Вибір глюкокортикоидного препарату - глюкокортикоїдна терапія в клінічній практиці

Ми не володіємо переконливими доказами, що який-небудь з використовуваних сьогодні глюкокортикоїдних препаратів надає більш специфічну дію на патологічні процеси, що розвиваються при ревматичних і інших захворюваннях.
Виразність иммунодепрессивного ефекту різних глюкокортикоїдів не завжди корелює з протизапальним ефектом. Найбільш потужний імунодепресивний ефект in vitro демонструють метилпреднизолон (Медрол®) і бетаметазон, проміжний - дексаметазон, преднізолон, гідрокортизон і найменший - преднізон.

Деякі особливості механізму дії, фармакокінетики і частоти побічних ефектів дозволяє рекомендувати певний диференційний підхід до вибору препарату та характеру його введення. Так, слід уникати призначення гідрокортизону при важких ураженнях нирок і серця через його потенційну здатність затримувати натрій і воду. Введення в молекулу синтетичних глюкокортикоїдів фтору (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) зумовило не тільки підвищення протизапальної активності, а й погіршення їх переносимості за рахунок ряду побічних ефектів. Найбільш частими побічними ефектами триамцинолона є амиотрофия, кушингоїд і психічні порушення, але йому притаманний найменший аппетіт-
стимулюючий ефект. Дексаметазон має найбільшу аппетіт- стимулюючим ефектом. Дексаметазон і бетаметазон більшою мірою, ніж інші глюкокортикоїди сприяють збільшенню маси тіла, підвищення артеріального тиску, розвитку остеопорозу, пептичних виразок і шкірних ускладнень (екхімози, Стрий, вугри, гірсутизм). Дексаметазон надає більш виражений інгібуючий ефект на функцію нейтрофілів, в зв`язку з чим його застосування малоприйнятною у хворих з підвищеним ризиком розвитку інгеркуррентних інфекцій. В цілому, серед використовуваних глюкокортикоїдів найкращою переносимістю володіє метилпреднизолон (Медрол®), що наочно представлено в таблиці 4.

Таблиця 4. Сумарне число побічних ефектів різних
глюкокортикоїдів

Сума побічних ефектів при застосуванні метилпреднізолону склала 8, опинившись значно нижче такої у інших глюкокортикоїдів. При використанні Медрола® частота і тяжкість таких побічних ефектів, як пригнічення гіпофіза, втрата К +, затримка Na +, розвиток артеріальної гіпертензії, діабетогенний ефект, стимуляція апетиту, прибавка в масі тіла, вплив на психіку, розвиток кушингоїд, остеопорозу і м`язової атрофії в цілому виявилися нижчими, ніж у інших глюкокортикоїдів, що показано в таблиці 5. у зв`язку з цим Медрол® є препаратом вибору для хворих з нестабільною психікою, артеріальною гіпертензією, надлишковою масою тіла, інсуліновою резистентністю, з ризиком розвитку виразкових уражень шлунково-кишкового тракту і цукрового діабету.

У 1976 р E.S. Cathcart et al. повідомили про позитивний ефект внутрішньовенних інфузій надвисоких доз метілперднізолона (Солу-медрола®), позначених як «пульс-терапія», у 7 хворих вовчаковим гломерулонефрит, що протікає з швидким погіршенням ниркової функції. В подальшому з`явилося досить багато повідомлень про застосування такого методу лікування у хворих з високою активністю і залученням до патологічного процесу життєво важливих органів і систем при багатьох ревматичних захворюваннях, васкулітах, первинних і вторинних гломерулонефритах.

Таблиця 5. Порівняльна оцінка активності та побічних ефектів глюкокортикоїдів

«Пульс-терапія» метилпреднизолоном (Солу-медрол®) має на увазі внутрішньовенне крапельне введення близько 1,0 г (10-30 мг / кг маси тіла) препарату на добу протягом 2-3 днів. Такі курси проводяться 1 -2 рази на місяць і можуть в залежності від клінічної ситуації тривати протягом 6 місяців і більше.

Введення здоровим людям надвисоких доз метилпреднізолону викликає виражену лімфоцитопенією в поєднанні з нейтрофілією, утримуються протягом 1 -2 діб. Лейкоцитопенія обумовлена переважними зменшенням реціркулірукмціх Т-клітин. Крім того, протягом 24-48 годин спостерігається значне пригнічення відповіді периферичних лімфоцитів на стимуляцію різними митогенами. При «пульс-терапії» метилпреднизолоном спостерігається виражена і тривала депресія NK- клітин. Під впливом надвисоких доз метилпреднізолону значно порушуються (короткочасно - до 24 годин) адгезивні здатності поліморфноядерних лейкоцитів і інші їх функції, генерація вільних радикалів і дегрануляция змінюються несуттєво. Крім того, спостерігається уповільнення секреції лакгоферріна поліморфноядерними лейкоцитами, а також порушення знищення і перетравлення бактерій. Останнє може сприяти підвищеному ризику розвитку інтеркурентних інфекцій у хворих, які отримують «пульс-терапію» метилпреднизолоном.

У багатьох повідомленнях, присвячених неконтрольованим дослідженням ефективності «пульс-терапії» метилпреднизолоном при гострих важких клінічний проявах ревматичних захворювань і васкулитах, відзначається сприятлива динаміка клінічної картини під впливом такого лікувального режиму. Поряд з цим, також спостерігається нормалізація або виразна позитивна динаміка лабораторних (в тому числі і серологічних) показників.

В одиничних контрольованих дослідженнях, що включали невелику кількість хворих, не виявлено особливих переваг (або перевага була короткочасним) в порівнянні з традиційною пероральної глюкокортикоїдної терапією.

Надмірний оптимізм, що спостерігався на початкових етапах використання «пульс-терапії» метилпреднизолоном, сьогодні поступився місцем тверезої оцінки можливостей аналізованого варіанта глюкокортикоидной терапії і показань до її застосування. Однозначно виправдано використання «пульс-терапії» метілтоелнізолоном при
різних захворюваннях і патологічних станах, де показана глюкокортикоїдна терапія для швидкого усунення (або зменшення) життєво небезпечних проявів.
Необгрунтоване призначення «пульс-терапії», порушення методики її застосування (надмірно швидке введення препарату), а також відсутність адекватного моніторингу за хворим під час введення препарату і після процедури, може бути причиною досить серйозних ускладнень, що включають: аритмії, зупинку серця, тяжкі інтеркурентних інфекції та інше.

У зв`язку з вищевикладеним, необхідно проведення великих контрольованих досліджень з оцінки як безпосередніх, так і віддалених результатів «пульс-терапії» метілпредізолоном при захворюваннях з різною активністю перебігу і залученням до патологічного процесу різних органів і різної тяжкості їх ураження.

Поряд з пероральним та внутрішньовенним застосуванням глюкокортикоїдів важливе місце в клінічній практиці займають фармакологічні форми глюкокортикоїдів, призначені для внутрішньом`язового введення для досягнення пролонгованого протизапального, іммунодепрес-пасивного і протиалергічну ефектів. Причому ці форми глюкокортикоїдів дозволяють досягати системного ефекту, а також застосовуються in situ, перш за все внутрисуставно, з метою місцевого (локального) ефекту.

Одним з представників цієї форми глюкокортикоїдів є Депомедрол®, активним інгредієнтом якого є метилпреднізолону ацетат (40 мг в 1 мл суспензії). Останній має ті ж фармакологічними властивостями і клінічними ефектами, що і метилпреднізолон (Медрол®), але гірше розчиняється і менш активно метаболізується, з чим пов`язана більш тривалий його клінічне дію.

Депо-медрол® піддається гідролізу під впливом холінестераз сироватки крові з утворенням активних метаболітів. Близько 40-90% метилпреднизолона зв`язуються з альбуміном і транскортином.

Тривалість протизапальної активності глюкокортикоїдів асоціюється з тривалістю пригнічення ними гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі. Після одноразового внутрішньом`язового введення Депомедрола® (40 мг / мл) його максимальна концентрація в крові досягається через 7-8 годин, а тривалість пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі становить 4-8 днів.

Дозування Депо-медрола®, що вводиться внутрішньом`язово 1 раз на тиждень, визначається особливістю захворювання. При цьому необхідна його
тижнева дозування при порівнянні з необхідною пероральної дозою повинна складати добову величину останньої, помножену на 7.

Внутрішньом`язове і внутрішньосуглобове введення глюкокортикоїдів розглядається як допоміжна терапія і зазвичай (за винятком подагри, бурситу, тендинита) проводиться на тлі базисної (хвороба-модифікуючої) терапії. Нижче в таблиці 6 представлені свідчення для внутрішньосуглобового використання глюкокортикоїдів.
Таблиця 6. Показання для внутрішньосуглобового застосування глюкокортикоїдів

1. Ревматоїдний артрит
2. остеоартрит
3. Подагра і псевдоподагра
4. ВКВ та інші системні захворювання сполучної тканини
5. анкілозіруюшій спондиліт
6. хвороба Рейтера
7. Артрит у хворих на псоріаз
8. синдром Титце
9. Гострий травматичний артрит

Для внутрішньом`язового і внутрішньосуглобового застосування використовуються препарати різних глюкокортикоїдів, які представлені в таблиці 7.

Таблиця 7. Глюкокортикоїди для внутрішньом`язового і внутрішньосуглобового введення і їх Преднізолоновая еквіваленти

Примітка: один еквівалент дорівнює 5 мг преднізолону
Дозування Депо-медрола®, використовувані при ревматоїдному артриті та остеоартриті (при наявності синовіту), визначаються розмірами
тт /% «% л»
великі суглоби (колінні, гомілковостопні, плечові) становить 20-80 мг-в середні суглоби (ліктьові, променезап`ясткові) - 10-40 мг-й в дрібні (п`ястно-фалангових, міжфалангові, грудино-ключично, акромиально-ключичні) -4- 10 мг.