Синдром шегрена

Первинний синдром Шегрена (СШ) - системне аутоімунне захворювання з раннім прогресуючим порушенням функцій слізних залоз і слинних залоз. Вторинний синдром Шегрена розвивається при інших аутоімунних захворюваннях, найбільш поширене з них - ревматоїдний артрит. Близько 90% хворих - жінки.

поширеність

Жінки становлять більшість (gt; 90%) хворих з синдромом Шегрена, вік початку захворювання - 45-55 років, однак воно може проявлятися в будь-якому віці, в тому числі в дитячому.

Широка поширеність і частота синдрому Шегрена встановлені неточно, оскільки немає єдиних критеріїв захворювання, в зв`язку з чим в різних дослідженнях отримують різні результати. На підставі широко застосовуваних попередніх критеріїв Євросоюзу (ЄС) 1993 було встановлено, що частота хвороби в загальній популяції становить 1-2%. В останніх дослідженнях на основі критеріїв Американсько-Європейського консенсусу 2002 р встановлено, що частота становить 0,1-0,6%. Також виявлено, що близько 50% хворих мають вторинну форму захворювання. У ревматологічних клініках близько 25% хворих на ревматоїдний артрит або ВКВ мають об`єктивні ознаки вторинного синдрому Шегрена.

причини

Етіологія синдрому Шегрена, також званого аутоімунної екзокрінопатіей, залишається невідомою. Припускають роль як генетичних, так і негенетических факторів. Описано цілі сім`ї з цим синдромом, що виникли на тлі інших аутоімунних захворювань. Існують також дані про специфічні фенотипах у близнюків. Виявлено різні асоціації між алелями людського лейкоцитарного антигену (НЕА) ОН і -оф гаплотипами, проте є географічні та расові відмінності.

Відео: синдром Шегрена

патогенез

Протягом багатьох років вважали, що в патогенезі синдрому Шегрена беруть участь віруси, які або запускають хронічний запальний процес, стають джерелом екзогенних алергенів, тригерних для аутоімунних реакцій, або запускають механізм молекулярної мімікрії з аутоантигенами. До таких вірусів відносили віруси Епштейна-Барр, Коксакі, імунодефіциту людини (ВІЛ) і гепатиту С. ДНК вірусу Епштейна-Барр, персистирующего у більшості людей в латентній формі, була виявлена в слинних залозах. Латентна інфекція вірусу Епштейна-Барр може стати кофактором для синдрому Шегрена, які беруть участь в підтримці хронічного запалення в слинних залозах, однак етіологічна роль цього вірусу не встановлено. У малих слинних залозах була виявлена РНК вірусу Коксакі В4. Однак триггерная роль вірусу Коксакі в розвитку хвороби не підтвердилася.

З огляду на те що у ВІЛ-інфікованих іноді присутні легка гіпофункція слинних залоз, двостороннє збільшення слинних залоз і лімфоцитарна інфільтрація малих слинних залоз, припускають патогенетичну роль ВІЛ та інших ретровірусів. На відміну від синдрому Шегрена, інфільтрати слинних залоз при ВІЛ-інфекції складаються з СД8 + лімфоцитів а не з СД4 Т-клітин пам`яті і В-клітин.

З огляду на, що у ВІЛ-інфікованих розвиваються ознаки синдрому Шегрена, їх зв`язок припускають з початку 1990-х років. СШ-подібний клінічний та імунологічний профіль ВІЛ-інфікованих відрізняється від профілю хворих на хворобу Шегрена. Більшість пацієнтів з хворобою Шегрена не мають серологічних ознак ВІЛ-інфекції. Нещодавно проведене багатоцентрове дослідження виявило, що ВІЛ-інфекція - кофактор розвитку СШ у певної групи пацієнтів. Зв`язок між вірусом гепатиту С і синдромом вимагає подальшого підтвердження.

симптоми

Очний компонент синдрому - сухий кератокон`юнктивіт, вперше був описаний Хенриком Шегреном в 1933 г.- він викликає тривале повільно прогресуюче зниження освіти сльози і якісні зміни її складу, що викликає постійне зневоднення епітелію поверхні ока і кератііізацію. Іноді приєднується бактеріальна інфекція (частіше викликана Staphylococcus aureus). Найбільш характерні симптоми сухого кератокон`юнктивіту - раптова поява почуття стороннього тіла, печіння, біль, нездатність плакати або фотофобії. Проте деякі пацієнти з сухим кератокон`юнктивітом не мають ніяких скарг. Термін «ксерофтал`мія» іноді застосовують при синдромі Шегрена, але це невірно, оскільки він відображає очні прояви дефіциту вітаміну А, які відрізняються від таких при сухому кератокон`юнктивіт.

Клінічні прояви сухого кератокон`юнктивіту, які краще виявляються при огляді за допомогою щілинної лампи, включають зменшення або відсутність слізного меніска, зниження часу розриву слізної плівки і характерне фарбування рогівки флюоресцеином і кон`юнктиви ліссаміновим зеленим. Флюоресцеин дозволяє визначити час розриву слізної плівки, що характеризує її стабільність, і виявити зміни в рогівці. Ліссаміновий зелений або бенгальський рожевий також виявляють зміни поверхні кон`юнктиви, що контактує з повітрям, які характерні для сухого кератокон`юнктивіту. Застосування ліссамінового зеленого краще, оскільки забарвлення бенгальським рожевим викликає больові відчуття, які тим більше виражені, чим важче сухий кератокон`юнктивіт.

Кількість електроенергії, що виробляється сльози оцінюють за допомогою тесту Шкрмера з використанням стерильних паперових фільтрів. Результат 5 мм менше ніж за 5 хв є патологічним, проте неспецифічним для сухого кератокон`юнктивіту, оскільки таке можливо і при інших станах.

Слинної і оральний компоненти синдрому Шегрена характеризуються зниженням освіти слини і якісними змінами слини і флори ротової порожнини: слинна гіпофункція або дисфункція. На ранній стадії більшість пацієнтів скаржаться на сухість у роті (ксеростомія). Решта хворих скаржаться на утруднене жування і ковтання, труднощі при носінні нижнього зубного протеза або відчуття печіння в роті (зазвичай поєднується з хронічним кандидозом). Початок симптомів зазвичай поступове. Деякі пацієнти з вираженими ознаками слинної дисфункції не мають скарг з боку ротової порожнини. Пізні стадії змін з боку слинних залоз при синдромі Шегрена нагадують такі у хворих, які пройшли курс опромінення області шиї з приводу раку глотки.

Клінічні ознаки дисфункції саливации при синдромі Шегрена включають зменшення кількості або відсутність слини на дні ротової порожнини, сухість слизової оболонки і прогресуюче руйнування зубів. Карієс при синдромі Шегрена локалізується в області шийок зубів (поруч з яснами), резцових країв передніх зубів або загострених країв задніх зубів, що нехарактерно для звичайного карієсу, пов`язаного з харчуванням. Густа або каламутна слина може виділятися з проток привушних залоз або підщелепних слинних залоз. Приблизно у третини хворих виявляють ознаки хронічного еритематозного кандидозу (атрофія листоподібних сосочків на спинці мови, симетричні зони почервоніння слизової оболонки з ангулярного хейлітом або без нього).

Приблизно в 20-30% випадків відзначають двостороннє збільшення привушних залоз, які зазвичай бувають щільними і безболісними при пальпації. при гістологічному дослідженні діагностують лімфоепітеліального поразку (або лімфоепітеліальний сіаладеніт) - доброякісний реактивний процес. Однак зміни можуть трансформуватися в МАLТ-лімфоми, які зазвичай повільно, роками прогресують або дають початок швидко зростаючим високодіффсренцірованним великоклітинною лімфомою.

Симптоми ураження різних органів у хворих з синдромом Шегрена виявляють набагато частіше, ніж в загальній популяції. Багато характерні зміни мають аутоімунний механізм. Ознаки, описані нижче, асоційовані відібрані з 10 когортних досліджень.

• Артралгії або ознаки артриту (зазвичай у вигляді хворобливості або набряклості безлічі периферичних суглобів) були відзначені у 25-85% хворих. феномен Рейно відзначений в 13-62% випадків.
• Аутоімунний тиреоїдит у формі тиреоїдиту Хашимото, що характеризується зобом і наявністю антитіл до тиреоглобуліну, був зареєстрований в 10-24% випадків. Клінічно у хворих з синдромом Шегрена зазвичай спостерігали гіпотиреоз або еутіероз, вкрай рідко - гіпертиреоз.
• Ураження нирок у вигляді дистального ниркового канальцевого ацидозу діагностували у 5-33% хворих. Фактори ризику розвитку дистального ниркового канальцевого ацидозу включають високий вміст у-глобуліну. Гломерулонефрит характерний.
• Ураження печінки (аутоімунний гепатит або первинний біліарний цироз) було діагностовано в 2-4% випадків. В останньому дослідженні хворих з синдромом Шегрена, відібраних для біопсії печінки, у 47% був виявлений автоімунний гепатит, у 35% - первинний біліарний цироз, у 18% - неспецифічний хронічний або гострий гепатит.
• Симптоми ураження периферичних нервів, такі як парестезії, оніміння або рухові порушення верхніх або нижніх кінцівок, зареєстровані в 2-38% випадків. У деяких хворих було виявлено ураження ЦНС, проте мало воно більш високу частоту, ніж в загальній популяції, встановлено не було.
• Ураження легень (7-35%) може включати постійний кашель і / або задишку, а також хронічні дифузні інтерстиціальні інфільтрати - рестриктивний тип порушень при функціональних тестах зовнішнього дихання і ознаки альвеолита або фіброзу.
• Шкірний васкуліт розвивається у 9-32% хворих з синдромом Шегрена. Зазвичай це пальпована пурпура, уртикарний ураження або еритематозні плямисто-папульозні елементи. При біопсії зазвичай виявляють ураження тільки невеликих судин у вигляді лейкоцитокластичний васкуліту (іноді домінують лімфоцити). Залучення судин середнього калібру нехарактерно.

Хворі з синдромом Шегрена мають більш високий ризик неходжкінської лімфоми. При злоякісної тоансформаціі в крові хворих з`являються моноклональні імуноглобуліни або відбувається зменшення кількості або повне зникнення циркулюючих аутоантитіл. Пухлини, що розвиваються в слинних залозах, шлунково-кишковому тракті або легких, часто починаються як В-клітинні лімфоми або лімфіми маргінальної зони (в лімфатичних вузлах). З плином часу пухлини можуть почати швидко прогресувати, в результаті з`являються високодиференційовані крупноклеточние лімфоми. Фактори ризику розвитку лімфоми включають гіпокомплементемії (особливо низький вміст С4), наявність пальпируемой пурпура і тривале збільшення слинних залоз. Метааналіз п`яти когортних досліджень 1300 випадків лімфоми показав, що її стандартизована частота становить 18,8.

лабораторні аналізи

У пацієнтів з синдромом Шегрена часто виявляють Поліклональні збільшення кількості імуноглобулінів та різних аутоантитіл в сироватці крові на тлі постійної активації В-клітин. Швидкість осідання еритроцитів зазвичай збільшується пропорційно збільшенню змісту у-глобулінів. У дослідженні, що включало 400 випадків синдрому Шегрена (діагноз ставили на підставі попередніх критеріїв Євросоюзу 1993 г.), були виявлені в 74% - антинуклеарні антитіла, в 38% - ревматоїдний фактор. Також були відзначені гематологічні порушення: анемія (20%), лейкопенія (16%) і тромбоцитопенія (13%). У випадках постановки діагнозу на підставі критеріїв Американсько-Європейського консенсусу гіпокомплементемія (включаючи зниження вмісту СЗ, С4 і / або активності СН50) була виявлена в 24% випадків.

діагностика

Діагностика первинного синдрому Шегрена більш скрутна, ніж вторинного, оскільки хворі зазвичай звертаються з трьома основними ознаками (сухість в очах, в роті і м`язово-скелетні болі) до різних фахівців. Більш того, під час поступового початку хвороби хворі не знаходяться під постійним наглядом, на відміну від пацієнтів з вторинним синдромом, що мають захворювання сполучної тканини і регулярно відвідують ревматолога. Щодо кожного симптому необхідно проводити свою диференціальну діагностику, і фахівець, який зіткнувся з проявами синдрому Шегрена, не завжди має уявлення про прояви всіх подібних захворювань. При наявності одного із симптомів завжди слід підозрювати наявність синдрому Шегрена з можливим ураженням інших органів. Незалежно від того, до якого саме фахівця хворий звертається в перший раз, показана консультація відповідних фахівців. На жаль, часто діагноз ставиться пізно і недооцінюються ураження різних органів. Обстеження більше 3000 хворих показало, що середній час між появою симптомів і постановкою діагнозу, становить 6.5 року.

У 1965 р було запропоновано 10 варіантів діагностичних / класифікаційних критеріїв синдрому Шегрена, кожен з яких заснований на різних комбінаціях тестів, отже, діагноз встановлювався у різної кількості хворих з різними клінічними проявами. Наприклад, на підставі найменш жорстких (і широко використовуваних) критеріїв (попередні критерії Європейського співтовариства) діагноз ставлять приблизно в 5 разів частіше, ніж при використанні найбільш жорстких критеріїв. Подальший аналіз попередніх критеріїв Європейського співтовариства послужив поштовхом до кількох переглядам, результатом одного з них стали класифікаційні критерії Американсько-Європейської групи.

лікування

Універсального методу лікування синдрому Шегрена не існує, жоден з них не усуває всю різноманітність симптомів. Проте, ряд препаратів дозволяє полегшити симптоматику і попередити ускладнення з боку багатьох систем органів. Лікування включає боротьбу з очними і оральними проявами, попередження або лікування їх наслідків та лікування внежелезістих проявів. Ревматологи повинні співпрацювати з іншими фахівцями.

Лікування хворих з наростаючим по тяжкості сухим кератокон`юнктивітом на тлі синдрому Шегрена проводять офтальмологи. Стартова терапія включає застосування днем «штучної сльози», яка не містить консервантів, і мазей без консервантів - вночі. Препарати та їх дози також підбирає офтальмолог.

При прогресуванні захворювання показана оклюзія носо-сльозних каналів. Процедуру слід проводити тільки в разі низької продукції сльози, щоб після закриття слізних канальців у хворого не було сльозотечі. Систематичний прийом холінергічних препаратів, таких як пілокарпін або цевімелін, може поліпшити стан, проте їх не використовують в якості стартової терапії. У міру необхідності призначають місцево антибіотики, муколітики і очні краплі з аутологічної сироватки. Застосування слабких розчинів циклоспорину (0,05%) показало неоднозначні результати в зменшенні дискомфорту в важких випадках сухого кератокон`юнктивіту.

Купірування оральних симптомів включає лікування і профілактику карієсу зубів, зниження симптоматики і поліпшення функцій ротової порожнини, діагностику і лікування наслідків синдрому, таких як хронічний ерітематозний кандидоз.

Відео: Померла заслужена артистка України Оксана Хожай

Хворі з хронічною гипофункцией слинних залоз, що виникла внаслідок синдрому Шегрена або з іншої причини, схильні до карієсу зубів (як зазначено вище) пропорційно ступеня гіпофункції. Отже, таким хворим необхідно регулярно відвідувати стоматолога з метою лікування і профілактики карієсу на ранніх стадіях, оскільки як тільки карієс починає прогресувати, зупинити його вкрай важко. Часто уражені зуби випадають. При одночасному ураженні багатьох зубів виникає дефіцит не завжди вдається скорегувати, оскільки хворі з важкою гипофункцией саливации не в змозі носити нижній зубний протез. Для запобігання карієсу надалі стоматолог повинен рекомендувати обмеження сахарози, індивідуальні та професійні заходи з гігієни зубів, регулярне місцеве застосування фтору відповідно до ризиком руйнування зубів (наприклад, полоскання фторованими розчинами, аплікації гелю з фтором, покриття фтор-лаком) і контроль флори ротової порожнини, що сприяє розвитку карієсу навіть на фоні специфічної антибактеріальної терапії.

регулярне відвідування лікаря, а також моніторинг прийому лікарських препаратів і по можливості скасування препаратів зі значним антихолінергічною дією сприяє зменшенню оральних симптомів і поліпшення функцій ротової порожнини за рахунок підвищення секреції слини і застосування штучної слини.

Хворим з легкої саліварной дисфункцією допомагає регулярна смакова стимуляція пастилки без цукру. В інших випадках призначають цевімелін або пілокарпін. Побічні ефекти зазначених препаратів зазвичай виражені слабо.

Частий прийом води тимчасово покращує стан, однак при надмірному її вживанні слизова оболонка стоншується і сухість посилюється. Якщо хворий продовжує пити воду і вночі, через никтурии порушується сон.

Замінники слини (особливо полімерний препарат гліцерата) використовують в невеликій кількості при помірній або тяжкій дисфункції вночі для зменшення симптомів і попередження никтурии. Існуючі замінники слини рідко допомагають хворим з легкої дисфункцією.

Приблизно у третини пацієнтів з хронічною дисфункцією саливации розвивається хронічний ерітематозний кандидоз, описаний вище. Таким хворим при нормальній видимої виробленні слини [наявність слини на дні ротової порожнини або виділення слини з протоки привушної залози (стенонової протоки) при слабкому натисканні на привушні залози] призначають флуконазол протягом 2-4 тижнів. Заключний етап лікування - усунення еритеми слизової оболонки і відчуття печіння, відновлення ниткоподібних сосочків на спинці мови. У хворих з еоітематозним кандидозом при відсутності видимого виділення слини фунгіцидні препарати не дають бажаного терапевтичного ефекту, що призводить до необхідності місцевого лікування. Всі доступні в США фунгіцидні препарати для прийому всередину містять каріогенное кількість глюкози або сахарози, тому вони протипоказані хворим з хронічною саліварной гипофункцией, якщо у них збереглися зуби. Таким чином, необхідно місцеве застосування незареєстрованих фунгіцидних засобів, можливо, навіть під контролем стоматолога.

Лікування артралгий / артриту при синдромі Шегрена здійснюють протизапальними препаратами (згаданими в інших розділах). Хворим тривалий час емпірично призначали гідроксіхлорозін. Терапевтичний механізм дії полягає в антихолінестеразну активності при високому вмісті холінестерази в слині хворих з хворобою Шегрена (що може посилювати гіпофункцію залоз). Лікування різних внежелезістих проявів в цій статті не розглядається.

прогноз

Синдром Шегрена характеризуються хронічним перебігом і різними темпами прогресування. У кожному індивідуальному випадку дисфункція залоз може прогресувати або не мінятися і мати різну ступінь вираженості. Є висока ймовірність появи з часом одного або більше внежелезістих проявів, однак інші захворювання сполучної тканини рідко розвиваються. У хворих з вторинним синдромом очні і оральні симптоми зазвичай менш виражені, ніж при первинному, і в клінічній картині в таких випадках домінують прояви основного захворювання.

Загальна смертність серед хворих з синдромом Шегрена приблизно така ж, як в загальній популяції. Проте в групах пацієнтів з зазначеними вище факторами ризику розвитку лімфоми летальність вище. Лімфома при вторинному синдромі Шегрена розвивається набагато частіше, ніж в загальній популяції. Летальність збігається з летальністю при відповідному захворюванні сполучної тканини.