідно Л. В. Марцонь і Р. А. Рязановій (1977), його введення призводить до зниження здатності до запліднення, руйнування плода і стерильності. У новонароджених щурят спостерігаються викривлення хвоста і затримка росту. Зміна термінів вагітності може викликати цімат.
Неодноразово підтверджена здатність Фталатний пластифікаторів викликати у ссавців тератогенний і ембріотоксичний ефект. При нанесенні на шкіру 1,25 г / кг диметилфталат С. Є. Глейберман і співавтори (1975) спостерігали резорбцію ембріонів і загибель новонароджених щурів. A. R. Singh і співавтори (1972) виявили шкідливий вплив діетілфталат і ді (2-метоксіетил) -фталата на розвиток вагітності у тварин. Вираженим тератогенним дією на курячих ембріонах володіє ді (2-бутоксіетіл) фталат (S. Haberman і співавт., 1968). Дибутилфталат і діоктилфталат у великих дозах порушують розвиток ембріонів, викликають появу каліцтв. Т. М. Зінченко (1980) відзначала ці ефекти при введенні ДБФ і ДОФ в дозах 20 і 200 мг / кг.
Ембріотоксична і тератогенну дію оловоорганічних стабілізаторів ПВХ - діізооктілтіогліколята дібутілолова описано В. О. Шефтелем і Л. В. Марцонь (1976), а дібензілоло-BO-S1S`-біс (ізооктілмеркаптоацетата- Н. Mazur, 1971).
Слабке ембріотоксичну дію притаманне нафталіну (порогова доза - 0,75 мг / кг-М. R. Plasterer і співавт., 1985). Зниження фертильності і тератогенний ефект викликає етиленгліколь (G. С. Lamb і співавт., 1985). Ембріотоксичний ефект іонола (50 і 500 мг / кг) виявлено на білих щурах, а тератогенну дію - на мишах (A. Gori, 1983).
При нанесенні на шкіру гвінейських свинок тератогенних властивостями володіють також такі компоненти ПМ, як про-фенілендіамін (DA Karnofsky, С. R. Lacon, 1962), триетилентетрамін (VA Wayton, 1978), гідразин (R. Stoll і співавт., 1967) . Ембріональний розвиток тварин порушують тріхлорбутадіен (М. С. Гіжларян і співавт., 1980), піперидин та поліетиленполіамін (В. І. Антонова та співавт., 1977). Однак В. О. Шефтель і співавтори (1976) такого дії ПЕПА невиявляли. Діметілацтамід Ембріотоксична активність проявляє при введенні білим щурам в дозі 20 мг / кг, а доза 0,02 мг / кг є порогової (М. В. Богданов і співавт., 1980).
При вивченні ряду поверхнево-активних сполук на мишах, щурах і кроликах встановлено виражений ембріотоксичний ефект, а в деяких випадках - тератогенний (С. A. Palmer, 1975).