Ад`ювантна хіміотерапія при раку товстої кишки

Хіміотерапію, засновану на фторурацилом, широко застосовують в якості ад`ювантної терапії на III стадії раку товстої кишки. Застосування препарату базується на великій кількості проведених в останні 15-20 років досліджень, які довели його ефективність в лікуванні раку товстої кишки. Проте багато питань до цих пір залишаються без відповіді, наприклад оптимальний режим призначення, користь від додавання інших хіміотерапевтичних засобів, найкращий шлях введення і роль хіміотерапії на II стадії пухлин.

Сучасний міжнародний стандарт - призначення фторурацилу і фолінова кислота (ФК) протягом 6 міс. Застосовують кілька різних режимів дозування, заснованих на результатах клінічних досліджень, включаючи режим клініки Мейо, що полягає в призначенні препарату протягом 5 днів поспіль щомісяця. Проте поширена в Великобританії щотижневе болюсне введення препарату не менш ефективно, але супроводжується меншими проявами токсичності фторурацилу. В цілому ад`ювантна хіміотерапія збільшує абсолютну виживання на 5-10%.

Ефективність препарату при раку ободової кишки чітко доведена, в той час як ефективність при раку прямої кишки сумнівна. Проте фторурацил широко застосовують в ад`ювантної хіміотерапії всіх форм раку товстої кишки.

Найбільш часто фторурацил призначають в поєднанні з ФК або левамизолом (протиглисний препарат, що володіє імуностимулюючої активністю). Ряд досліджень, які показали ефективність ад`ювантної хіміотерапії на основі фторурацилу, представлений в табл. 5-1. Порівняльна оцінка комбінацій фторурацилу з ФК і фторурацилу з левамізолом показала, що ефективність 6-місячної хіміотерапії фторурацилом / ФК еквівалентна ефективності 12-місячного лікування фторурацилом / левамизолом і перевершує ефект 6-місячного курсу фторурацилом / левамизолом. Крім того, поєднання фторурацилу / ФК з левамізолом не має додаткових переваг. Дослідження за оцінкою порівняльної ефективності різних режимів хіміотерапії на основі фторурацилу представлені в табл. 5-2.

Різні дослідження, виконані до 1990 року, намагалися показати перевагу ад`ювантної хіміотерапії при раку товстої кишки. Багато включали фторурацил, який має тривалу історію застосування при метастазах раку товстої кишки, починаючи з 1950-х років. Однак метааналіз 25 таких досліджень в 1988 р не зміг показати будь-яких істотних переваг по виживаності, хоча в цілому якість досліджень було поганим.

У 1989 і 1990 рр. були опубліковані два важливих дослідження, що змінили ситуацію. Ці великі рандомізовані дослідження чітко показали перевагу по виживаності при 12 міс застосування фторурацилу з левамізолом в порівнянні тільки з наглядом. Результати, отримані при дослідженні ШТ-0035, були оновлені в 1995 р з подібними результатами. З цієї причини Американський національний інститут здоров`я рекомендує таку комбінацію препаратів у пацієнтів при III стадії раку товстої кишки.

* Результати тільки для III стадії.

** Об`єднані результати трьох досліджень.

*** Трирічна виживаність.

*** Фторурацил / ФК призначалися протягом 5 днів поспіль, курс повторювався кожні 4 тижнів-доза ФК 100 мг / м.

Левамізол - антигельмінтний препарат з різноманітними імуностимулюючі властивості. Це призводить до гіпотези, що його застосування буде посилювати ефективність фторурацилу, хоча механізм дії левамізолу залишається неясним і є мало даних про його дії при ізольованому застосуванні. Проте це послужило причиною того, що в дослідженнях цього періоду вивчалася роль левамизола в поєднанні з фторураці- лом. Пізніше в інших дослідженнях (див. Табл. 5-1) порівнювалися режими хіміотерапії на основі фторурацилу і було показано абсолютне поліпшення виживаності близько 10%. У багатьох з них застосовувався фторурацил з ФК, яка посилює дію фторурацилу на його мішень фермент тіміділатсінтазу. Метааналіз в 1992 р показав, що це комбінація надає посилене дію на метастатичний рак.

Важливі питання, що виникають потім, включають наступне.

• Потрібно 12 міс або буде еквівалентний більш короткий курс?
• Поєднання з ФК краще, ніж з левамізолом?
• Слід призначати ФК і левамизол разом?
• Яка доза ФК необхідна?

У кількох дослідженнях (див. Табл. 5-2), які зверталися до цього питання, фторурацил з лева- МІЗОЛ протягом 12 міс використовувався в якості контрольної групи. Таким чином, був зроблений висновок, що 6-місячна хіміотерапія з фторурацилом / ФК була еквівалентна 12-місячної з фто- рурацілом / левамизолом і перевершувала 6-місячну з фторурацилом / левамизолом. Крім того, поєднання фторурацил / ФК з левамізолом не принесло додаткових переваг.

У дослідженні QUASAR (The QUick and Simple and Reliable) порівнювалися високі і низькі дози ФК з або без левамизола. У дослідження було включено близько 5000 пацієнтів, які не були показані суттєві відмінності між групами, вказуючи на те, що в Левамізолу немає необхідності і що низькі дози ФК забезпечують адекватну модуляцію фторурацилу. У цьому дослідженні пацієнтам призначалася хіміотерапія як у вигляді щотижневого введення, так і у вигляді щоденного введення кожні 4 тижні. Хоча не проводилася рандомізація, щотижневе введення показало себе менш токсичним з однаковою ефективністю. Це велике дослідження підтримує широко поширений у Великобританії щотижневий режим застосування.

Токсичність ад`ювантної хіміотерапії

Побічні ефекти фторурацилу включають підвищену стомлюваність, нудоту, блювоту, діарею, стоматит, еритему підошовноїповерхні стоп і долонь, носова кровотеча та кон`юнктивіт. Нечасто виникають алопеція і мієлосупресія. Виразність побічних ефектів залежить від режиму введення препарату. Рідкісне ускладнення - стенокардія, яка може бути пов`язана зі спазмом коронарної артерії і частіше виникає у хворих, які отримували інфузії фторурацилу. Стенокардія може виникати і у хворих з інтактними коронарними судинами.

Деякі хворі мають недостатність ферменту дигідропіримідини дегідрогенази, метаболізуючого фторурацил. На таких пацієнтів стандартні дози фторурацилу надають раннє (прояви можуть виникати вже на другому тижні лікування) і важке токсичну дію, яка потребує екстреної госпіталізації в онкологічне відділення.

Відео: Чи може хіміотерапія допомогти хірургу в лікуванні раку прямої кишки? (Т.Ю. Семіглазова)

Хоча більшість проявів токсичності фторурацилу може бути усунуто симптоматичним лікуванням або зниженням дози препарату на 50%, кожного пацієнта слід ретельно обстежити до призначення подальшого лікування.

Відбір пацієнтів для ад`ювантної хіміотерапії

Більшість проведених досліджень не включає хворих похилого віку. Проте наявні дані дозволяють припустити, що ефективність Ахт у літніх пацієнтів така ж, як і у молодих. У будь-якому випадку питання про додаткове призначення хіміопрепаратів необхідно вирішувати з кожним хворим індивідуально.

Інший предмет розбіжностей - роль хіміотерапії на II стадії колоректального раку. Оскільки у таких хворих радикальне хірургічне лікування саме по собі дає задовільні результати, необхідні великі багатоцентрові дослідження оцінки ефективності ад`ювантного лікування. За результатами Міжнародного багатоцентрового об`єднаного аналізу досліджень раку товстої кишки (IMPACT - International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials), Ахт оакзалась ефективною тільки у 1,5% хворих. Однак результати ряду інших досліджень свідчать, що Ахт на II стадії раку товстої кишки має більшу ефективність. Відомо, що деякі пухлини II стадії мають найгірший прогноз і супроводжуються більш частими рецидивами (наприклад, пухлини, які проявляються кишкової перфорацією або непрохідністю, пухлини з екстрамуральних проростанням судин або низько диференційовані карциноми). Можливо, призначення Ахт в цих випадках більш виправдано.

Багато пацієнтів направляються на хіміотерапію з функціонуючої стомой після резекції первинної пухлини. Незважаючи на сильне бажання позбутися від стоми якомога швидше, закриття зазвичай відкладають до закінчення хіміотерапії. Це дозволяє почати лікування незабаром після первинного хірургічного втручання (в більшості клінічних досліджень хіміотерапія виявлялася ефективною при призначенні фторурацилу не пізніше 6-8 тижнів після операції). Дані про ефективність хіміотерапії, розпочатої в більш пізні терміни або перерваної через операцію по закриттю стоми, що не такі переконливі.

перспективи хіміотерапії

Принципові можливості розвитку ад`ювантної хіміотерапії:

• поліпшення переносимості терапії;
• підвищення ефективності лікування;
• відбір пацієнтів.
• Поліпшення переносимості терапії

Ряд досліджень показав, що 12-тижневий курс лікування фторурацилом може бути таким же ефективним, як і 6-місячна терапія, але супроводжується меншою токсичністю. Ще одна альтернатива - впровадження в практику нових препаратів, які мають хорошою ефективністю і не такий вираженою токсичністю, наприклад фторпіримідинів. Один з представників цього класу, капецитабин, в даний час проходить III фазу доклінічних випробувань, які визначать його ефективність і токсичність.

Підвищення ефективності лікування

Відео: Трансфер фактор при раку товстого кишечника 3 стадії, результат застосування - людина жива і працює

При метастатичному раку комбінація іринотекану або оксаліплатину з фторурацилом | ФК підвищує ефективність терапії, але і підсилює токсичність. Розпочато дослідження застосування таких комбінацій в якості ад`ювантної хіміотерапії.

Відомо що рак товстої кишки часто дає метастази в печінці, з чим пов`язаний значний інтерес протягом багатьох років до ролі інфузійної хіміотерапії, яка призначається безпосередньо через систему портального кровотоку. Теоретично завдяки цьому можна максимально збільшити дозу в місці найбільшого ризику і знизити системну токсичність. Однак в недавно проведеному великому дослідженні (AXIS) було показано наявність тільки мінімальної користі при 7-денний портальної інфузії фторурацилу в післяопераційному періоді і перевага системної терапії, через що малоймовірно зміна сучасної практики.

Подає надії напрямок - біологічна терапія колоректального раку. Однак, незважаючи на істотний прогрес, поки ще не показані переваги цього методу в рамках ад`ювантноїтерапії.

прицільне лікування

Поки ще не розроблено ефективної методики відбору хворих для призначення ад`ювантної хіміотерапії. Різні молекулярні маркери (наприклад, фермент тіміділатсінтаза, маркери ангіогенезу або клітинної проліферації) досліджують як потенційні прогностичні фактори відповіді на ад`ювантна терапію. Альтернативний підхід - виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком рецидивів або метастазування.