Глюкокортикоїди - системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит

ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ
Фундаментальним механізмом дії глюкокортикоїдів на клітину є регуляція транскрипції генів. Рецептори до глюкокортикоїдів належать до сімейства стероїдних рецепторів, ліганд-залежна активація яких веде до димеризации і подальшого зв`язування з ДНК. Взаємодія комплексу гормон-рецептор з відповідним елементом мішеневого гена забезпечує позитивну або негативну регуляцію транскрипції генів. При цьому гени здатні взаємодіяти з контролюючими системами експресії генів клітин імунної системи на багатьох рівнях.
Спільними ефектами глюкокортикоїдів є придушення активності нейтрофілів і моноцитів і здатність викликати лимфопению. В-лімфоцити стійкіші до цітопеніческім впливу глюкокортикоїдів, ніж Т-лімфоцити. Серед субпопуляцій Т-лімфоцитів CD4 Т-лімфоцити (хелпери) більшою мірою чутливі до глюкокортикоїдів, ніж CD8 Т-лімфоцити (супресори). Индуцированная глюкокортикоїдами лимфопения носить транзі- уторований характер, пов`язана з перерозподілом циркулюючих лімфоцитів в кістковий мозок, а- НЕ лизисом клітин. Ці ефекти глюкокортикоїдів є одним з механізмів депресії клітинного імунітету, в тому числі проліферативної відповіді і цитотоксичних реакцій, і лежать в основі застосування їх в якості цитостатиків при цілому ряді станів, в тому числі при пересадці органів і тканин з метою придушення реакцій відторгнення.
Хоча В-лімфоцити стійкіші до глюкокортикоїдів, введення великих доз метилпреднізолону веде до зниження концентрації імуноглобулінів протягом 2-4 тижнів лікування, що, мабуть, пов`язано з початковим посиленням катаболізму імуноглобулінів і подальшим пригніченням їх синтезу. У той же час у хворих із загальним варіабельний імунодефіцитом глюкокортикоїди пригнічують супрессорную активність лімфоцитів і тим самим відновлюють рівень имму -ноглобулінов.
Інша важлива сторона активності глюкокортикоїдів - ингибиция експресії і функціональної активності Fc і СЗ рецепторів мононуклеарних фагоцитуючих клітин ретикулоендотеліальної системи. Це частково дозволяє пояснити ефективність глюкокортикоїдів при аутоімунних цитопеніях. На тлі гиперспленизма при цих станах спостерігається посилення функціональної активності Ig Fc-рецепторів, що призводить до підвищення зв`язування клітинних елементів з наступною деструкцією їх і кліренсом з циркуляторного русла.
У той же час в присутності гамма-інтерферону, глюкокортикоїди посилюють експресію і функціональну активність in vivo і in vitro, що було продемонстровано під час обстеження хворих на системний червоний вовчак, які лікувалися надвисокими дозами метилпреднізолону. Цей факт може мати важливе значення, так як при системний червоний вовчак спостерігається зниження рівня інтерферону в сироватках хворих і робляться спроби використання, препаратів інтерферону при лікуванні цього захворювання.
При вивченні молекулярних механізмів активності глюкокортикоїдів основна увага дослідників в останні роки було сконцентровано на визначенні їх впливу на систему цитокінів, синтез яких становить основу иммунорегуляции і розвитку запалення. Встановлено, що глюкокортикоїди здатні пригнічувати транскрипцію і трансляцію генів деяких «прозапальних» цитокінів - інтерлейкіну 1, інтерлейкіну 6, фактора некрозу пухлини, інтерлейкіну 8.
Імунні і запальні ефекти цих цитокінів надзвичайно різноманітні. Їм надають найважливіше значення в патогенезі системних і локальних запальних процесів при ревматичних захворюваннях. Глюкокортикоїди здатні пригнічувати транскрипцію або посилювати деградацію генів інтерлейкіну 1. Таким чином, знижується в крові рівень одного із значущих «прозапальних» цитокінів. Крім того, глюкокортикоїди пригнічують експресію молекул Ьго і 2-го класів головного комплексу гістосумісності, які беруть участь в Т-клітинному розпізнання антигенів.
Відносно чинників, що забезпечують протизапальний і антідеструктівний ефект, важливе значення має здатність глюкокортикоїдів пригнічувати транскрипцію генів металлопротеаз, таких, як коллагеназа. Цей фермент бере активну участь в деструкції хряща при ревматоїдному артриті.
Глюкокортикоїди блокують синтез і РНК і Посттрансляційна експресію фосфоліпази А2, що грає ключову роль в активації простагландинового каскаду. Однак найбільш універсальний механізм протизапальної активності їх пов`язаний з регуляцією синтезу липокортина. Ліпокортинів (анексія 1) є членом суперсімейства 10 тісно пов`язаних білків. Його виявляють у багатьох клітинах, особливо лейкоцитарної і епітеліальної природи. Ліпокортинів запобігає мобілізацію арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів шляхом придушення їх гідролізу фосфоліггазой А2 і таким чином впливає на синтез екозаноідов: простациклинов, тромбоксану і лейкотрієнів. У хворих на системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит в ряді випадків виявляються антитіла до ліпокоршну, які визначають розвиток резистентності до терапії глкюкокортікоідамі.
Тактика застосування глюкокортикоїдів при лікуванні дифузних захворювань сполучної тканини різноманітна. Це може бути локальне застосування (в суглобову порожнину при ревматоїдному артриті), місцеве застосування (мазі, краплі, аерозолі) і системне застосування, без якого неможливо лікування імунокомплексних захворювань. Воно може бути представлено щоденним прийомом малих доз, прийомом великих доз, альтернірующій прийомом, пульс-терапією метілепреднізолоном. Можливо також комбінування з цитостатиками і плазмоферез.
Очевидно, що ефективність глюкокортикоїдів наростає зі збільшенням дози, але в рівній мірі наростає і вираженість ускладнень. Малі дози глюкокортикоїдів поєднуються з меншим числом ускладнень, але в багатьох випадках цей метод лікування виявляється недостатнім. Його, як правило, використовують в якості підтримуючої терапії.
Під пульс-терапією розуміють швидке (протягом 30-60 хвилин) внутрішньовенне введення великих доз глюкокортикоїдів (не менше 1 г) один раз на день протягом 3 діб. Найчастіше застосовується даний спосіб лікування у хворих на системний червоний вовчак, хоча може використовуватися при ревматоїдному артриті -з васкулитом, а також при багатьох інших ревматичних захворюваннях.
До вводиться в таких великих дозах препарату пред`являються особливі вимоги. Він повинен швидко метаболизироваться і виводитися з організму. Таким вимогам відповідає метилпреднизолон, який через 1 годину після внутрішньовенного введення досягає максимальної концентрації з наступним швидким зниженням її протягом наступних 6-7 годин. Через 4 дні в периферичної крові виявляють лише слідові кількості метилпреднизолона, недостатні для депо-ефектів.
Перші повідомлення про пульс-терапії при ревматичних хворобах належать Е. Cathcart і співавторам, які в 1976 році використали його при волчаночном нефриті. Підставою для проведення пульс-терапії стало подібність морфологічних змін в нирках у хворого вовчаковим нефритом і при відторгненні трансплантата. Це дало їм підставу застосувати для лікування червоного вовчака нефриту протокол, раніше розроблений для хворих з гострим відторгненням трансплантата, тобто пульс-терапію.
Перевагою даного методу застосування глюкокортикоїдів є те, що він дозволяє знизити підтримуючу дозу преднізолону. Однак цей метод може мати такі ж важкі септичні ускладнення, як і тривале вживання цих препаратів.
Тому у випадках неясного діагнозу і лише припущення про системний червоний вовчак застосування пульс-терапії може призвести до летального результату.
Як ілюстрацію наведемо два приклади. В одному випадку хворого 19 років протягом 2 місяців турбувала лихоманка, загальна слабкість, потім з`явилися енантема, протеїнурія і задишка. У крові були виявлені LE-клітини і значне збільшення ШОЕ до 52 мм / год. Глухість серцевих тонів і тахікардія були розцінені як кардит. Хворому був виставлений діагноз системний червоний вовчак та зважаючи на тяжкість стану проведена пульс-терапія метилпреднізолоном. На 3-й день після закінчення її задишка різко посилилася. На знятої рентгенограмі виявлено був вогнищевий туберкульоз в фазі розпаду. Незважаючи на антибактеріальну і дезінтоксикаційну терапію розвинувся пневмоторакс і хворий екзітіровал.
У другому випадку у чоловіка 58 років, раніше переніс інфекційне ускладнення люмбальної пункції, суглобовий синдром був розцінений як ревматоїдний артрит з високим ступенем активності і проведена пульс-терапія метилпреднізолоном, після чого розвинулася септицемія і хворий екзітіровал.
Слід зробити висновок, що даний метод лікування не повинен застосовуватися для лікування суглобового синдрому будь-якої етіології, а лише за суворими показаннями і при відсутності сумнівів в правильності виставленого діагнозу. Ех juvantibus лікування в разі глюкокортикоїдів неприйнятно. Більш того, навіть при застосуванні пульс-терапії за показаннями можливі інфекційні ускладнення.
У літературі є повідомлення про зниження рівня антитіл до колагену І типу у хворих на ревматоїдний артрит, які лікувалися преднізолоном (Зборівський А. Б. і співавт., 1994). Відомості про вплив преднізолону на рівень загального фибронектина плазми мізерні. Nashinarita S. et al., 1990, відзначали збільшення рівня загального фибронектина плазми у хворих на системний червоний вовчак, які отримували глюкокортикоїди. Вони припустили, що високий рівень загального фибронектина плазми обумовлений дією цих препаратів. Даних про вплив преднізолону на імуноактивний фибронектин плазми і рівень антитіл до колагену I типу у хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію та ревматоїдний артрит в доступній нам літературі немає.
Власними дослідженнями встановлено, що в групі хворих на системний червоний вовчак, які отримували великі дози преднізолону, виразне зниження титру антитіл до колагену I типу має місце вже через 2 тижні після початку лікування, до 6-му тижні зазначений параметр визначався вірогідно нижче не тільки вихідних показників, але і нижче рівня антитіл до колагену I типу, визначеного раніше у здорових донорів (рlt; 0,025).
При дослідженні рівня загального фибронектина плазми слід зазначити, що прийом малих або великих доз преднізолону вказаний параметр істотно не змінював протягом 8 тижнів спостереження (рgt; 0,05). У групі хворих, які приймали малі дози преднізолону, динаміки в рівні імуноактивний фибронектина плазми відзначено не було. У групі хворих, які приймали великі дози глюкокортикоїдів, відзначалося збільшення його рівня через 6-8 тижнів спостереження (рlt; 0,05).
На тлі лікування великими дозами преднізолону хворих на системну склеродермію рівень антитіл до колагену I типу достовірно знижується вже через 2 тижні після початку лікування. При початково високому рівні антитіл до колагену I типу в цій групі через 8 тижнів спостереження він достовірно нижче вихідного титру (рlt; 0,005) і не відрізняється від ти"фа антитіл до колагену 1 типу в контрольній групі. При цьому динаміки рівнів загального фибронектина плазми відзначено не було. Спостерігалося незначне зниження і підвищення досліджуваного параметра в ході спостереження достовірно від вихідних даних не відрізнялося (табл. 7).
У групі хворих на системну склеродермію, які отримували великі дози преднізолону, були відзначені 2 летальні випадки. В одному випадку причиною смерті стала проривна виразка шлунка, що стала ускладненням стероїдної терапії, у другому причиною смерті був розвиток флегмони м`яких тканин правого плеча з генералізацією інфекції.
У хворих на ревматоїдний артрит з помірним ступенем активності, що приймають преднізолон в дозі 10-15 мг / сут. протягом не менше 2 місяців середній титр антитіл до колагену I типу склав 0,61 ± 0,09. Рівень антитіл до колагену I типу у хворих з гормонально залежним ревматоїдний артрит був достовірно нижче, ніж у групі хворих з помірним ступенем активності, які не брали глюкокортикоїди (рlt 0,001) і не відрізнявся від контрольної групи (рис. 7).
Таблиця 7. Динаміка рівнів антитіл до колагену I типу (АТ КI), загального і імуноактивний фибронектина плазми (ОФНП і АФНП) у хворих на системний червоний вовчак (I-я група) і системну склеродермію (2-я група), які отримували великі дози преднізолону (М ± т)

* Рlt; 0,05 ** рlt; 0,005- ** gt; lt; 0,0001-

Рівень загального фибронектина плазми в групі хворих на ревматоїдний артрит, що приймають преднізолон, склав 342 ± 42 мкг / мл, що достовірно не відрізняється від його рівня в групі хворих з помірним ступенем активності, які не беруть преднізолон
(Рgt; 0,05). Рівень імуноактивний фибронектина плазми у хворих на артрит з фонової терапією преднізолоном склав 14,17 ± 2,20 мкг / мл, що перевищує аналогічний показник в групі, що не приймає глюкокортикоїди (рlt; 0,025).
Безсумнівно, що лікування системного червоного вовчака, системної склеродермії та ревматоїдного артриту представляється проблемою надзвичайно важливою і важкою. Застосування глюкокортикоїдів є основним підходом до лікування системних ревматичних захворювань, основу яких складають порушення иммунорегуляции. Однак застосування цих препаратів лімітовано поруч ускладнень, спричинених ними. До числа ускладнень глюкокортикоїдної терапії відносяться гастропатии в ряді випадків з формуванням виразок шлунка і 12- палої кишки і септичні ускладнення. Серед хворих на системну склеродермію, що спостерігалися нами і отримували великі дози пероральних глюкокортикоїдів, в одному випадку розвинулася стероидная виразка з проривом шлунка і розвитком прободного перитоніту, з приводу чого була проведена хірургічна корекція. Однак висока активність склеродермії не дозволила відмовитися від застосування парентерального преднізолону в післяопераційному періоді. В подальшому зазначалося дуже погане загоєння рани, що ілюструє ще одне ускладнення глюкокортикоїдної терапії придушення клітинної проліферації. В кінцевому підсумку хвора екзітіровала. Причиною смерті інший хворий з`явилася постін`екціоннал флегмона м`яких тканин плеча зі швидкою генералізацією інфекції, що пояснюється придушенням глюкортікоідов синтезу імуноглобулінів і зниженням бактерицидної активності макрофагів. У разі застосування великих доз преднізолону проводилося динамічне спостереження виявило швидке зниження рівня антитіл до колагену I типу, достовірне вже через 2 тижні після початку терапії (рlt; 0,05). До 6-му тижні спостереження тривало зниження титру антитіл, і до 8-му тижні він не тільки нижче вихідних параметрів, але і не відрізнявся достовірно від контрольних показників контрольної групи (рlt; 0,005). Зазначена динаміка супроводжувалася нормалізацією гострофазових показників активності запалення.
Аналогічна картина виявлена у хворих на системний червоний вовчак, які лікувалися великими дозами преднізолону. У них також відзначалося швидке зниження рівня антитіл до колагену 1 типу, достовірно відрізняється від вихідних показників уже через 2 тижні (рlt; 0,025). Ця динаміка титру антитіл до колагену I типу може бути пояснена придушенням кортикостероїдами проліферації і синтезу імуноглобулінів, а також, можливо, придушенням транскрипції генів колагенази, що зменшує руйнування сполучної тканини з вивільненням імуногенною колагену.
У хворих на ревматоїдний артрит великі дози преднізолону не застосовувалися, але була обстежена група хворих, які тривалий час приймали малі доза глюкокортикоїдів. При порівнянні рівня антитіл до колагену I типу в цій групі і в групі хворих з тієї ж, II ступенем активності виявлено, що він достовірно нижче у хворих, які приймали преднізолон.
Чи може рівень антитіл до колагену I типу служити критерієм ефективності лікування хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію та ревматоїдний артрит? У хворих з зазначеними захворюваннями титр антитіл до колагену I типу збільшується зі зростанням ступеня активності запального процесу, причому отримані дані в групах з різною активністю достовірно відрізняються один від одного. Це дозволяє вважати, що рівень антитіл до колагену I типу може служити критерієм активності захворювання. При цьому застосування глюкокортикоїдів достовірно знижує цей показник. Великі дози їх (як у випадку системного червоного вовчака і системної склеродермії) викликають швидке і значне зниження, а менші дозування (як у хворих з гормонально залежним ревматоїдний артрит) викликають менше зниження його рівня. Таким чином, титр антитіл до колагену I типу можна вважати критерієм ефективності імуносупресивної терапії у хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію та ревматоїдний артрит.
Вплив преднізолону на рівень фібронектину в літературі можна вважати вирішеним, бо відомості суперечливі. При динамічному дослідженні хворих на системний червоний вовчак і системну склеродермію, які брали великі дози преднізолону, зміни рівня загального фибронектина плазми відзначено не було. Аналогічно в групі хворих на ревматоїдний артрит, які тривалий час приймали малі дози глюкокортикоїдів, рівень плазмового фібронектину не відрізнявся від показників групи хворих тій же мірі активності, які не брали преднізолон. Ці дані дозволяють припускати, що рівень загального фибронектина плазми не змінюється під впливом лікування преднізолоном.
Рівень імуноактивний фибронектина плазми, навпаки, на тлі лікування преднізолоном мав тенденцію до зростання і в групі хворих на системний червоний вовчак, і у хворих на системну склеродермію. Динаміка зниження цього показника була повільнішою, ніж динаміка титру антитіл до колагену I типу. В обох групах він достовірно зростав у порівнянні з вихідними цифрами через 6-8 тижнів. Рівень імуноактивний фибронектина достовірно не відрізнявся в групах хворих на ревматоїдний артрит, які брали малі дози преднізолону і не брали глюкокортикоїди. Таким чином, слід зробити висновок, що великі дози преднізолону підвищують рівень імуноактивний фибронектина плазми, а малі дози не впливають на нього.
У хворих на системний червоний вовчак, які отримували великі дози преднізолону, виявлена негативна достовірна кореляція між титром антитіл до колагену I типу та імуноактивний фібронектином плазми (r = -0,57- рlt; 0,025). Аналогічна кореляція виявлена у хворих на системну склеродермію, які брали преднізолон (r = -0,61- рlt; 0,005).