Цитокіни при ревматоїдному артриті

Макрофаги і фібробласти є основними джерелами цитокінів в ревматичної синовіальній оболонці при ревматоїдному артриті. Синовіальні макрофаги і фібробласти синтезують в суглобі безліч прозапальних факторів, залучених в цитокінової мережі, включаючи ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-16, ІЛ-18, ІЛ-32, ФНП -а, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ) і безліч хемокинов. Ці цитокіни беруть участь в паракринной і аутокринной регуляції, в результаті якої посилюється і підтримується запалення синовіальної оболонки. Наприклад, макрофаги і фібробласти покривного шару активують суміжні клітини, які, в свою чергу, синтезують медіатори, стимулюючі їх «сусідів». Поняття цитокінових мереж, в яких основна функція належить синовіальних клітин, зіграло головну роль в появі антіцітокіновую лікування при ревматоїдному артриті.

Хоча прозапальні цитокіни можуть бути врівноважені супрессірует цитокінами (ІЛ-10), які розкладаються рецепторами (ФНП-а), що зв`язують білками (ІЛ-18) і природними антагоністами рецептора, які синтезуються макрофагами і фібробластами в синовіальній оболонці, їх концентрації нижче необхідних для придушення запалення . Незважаючи на те, що цитокиновая мережу вкрай надлишкова, контроль хвороби у багатьох пацієнтів досягається шляхом пригнічення одиничного цитокина. Найяскравіший приклад - антагоністи ФНП-а- при блокаді цього цитокіну у 30- 50% пацієнтів спостерігається виражене клінічне поліпшення.

Деякі ключові цитокіни, синтезовані макрофагами і фібробластами при ревматоїдному артриті, обговорені нижче. Це неповний список, з кожним роком мережа все більш ускладнюється. У деяких випадках внесок недавно описаних прозапальних цитокінів не було визначено.

Фактор некрозу пухлини

Фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-а) - прозапальний цитокин, який синтезується як пов`язаний з мембраною білок і вивільняється після протеолітичного розщеплення ФНО-конвертазой. Його ім`ям також позначають групу споріднених цитокінів, відомих як суперсімейство ФНП, багато хто з яких також синтезуються в ураженому суглобі. Деякі члени сімейства регулюють мікроструктуру субсіновіального шару (лімфотоксин і ліганд рецептора лімфотоксин (3, або LIGHT), в той час як інші беруть участь у апоптозу (TRAIL, ліганд Fas) або активації остеокластів (RANKL, ліганд рецептора активатора NF-кВ). При ревматоїдному артриті ФНО-а в основному синтезується синовіальними макрофагами. Активуючі сигнали чітко не визначені, але можуть залучати TLR-сімейство рецепторів, які розпізнають специфічні молекули і активують вроджений імунітет і інші цитокіни, наприклад ІЛ-15. ФНО-а зв`язується з двома повсюдно експресувати рецепторами (ФНП-RI і ФНО-RII), таким чином, викликаючи секрецію фібробластами інших цитокінів та металлопротеаз, зменшуючи синтез протеогліканів хондроцитами і сприяючи диференціювання моноцитів в остеокласти в присутності RANKL. Інгібітори ФНП-а пригнічують симптоми РА, а також зменшують прогресування кісткових ерозій з -за дії на інші цитокіни і остеокласти. Крім участі в патогенезі даного захворювання, ФНП-а бере участь також у відповіді макроорганізму на певні інфекційні агенти. Інгібітори ФНП-а можуть сприяти розвитку інфекцій, що викликаються умовно-патогенними збудниками, інфікувати реактивації латентного туберкульозу і пригнічувати протипухлинний імунітет

Відео: Пігулка Ревматоїдний артрит. 10 Марта 2016 (10.03.2016)

Інтерлейкін-1

Інтерлейкін-1 (ІЛ-1) активує запальний процес за допомогою різних механізмів, в тому числі за рахунок підвищення синтезу ІЛ-6, хемокінів, ГМ-КСФА, простагландину і колагенази. Йому також належить важлива роль у розвитку артриту на багатьох експериментальних моделях. З двох форм ІЛ-1 ІЛ-1-b секретується, тоді як ІЛ-1-a експресується в клітинах і пов`язаний з клітинними мембранами. Біологічно активна форма ІЛ-1-b утворюється з білка-попередника після його розщеплення цістеінового протеазой каспазой-1 (відомої nакже як ІЛ-1 конвертує фермент - ICE). Дія ИЛ-1 опосередкована рецепторами ІЛ-1 I типу, тоді як IUI-1R2 - рецептор-пастка, що не передає внутрішньоклітинний сигнал. Головне джерело ІЛ-1 в синовіальній оболонці при ревматоїдному артриті - макрофаги. Синтез ІЛ-1 індукують різні запальні фактори, включаючи ФНО-a, ГМ-КСФ, Fc-фрагменти імуноглобулінів, фрагменти колагену і в меншій мірі імунні комплекси.

Відео: Голодування проти ревматоїдного артриту

Інтерлейкін-18

Інтерлейкін-18 (ІЛ-18) - прозапальний представник сімейства ІЛ-1, який індукує синтез синовіальними макрофагами у-ІФН, ІЛ-8, ГМ-КСФ і ФНО-a. ІЛ-18 також зміщує імунні відповіді Т-клітин до Thl фенотипу. Він експресується переважно синовіальними фибробластами і макрофагами у відповідь на стимуляцію ФНО-a та ІЛ-1. Інгібування ІЛ-18 значно знижує колаген-індукований артрит у мишей. Людський білок, що зв`язує ІЛ-18 in vitro, блокує активність ІЛ-18 і є потенційним терапевтичним агентом.

Білок - антагоніст рецептора інтерлейкіну-1

При ревматоїдному артриті в суглобах виявляють природний інгібітор ІЛ-1 - антагоніст рецептора ІЛ-1, проте його концентрація занадто мала для придушення активності ІЛ-1. Введення екзогенного білка-антагоніста рецептора ІЛ-1 дуже ефективно при ІЛ-1-залежних захворюваннях, таких як системний по початку ювенільний ідіопатичний артрит, хвороба Стілла дорослих або сімейний холодовий аутовоспалітельний синдром. Антагоніст рецептора ІЛ-1 поряд з іншими ІЛ 1-спрямованими факторами (інгібіторами каспаз-1 і ІЛ-1 зв`язують білками) малоефективний при ревматоїдному артриті. Підсумовуючи ці дані, можна припустити, що ІЛ-1 не є центральним цитокіном, що регулює запалення синовіальної оболонки при даному захворюванні.

Сімейство інтерлейкіну-6

Інтерлейкін-6 надає Плейотропна дію і запускає системне запалення, впливаючи на гемопоез і багато типів клітин імунної системи. Можливо, ІЛ-6 є головним чинником, що індукують синтез білків гострої фази, наприклад синтез СРБ печінкою. У синовіальній рідині хворих на ревматоїдний артит виявлені дуже високі концентрації ІЛ-6, при цьому їх головним джерелом є синовіоцити типу В. ІЛ-6 також залучений в активацію ендотелію і сприяє розвитку кісткових ерозій шляхом стимуляції дозрівання остеокластів. При ревматоїдному артриті після лікування інгібіторами ПІБ рівні ІЛ-6 різко знижуються. Клінічні випробування інгібіторів ІЛ-6 показали, що вони співвідносяться за ефективністю з антагоністами ФНП-а.

додаткові цитокіни

Кількість додаткових цитокінів і факторів росту, синтезованих макрофагами і фібробластами при ревматоїдному артриті, велике, і їх повний опис не входить у завдання цієї глави. Наприклад, синовіальна оболонка синтезує безліч С-С, С-Х-С хемокинов, які залучають в суглоб мононуклеарние клітини і нейтрофіли. ІЛ-15 - макрофагальний цитокин, який активує Т-клітини і збільшує ендогенний синтез ФНП-а. Певні продукти макрофагів, такі як ІЛ-12, впливають на диференціювання Т-клітин і зміщують клітини до фенотипу Т. колонії-стимулюючі чинники (макрофагальний і гранулоцито-макрофагальний) синтезуються в синовіальній оболонці як макрофагами, так і фібробластами і збільшують диференціювання остеокластів і активацію макрофагів відповідно.