Особливості розвитку імунної відповіді залежно від уонро - рівень загальної неспецифічної реактивності організму

ГЛАВА 5
ПРИКЛАДНІ АСПЕКТИ ВИКОРИСТАННЯ УОНРО У імунологічні ЕКСПЕРИМЕНТАХ
Сучасна система забезпечення імунологічних експериментів передбачає певну стандартизацію лабораторних тварин з урахуванням їх генетичної однорідності, мікробіологічного статусу, показників розвитку і зростання, загального стану здоров`я. Як правило, цим обмежуються вимоги до використовуваних біомоделям на стадії їх відбору та в ході досвіду. Даний підхід явно не враховує цілого ряду факторів ендо- та екзогенної природи, здатних впливати на імунологічну реактивність організму піддослідних тварин і, відповідно, на результати експериментів. В першу чергу це індивідуальні фізіологічні особливості, що визначають неспецифічну чутливість і лабільність імунної системи організму.

1. Особливості розвитку імунної відповіді залежно від УОНРО

Узагальнивши результати виконаних досліджень (глави 3, 4), ми визначили коло питань, які потребують подальшого експериментального вивчення. При цьому метою дослідження було вивчення взаємозв`язку УОНРО, гормональної активності кори надниркових залоз і лабільності імунологічних процесів у тварин - продуцентів імунних сироваток.
У досвід було відібрано 20 кроликів, 10 з яких характеризувалися високим - середнім УОНРО (I група). У всіх тварин одномоментно справили забір крові і добовий обсяг сечі для виконання біохімічних і імунологічних досліджень. Результати експерименту відображені в таблиці 21.
Статистичний аналіз результатів, проведений відповідно до рекомендацій Монцевічюте-Ерінгене, виявив достовірність відмінностей між I і II групами щодо змісту 17 ОКС,

1. ОКС, фагоцитарної активності лейкоцитів, а також показав явну тенденцію до різниці показників адаптаційних реакцій.

Розподіл деяких імунологічних показників у кроликів в залежності від рівня загальної реактивності
організму

Потім тварин імунізували екзотоксином збудника сибірської виразки, стандартизованим по білку в два цикли. Перший цикл вакцинації проводився під шкіру, він складався з 4 ін`єкцій зростаючих доз (4, 5, 6 і 8 мг) антигену в суміші з повним ад`ювантом Фрейнда, з тижневим інтервалом між ін`єкціями. Через 30 днів проводилася внутрішньовенна реіммунізація з дозуванням і кратністю ін`єкцій, аналогічної першого циклу.
Антітелообразующіх здатність у тварин після імунізації оцінювали за рівнем сироваткових антитіл в РІД.
В процесі імунізації встановлено, що тварини з високим рівнем загальної реактивності організму володіли низькою стійкістю до виникнення стрес-реакції. Лейкоцитарний показник у даних кроликів через 30 хв після першої ін`єкції знизився на 0,23 од., При зменшенні рівня загальних ОКС в плазмі крові на 62 мг / л, що, безумовно, свідчить про розвиток гострого стресу. Але в той же час через добу у всіх кроликів з високим рівнем загальної реактивності організму відбулася нормалізація адаптаційних реакцій в межах тренування. Необхідно відзначити високу лабільність імунологічних процесів у цих тварин в вакцинальний період, що виражалося в активному підвищенні фагоцитарної активності лейкоцитів при імунізації (протягом 40 днів до 25 одиниць) і різкому її зниження з 21-го дня межціклових періоду на 6 одиниць. Ін`єкції максимальних доз антигену супроводжувалися затяжними стрес-реакціями, з яких вдавалося швидко виводити кроликів, збільшуючи межін`екціонний період і знижуючи антигенну навантаження.
Кролики, які характеризуються середнім рівнем загальної реактивності організму, відрізнялися стабільною стійкістю до стресових впливів при адаптаційних реакціях тренування і активації. Тварини цієї групи виявляли достатню лабільність імунологічних процесів (збільшення фагоцитарної активності лейкоцитів сягала 17 одиниць за 40 днів) і мали стійку динаміку антитілоутворення з максимальним наростанням титрів антитіл до кінця другого циклу при максимальній антигенної навантаженні, передбаченої схемою імунізації.
Тварини з низьким рівнем загальної реактивності організму були надзвичайно стійкі до розвитку стресу, при цьому лейкоцитарний показник стабільно вказував на реакцію тренування. У вакцинальний період вони відрізнялися низькою лабільністю імунологічних процесів, що знаходило відображення в повільному наростанні фагоцитарної активності лейкоцитів (протягом 40 днів до 14 одиниць). Кролики характеризувалися інертністю розвитку процесів антитілоутворення і вимагали тривалого часу для досягнення позитивних імунологічних результатів гипериммунизации з максимальними дозами антигену у всіх ін`єкціях.
Проведені дослідження дозволили узагальнити практичний аспект використання тварин-продуцентів, що відрізняються за рівнем загальної реактивності організму (табл. 22).
Отримані дані свідчать про наявність тісного взаємозв`язку між досліджуваними ознаками. При цьому підтверджуються висновки Г. Сельє [Алякринский Б.С., Степанова С.І., 1985] щодо синтаксичних реакцій, опосередкованих глюкокортикоїдами і забезпечують стан пасивної толерантності організму до різних стрессорам.

Особливості функціонування організму кроликів-продуцентів в залежності від рівня загальної реактивності організму при гипериммунизации

В результаті виконаних експериментів встановлена чітка взаємозв`язок фонових значень УОНРО з лабільністю і інтенсивністю імунологічних процесів, що забезпечують формування специфічної імунної відповіді до бактеріальних антигенів. При цьому виявлено, що особини з високим УОНРО мають високу лабільністю імунологічних процесів і здатністю до інтенсивного антитілоутворення у відповідь на адекватне антигенну роздратування. Зі зниженням УОНРО знижується імунологічна лабільність, зростає толерантність до антигенної стимуляції [Тихонов Н.Г. і ін., 1992].
Метою подальших досліджень стало більш глибоке вивчення фізіологічних механізмів забезпечення гомеостазу організму при формуванні імунної відповіді до антигенів як Прокаріотних, так і еукаріотних походження в залежності від УОНРО. Дозвіл цих питань дозволить використовувати в повній мірі интегративность УОНРО при вирішенні різних прикладних задач імунології.
На першому етапі досліджень були вивчені закономірності розвитку антителообразования при використанні антигенів еукаріотних походження.
Досліди виконували на 30 білих мишах. За показником УОНРО їх розподілили на дві протилежні групи - з високим і низьким рівнем. Кожну з цих груп додатково порівну розділили на дві підгрупи. В якості антигену використовували витяжку з гостриків, що є сильним імуногенність для мишей. Тварин перших підгруп імунізували підшкірно мінімальною дозою антигену (1,2 мг білка на 1 кг живої маси), а мишей друге підгруп - підвищеною дозою антигену (2,4 мг білка на 1 кг живої маси). Через 7 днів справили взяття крові і методом ІФА визначили титри сироваткових антитіл.
В результаті проведених досліджень виявили залежність специфічного антитілоутворення від УОНРО при імунізації антигеном еукаріотних походження (табл. 23).
Таблиця 23
Особливості антителообразования до Passalurus ambiguus в залежності від УОНРО і дози антигенного навантаження у мишей

Примітка. Титри АТ наведені в зворотних величинах.
Статистична обробка експериментальних даних, виконана методом Монцевічюте-Ерінгене, дозволила встановити достовірність переваги величин титрів антитіл у тварин з низьким УОНРО щодо особин, що володіють високим рівнем загальної реактивності організму, в разі застосування підвищеної антигенного навантаження Passalurus ambiguus (p lt; 0,05). При імунізації мишей зниженою дозою антигену визначена зворотна залежність. Найбільш інтенсивне антителообразование зазначалося у особин, що характеризуються високим УОНРО.
Аналіз отриманих результатів підтверджує взаємозв`язку, раніше виявлені на моделі прокариотних антигенів. Тобто високу імунологічну реактивність особин з високим УОНРО при пред`явленні низькою антигенного навантаження і здатність індивідів з низьким УОНРО до повноцінного імунної відповіді у разі надзвичайної антигенної стимуляції.
Наступні експерименти виконали на кроликах, використовуючи в якості антигену БСА. Метою дослідів стало підтвердження раніше виявленого переваги антителообразования у особин, що володіють середнім УОНРО, в разі застосування оп
оптимальний для конкретного виду тварин емпірично встановлених імуногенних доз бактеріальних антигенів.
Методом випадкової вибірки сформували чотири досвідчені групи кроликів, по 6 тварин у кожній. Потім всіх піддослідних тварин одночасно підшкірно імунізували БСА. При цьому кроликам I групи ввели 4 мг білка на 1 кг живої маси, а тваринам II, III, IV груп відповідно 8 мг / кг, 12 мг / кг і 16 мг / кг. На 8-у добу після імунізації справили взяття крові і методом ІФА визначили титри специфічних антитіл. Максимальний титр антитіл виявили у тварин II групи, а мінімальний у кроликів IV групи (рис. 16).

Мал. 16. Залежність антителообразования у кроликів від дози антигенного навантаження (БСА)
Таким чином емпірично встановлена оптимальна імуногенна доза БСА для кроликів породи «радянська шиншила».
Потім цілеспрямовано сформували три групи кроликів, по 6 особин в кожній, з урахуванням УОНРО. Всіх піддослідних тварин одночасно підшкірно імунізували оптимальною дозою БСА (8 мг / кг). На 8-у добу після введення антигену справили взяття крові і методом ІФА визначили титри специфічних антитіл (табл. 24).

Антитілоутворення до БСА у кроликів з різним рівнем неспецифічної реактивності організму

Статистичний аналіз отриманих результатів, виконаний методом Монцевічюте-Ерінгене, виявив достовірне перевагу величин титрів антитіл у тварин із середнім УОНРО щодо особин з низьким УОНРО (р lt; 0,05) і тенденцію до аналогічного перевазі щодо індивідів з високим УОНРО (р lt; 0,1). Це стало безсумнівним підтвердженням общебиологической закономірності розвитку індивідуального імуногенезу, обумовленого УОНРО, вірною для антигенів і прокариотной, і еукаріотних природи.
Практичним результатом виявлених закономірностей при використанні прокариотних антигенів, що відрізняються низькою імуногенність, була пропозиція щодо цілеспрямованого відбору тварин - продуцентів імунних сироваток, що характеризуються високим УОНРО [Мулик А.Б. і ін., 1991].
Залишається актуальною проблема отримання високотітражних сироваток до антигенів еукаріотних походження, що володіє низькою імуногенність.
Для вивчення впливу УОНРО на формування специфічної імунної відповіді в якості антигену вибрали суперечки Coccidioides immitis (слабкий иммуноген еукаріотні природи). Дослідження виконували на кроликах, попередньо визначивши у них УОНРО. У досвід відібрали 16 тварин, що володіють протилежними значеннями УОНРО, сформувавши 2 досвідчені групи. Імунізацію здійснювали за загальноприйнятою схемою, в два цикли, з неповним ад`ювантом Фрейнда. перший цикл

включав в себе 4 підшкірних імунізації, з інтервалом 2 дні, разовою дозою антигену 1,0 млрд мк. кл. Через 7 днів після першого циклу провели другий цикл з 6 внутрішньовенних ін`єкцій з інтервалом в 3 дня, використовуючи такі ж дози антигену. Через 7 днів після імунізації справили взяття крові і визначили титри сироваткових антитіл в РІД. При цьому позитивний результат антителообразования, передбачений нормативними вимогами сироваткового виробництва, передбачає отримання титру антитіл 1: 8 і вище. Результати імунізації відображені в таблиці 25.
Таблиця 25
Особливості антителообразования у кроликів з крайніми значеннями УОНРО при імунізації антигеном еукаріотних походження (C. immitis)

В результаті досліджень встановили, що в 90% випадків від кроликів, що характеризуються високим УОНРО, можна отримати сироватки з достатнім титром специфічних антитіл. У той же час серед тварин з низьким УОНРО не виявили жодного повноцінного продуцента. При проведенні статистичного аналізу визначили, що величини титрів антитіл у кроликів з високим рівнем загальної реактивності організму достовірно вище, ніж у особин з низьким УОНРО (р lt; 0,001).
Таким чином, при імунізації слабким імуногенність (фактор малої абсолютної величини впливу), незалежно від природи його походження, індивідуум, що володіє високим УОНРО (фактор підвищеної імунологічної чутливості), має перевагу в здатності до активної імуногенезу.
Крім отримання високотітражних імунних сироваток, у прикладній імунології існують інші актуальні проблеми. Однією з них є накопичення асциту у лабораторних тварин в гібридомної технології. Успіх асцітообразованія багато в чому залежить не тільки від якісних особливостей гібридних клітин (гібридом), але і від фізіологічного стану тварин-реципієнтів. Виходячи з цього ми припустили, що особини з високим УОНРО (підвищеної імунологічної лабільністю) здатні до більш активного асцітообразованію і, мабуть, забезпечення сприятливих умов для продукції моноклональних антитіл.
Для виявлення передбачуваної залежності виконали експериментальні дослідження. Як біомоделей використовували лінійних мишей ВАLB / c і клон гібридоми В8, який продукує моноклональні антитіла до збудника меліоїдоза. Тварин розподілили на два досвідчені групи, що відрізняються крайніми значеннями УОНРО, по 20 особин у кожній. Потім одночасно всім піддослідним мишам внутрішньоочеревинно ввели по 3 х 10 клітин гібридом в 0,5 мл 0,15 М розчину NaCl. Як праймірует агента використовували неповний ад`ювант Фрейнда. Контрольними показниками служили терміни, кількість і якість одержуваного асциту (табл. 26).
Таблиця 26
Результати асцітообразованія у мишей BALB / c в залежності
від УОНРО

Примітка: Титри АТ наведені в зворотних величинах.
В результаті експериментів було встановлено, що у тварин з низьким УОНРО терміни отримання асциту в середньому на третину коротше, а його обсяг на 40% більше, ніж у мишей, що відрізняються високим УОНРО. При цьому статистична обробка, виконана методом Монцевічюте-Ерінгене, дозволила виявити достовірне перевищення величин титрів антитіл в групі тварин з високим УОНРО як в реакції ТІФМ (р lt; 0,001), так і в реакції НМФА (р lt; 0,002).
Таким чином, слід вважати за доцільне в гібридомної технології при отриманні асцитичної рідини з моноклональними антитілами використовувати тварин з високим УОНРО.
Окремою проблемою прикладної імунології є оцінка специфічної активності вакцинних препаратів на біопробних тварин.
Вивчення специфічної активності вакцинних препаратів включає визначення їх імуногенності, яка виникає за величиною титрів антитіл при імунізації тварин, а також Протективний, яка встановлюється за виживання вакцинованих тварин при подальшому зараженні їх тест-культурою вирулентного штаму відповідного збудника. Призначені для контрольного зараження дози тест-культур повинні строго відповідати LD50, а в деяких випадках - MLD. Об`єктивне визначення летальних доз для конкретних збудників пов`язане з деякими труднощами, зумовленими індивідуальними особливостями біопробних тварин. Крім того, чутливість особин, які використовуються в попередніх дослідах по визначенню летальних доз, повинна строго відповідати чутливості індивідів, які використовуються при постановці контролю вакцинних препаратів. З урахуванням наявності певної залежності індивідуальної резистентності біопробних тварин до бактеріального зараження від величини УОНРО були проведені наступні дослідження.
Досліди виконувались на 60 золотистих хом`яків. Тварин за величиною УОНРО розділили на 3 досвідчені групи по 20 особин у кожній. Додатково кожну групу методом випадкової вибірки розділили на 4 підгрупи. Потім одночасно, внутрибрюшинно, справили зараження всіх хом`ячків збудником сапу. При цьому тваринам перших підгруп кожної груп
пи ввели в середньому 160 мк. кл друге підгруп - 80 мк. кл третє - 30 мк. кл четверте - 10 мк. кл. Надалі щодня виробляли облік полеглих тварин.
В результаті проведених досліджень було встановлено певні особливості виживання золотистих хом`ячків в залежності від величини УОНРО і дози зараження. У перших підгрупах загинули всі тварини (доза зараження 8LD50). Середня тривалість життя особин з високим УОНРО (I група) склала 7,0 ± 0,0 добу. У тварин, що володіють середнім УОНРО (II група), цей показник знаходився на рівні 6,4 ± 0,6 добу. А у індивідів з низьким УОНРО середня тривалість життя становила 4,8 ± 0,2 добу (рис. 17).

Мал. 17. Динаміка загибелі золотистих хом`ячків в залежності від величини загальної неспецифічної реактивності організму при зараженні Pseudomonas mallei дозою 8LD50
Загибель тварин у другій підгрупі I групи відзначалася в 60%, а в аналогічних підгрупах другої і третьої груп - 100%. По-третє підгрупах першої та третьої груп впало 60%, а в третій підгрупі другої групи загинуло 80% хом`ячків. По-четверте підгрупах загибель спостерігалася переважно серед тварин першої групи, і вона перебувала на рівні 40%, в той час як у другій і третій групах впала по 20% особин (рис. 18).

Мал. 18. Виживання золотистих хом`ячків в залежності від УОНРО при зараженні різними дозами Pseudomonas mallei
Таким чином, було встановлено, що від високих доз зараження збудником сапу в першу чергу гинуть особини, які характеризуються середнім і низьким УОНРО, і загибель їх відзначається в більш короткі терміни. У той же час індивіди, що відрізняються високим УОНРО, виявляють велику стійкість до високих доз зараження. При зараженні низькими дозами збудника сапу в першу чергу гинуть тварини з високим УОНРО.
Отримані результати дозволяють рекомендувати облік величини УОНРО при відборі біопробних тварин, що використовуються в дослідах по бактеріального зараження при визначенні вірулентних властивостей культур.
Наступний етап дослідження був присвячений вивченню впливу УОНРО на точність і об`єктивність визначення специфічної активності вакцин за величиною протективного ефекту при зараженні імунних тварин.
Роботу проводили на 150 білих мишах, підібраних по УОНРО і розподілених в три групи. До першої групи увійшли особи з високим УОНРО, в другу - із середнім, а в третю

1. з низьким. Тварин кожної з груп методом випадкової вибірки додатково розділили на три досвідчені (по 10 особин) і чотири контрольні (по 5 особин) підгрупи. Потім мишей досвідчених підгруп одночасно підшкірно імунізували чумний живою вакциною в дозі 30 тис. Мк. кл. Через 20 діб у них в ІФА визначали титри специфічних сироваткових антитіл. Середнє арифметичне значення титрів в першій групі склали 1: 440, у другій групі - 1: 725 і в третій групі
2. 1: 606, що підтверджує оптимальність величини антигенного навантаження. На наступну добу справили одночасне зараження всіх експериментальних тварин вірулентним штамом чумного мікроба (J. pestis, штам - 231). Дози зараження мишей чотирьох контрольних підгруп кожної групи склали 1 х 102, 1 х 103, 1 х 104, 1 х 105 мкм. кл., а тварин трьох досвідчених підгруп кожної групи - 1 х 103, 1 х 104, 1 х 105 мкм. кл. Після зараження спостерігали за інтенсивністю загибелі тварин.

В результаті було встановлено, що в контрольних підгрупах (інтактні тварини) збереглася та ж тенденція, що і в дослідах на золотистих хом`яків, а саме при максимальній
дозі зараження (1 х 105) впали всі миші, але середня тривалість життя тварин першої групи склала 3,4 ± 0,30 добу, другої групи - 3,0 ± 0,00 добу, а третьої групи - 2,6 ± 0, 30 діб. При мінімальній дозі зараження (1 х 102) була відзначена найнижча тривалість життя полеглих особин в першій групі - 3,6 ± 0,80 добу, в той час як тривалість життя тварин другої і третьої груп дорівнювала відповідно 5,3 + 1,36 і 7,0 + 1,44 добу (табл. 27).
Таблиця 27
Тривалість життя білих мишей при зараженні різними дозами збудника чуми в залежності від величини УОНРО

Примітка. За контрольну групу умовно прийняли тварин з високим УОНРО.
Виживання мишей досвідчених підгруп виявилася в прямій залежності від величини титрів специфічних антитіл і перебувала на досить високому рівні у тварин другої (70%) і третьої (60%) груп (рис. 19).

Мал. 19. Залежність виживання білих мишей від УОНРО в поствакцинальний період при контрольному зараженні різними дозами збудника чуми Статистичний аналіз отриманих результатів, виконаний із застосуванням t-критерію Стьюдента, виявив тенденцію до переважної загибелі біопробних тварин першої групи щодо особин другий (р lt; 0,1) і третьої (р lt; 0,25) груп при контрольному зараженні.
Крім цих досліджень, за аналогічною схемою були виконані досліди на 54 морських свинках. Тварин попередньо з урахуванням УОНРО розділили на три групи, по 18 особин. Кожну групу методом випадкової вибірки порівну розподілили в три підгрупи (одна контрольна і дві дослідні). жи
рин досвідчених підгруп одночасно підшкірно імунізували чумний живою вакциною в дозі 500 мк. кл. Через 20 днів у них взяли кров і в РПГА визначили титри сироваткових специфічних антитіл. При цьому середнє арифметичне значення титрів антитіл в першій групі дорівнювали 1: 108, у другій - 1: 92, а в третій - 1: 233. На 21-й день всіх морських свинок досвідчених і контрольних підгруп одномоментно заразили вірулентним штамом чумного мікроба (J . pestis - штам 231). Доза зараження для тварин контрольних підгруп склала 1 х 104 мк. кл., а для досвідчених підгруп кожної групи

1. 1 х 106 і 1 х 107 мк. кл.

Результати експерименту підтверджують наявність раніше встановленої залежності тривалості життя заражених інтактних тварин збудником чуми в дозі, рівній DCL, від величини УОНРО (табл. 28).
Таблиця 28
Особливості виживання біопробних тварин в залежності від величини УОНРО при визначенні специфічної активності чумний живої вакцини

Примітки.
* Титри АТ визначалися методом ІФА. ** Титри АТ визначалися в РИГА.
Морські свинки першої групи жили в середньому 8,8 + 1,17 добу, другої групи - 7,5 + 0,28 добу, а третій - 3 + 0,56 сут. Виживання досвідчених (імунних) підгруп залежала від величини титрів специфічних антитіл в поствакцинальном періоді. При цьому максимальна виживаність спостерігалася у особин третьої групи (67% при дозі 1 х 106 і 33% при дозі 1 х 107 мк. Кл.). Мінімальна виживаність була відзначена у тварин другої групи (33% при дозі 1 х 106 і 17% при дозі 1 х 107 мк. Кл.).
З метою підтвердження виявлених закономірностей додатково виконали дослідження на білих мишах, використовуючи для імунізації хімічну туляремійную вакцину.
Всього в досвід відібрали 48 тварин, яких потім розділили на три групи з урахуванням УОНРО (по 16 тварин). Кожну групу методом випадкової вибірки додатково порівну розділили на дослідну і контрольну підгрупи. Тваринам досвідчених підгруп одночасно підшкірно ввели хімічну туляремійную вакцину в дозі 100 мкг. Через 20 днів у них взяли кров і визначили в ІФА рівень сироваткових антитіл. Середня величина титрів антитіл по групах була наступною: у тварин першої групи - 1: 400, другий - 1: 3200 і третьої групи - 1: 8133. На 21-й день всіх тварин дослідних і контрольних підгруп одномоментно заразили вірулентним штамом збудника туляремії в дозі 5 х 103 мк. кл. (Розрахункова 5 LD50).
В ході дослідів було доведено раніше виявлена залежність. Так, тривалість життя тварин контрольних підгруп в першій групі склала 8,7 + 1,30 добу, у другій групі - 8,5 + 1,26 і в третій групі - 8,2 + 1,15 сут. Виживання білих мишей в досвідчених підгрупах виявилася в прямій залежності від величини титрів специфічних антитіл (рис. 20).

Мал. 20. Динаміка ноцицептивной реактивності у кроликів в залежності від УОНРО в процесі гипериммунизации при середній антигенної навантаженні (Ps. Pseudomallei)
При цьому в першій групі пало 75% особин, у другій групі - 43% і в третій групі - 17% тварин. Статистичний аналіз результатів контрольного зараження тварин дослідних підгруп, виконаний за t-критерієм Стьюдента, виявив достовірне (р lt; 0,05) збільшення їх виживання в третій групі в порівнянні з виживанням тварин першої групи (табл. 29).

Особливості виживання імунних білих мишей в залежності від величини УОНРО при зараженні збудником туляремії

Примітки.

1. За контрольну групу умовно прийняли тварин з низьким УОНРО.
2. Титри АТ представлені в зворотних величинах.

Таким чином, узагальнюючи результати експериментів, спрямованих на виявлення взаємозв`язку УОНРО з закономірностями виживання при зараженні тварин вірулентними штамами збудників чуми і туляремії, а також особливостями забезпечення специфічного захисту організму, необхідно відзначити, що особини з високим УОНРО володіють зниженою резистентністю до низьких і підвищеною стійкістю до високим дозам бактеріального зараження. Індивіди, які характеризуються низьким УОНРО, найбільш резистентні до низьких і найменш до високих доз мікробного впливу. Тварини із середнім УОНРО займають проміжне положення по чутливості як до високих, так і до низьких доз зараження. Після імунізації залежність виживаності біомоделей від УОНРО при зараженні обумовлена особливостями антителообразования. Антитілоутворення, в свою чергу, також перебуває в певній залежності від УОНРО иммунизирует тварин.