Механізм дії глюкортикоидов - глюкокортикоїдна терапія в клінічній практиці

ФІЗІОЛОГІЯ І ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ГІПОТАЛАМО-гіпофізарно-надниркової ОСІ

Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі відводиться вирішальна роль в обмеженні та вирішенні запалення. Вона також займає центральне місце в регуляції сигналів, що надходять з глюкокортикоїдних рецепторів, що знаходяться практично у всіх клітинах. У зв`язку з цим ми визнали за необхідне коротко відобразити фізіологію і патофізіологію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі.

Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь формує комплексну систему, регулюючу звільнення глюкокортикоїдів в фізіологічних умовах і при різних патологічних станах. Продукція кортизолу корою наднирників регулюється АКТГ, що секретується передньою долею гіпофіза. Звільнення АКТГ, в свою чергу, регулюється кортикотропін-звільняються гормоном, секреція якого контролюється неврологічними, ендокринними і ЦИТОКІНОВИЙ системами на рівні перивентрикулярних ядер гіпоталамуса. Кортикотропін-звільняється гормон транспортується малими порціями в локальну портальну циркуляцію гіпофіза, а потім в його передню частку, де кортикотропин-звільняється гормон стимулює секрецію АКТГ.

Добова базальна секреція кортизолу у людини становить близько 20 мг. Причому, його секреція характеризується коливаннями протягом доби з найбільш високими рівнями в ранні ранкові години і низькими значеннями у вечірній час. Більшість секретується кортизолу (близько 90%) циркулює з кортикоидов-з`єднують глобулинами крові. Вільний кортизол є біологічно активною формою гормону.
Гіперреактивність гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі при відсутності запалення (наприклад, при синдромі Кушинга) викликає иммунодепрессию і підвищує чутливість до інфікування. Активація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, яка обумовлює підвищення рівнів кортизолу та ведуча до імунодепресії, може бути викликана різними стресовими факторами, що включають больовий синдром, емоційну травму, холод, велике фізичне навантаження, інфекції, хірургічні втручання, обмеження калоража їжі і інше. Ендогенні глюкокортикоїди, поряд з гомеостатической роллю, також модифікують протизапальні відповіді. Представлені докази, що порушений відповідь ендогенних глюкокортикоїдів відіграє важливу роль в патогенезі ряду системних захворювань сполучної тканини або в персистенції запального процесу. При таких ревматичних захворюваннях як ревматоїдний артрит, ВКВ, дерматоміозит та інше, в гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі відбуваються суттєві зміни, які характеризуються неадекватною секрецією АКТГ щодо циркулюючих цітокінов- неадекватно низькою базальної і стимульованої секрецією кортизолу у відповідь на запалення, а також істотним зниженням надниркових андрогенів.

Застосування синтетичних глюкокортикоїдів веде до інгібіції синтезу і звільнення як кортикотропін-який звільняли гормону, так і АКТГ, а отже, і зниження продукції кортизолу. Тривала глюкокортикоїдна терапія результіруєтся в атрофію наднирників і придушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, що обумовлюють зниження здатності продукувати додаткові ендогенні глюкокортикоїди у відповідь на АКТГ і стресові фактори.
В даний час прийнято розмежовувати два механізму дії глюкокортикоїдів - геномної і негеномний.
Геномний механізм, що здійснюється за допомогою зв`язування специфічних цитоплазматичних рецепторів, спостерігається при будь-яких дозах і проявляється не раніше, ніж через 30 хвилин після утворення гормон-рецепторного комплексу.

Фундаментальним механізмом геномного дії глюкокортикоїдів є регулювання транскрипції генів, що контролюють синтез протеїнів і ДНК. Вплив глюкокортикоїдів на глюкокортікоїдниє рецептори (які є представниками сімейства мембранних стероїдних рецепторів) веде до розвитку комплексу подій за участю специфічної мессенджерной РНК, ядерної РНК та інших промоторних субстанцій. Підсумком цього каскаду є стимуляція або ингибиция транскрипції генів. Глюкокортикоїди впливають на велику кількість генів, включаючи гени, які контролюють утворення таких цитокінів, як IL-la, IL-4, IL-6, IL-9 і гамма-інтерферон. При цьому глюкокортикоїди можуть як посилювати транскрипцію генів, так і пригнічувати її.

Глюкокортикоїди також контролюють клітинний синтез білка. Легко і швидко проникаючи через клітинні мембрани, вони формують в цитоплазмі комплекси зі стероїдними рецепторами, мігруючі в клітинні ядра, здійснюючи вплив на генетичний апарат транскрипцією
специфічної мессенджерной РНК для синтезу регуляторних пептидів і білків, перш за все, пов`язаних з системою ензимів, які, в свою чергу, контролюють клітинну функцію. Ці ензими можуть виконувати як стимулюючі, так і інгібуючі функції. Наприклад, вони можуть стимулювати продукцію інгібіторних протеїнів в деяких клітинах, що повністю припиняє транскрипцію генів в лімфоїдних клітинах, тим самим модулюючи імунні і запальні відповіді.

Глюкокортикоїди впливають на клітинні і гуморальні імунні функції. Розвивається під їх впливом лімфоцитопенія обумовлена гальмуванням продукції і виходу з кісткового мозку лімфоїдних клітин, пригніченням їх міграції і перерозподілом лімфоцитів в інші лімфоїдні відділи. Глюкокортикоїди впливають на кооперативне взаємодія Т і В-клітин в імунній відповіді. Вони диференційовано впливають на різні субпопуляції Т-лімфоцитів, викликаючи зниження рівня Т-клітин, які мають рецептори для Fc-фрагмента IgM, і не змінюючи рівень Т-лімфоцитів, що несуть рецептори для Fc-фрагмента IgG. Під впливом глюкокортикоїдів придушуються проліферативні здатності Т-клітин як in vivo, так і in vitro. Вплив глюкокортикоїдів на В-клітинні відповіді проявляється в меншій мірі, ніж на Т-клітини. Так, у хворих, які отримують середні дози глюкокортикоїдів, спостерігаються нормальні антитільної відповіді на імунізацію. У той же час, короткочасне введення великих доз глюкокортикоїдів викликає зниження сироваткових рівнів IgG та IgA і не впливає на рівні IgM. Вплив глюкокортикоїдів на В-клітинну функцію може здійснюватися опосередковано за рахунок їх впливу на макрофаги.

На відміну від геномних, негеномний ефекти глюкокортикоїдів є результатом прямого фізико-хімічної взаємодії з біологічними мембранами і / або стероїд-селективними мембранними рецепторами. Негеномний ефекти глюкокортикоїдів розвиваються під впливом більш високих дозувань і проявляються через кілька секунд або хвилин.

Негеномний протизапальний ефект глюкокортикоїдів пов`язують зі стабілізацією лізосомальних мембран, зменшенням проникності клітинних мембран, зниженням капілярної проникності і локального кровотоку в ділянках запалення, зменшенням набухання ендотеліальних клітин, зниженням здатності імунних комплексів проникати через базальну мембрану, гальмуванням росту фібробластів, придушенням синтезу колагену і мукополісахаридів, звуженням судин у вогнищі запалення і зниженням їх проникності (частково за рахунок
ингибиции синтезу простагландинів), зменшенням у вогнищі запалення кількості моноцитів і мононуклеарних клітин, а також впливом на поліморфноядерні лейкоцити. Очевидно, провідна роль в протизапальний ефект глюкокортикоїдів належить інгібіції міграції та акумуляції лейкоцитів в осередках запалення. Під впливом глюкокортикоїдів порушується бактерицидна активність, Fc-рецепторное зв`язування і інші функції моноцитів і макрофагів, а також знижуються рівні еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів в циркуляції. Крім того, змінюються клітинні відповіді на кініни, гістамін, простагландини та хемотаксические чинники, а також зменшується звільнення простагландинів з стимульованих клітин. Добре вивчений негеномний механізм включає активацію ендотеліальної синтази оксиду азоту.

Доза глюкокортикоїдів визначає їх ефективність, а також частоту і тяжкість побічних ефектів. Геномні ефекти глюкокортикоїдів розвиваються при мінімальних дозах і зростають в міру досягнення приблизно 100 мг преднизолонового еквівалента на добу, і надалі залишаються стабільними. Якщо при використанні глюкокортикоїдів в дозі до 30 мг преднизолонового еквівалента терапевтичний результат практично повністю визначається геномними механізмами, то в дозі понад 30 мг преднизолонового еквівалента значущими стають негеномний ефекти, роль яких стрімко наростає в міру підвищення дози.