Детально про фторурацилом - фторурацил

Відео: Fluorouracil Cream 5%

фторурацил - Phthoruracilum.
Синоніми: 5-фторурацил, Efodix, Efiindex, Efiirix, Efiidex, Fluoroplex, 5 Fluorouracil, Fluorouracilum, Fluril, Fluroblastin, Ftoruracillum, 5-Ftoruracilum, FU, 5-FU, NSC-19 893, Queroplex- Uracil, 5-Fluoro .
Фторурацил відноситься до групи антиметаболітів і є аналогом піримідинових компонентів нуклеїнових кислот. Як відомо, піримідинові підстави - цитозин, урацил і тимін входять до складу нуклеїнових кислот. А фторурацил - це фторпохідні пиримидина, або фторований піримідин, його молекула стерически подібна молекулі урацила внаслідок близькості вандерваальсова радіусів атомів водню і фтору. Потрапляючи в організм, фторурацил може вступати в конкурентні відносини з урацілом, тобто бути його антиметаболітом, і опинитися біохімічним субстратом для ферментів, відповідальних за метаболізм урацила.
За хімічною структурою це 2,4-диокси-5-фторпіримідин.
Фторурацил - білий кристалічний порошок зі злегка жовтуватим відтінком, погано розчинний у воді і спирті, легко розчинний в гарячій воді і розчинах підстав.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Фторурацил відноситься до досить токсичних препаратів. Параметри токсичності при різних шляхах введення близькі. Лимитирующей токсичністю є порушення з боку травлення і гноблення гемопоезу.
Після введення в напівлегальної дозі препарат викликає пригнічення всіх паростків кровотворення. Найбільш чутливі до дії фторурацилу мієлоїдний і еритроїдної паростки, менш чутливий - тромбоцитарний і найменш пошкоджується лімфоїдний паросток. Лейкопенія обумовлена майже повним зникненням з крові сегментоядерних нейтрофільних лейкоцитів і менш вираженим зниженням абсолютного чиста лімфоцитів. Відносна кількість лімфоцитів помітно збільшується. Зміст тромбоцитів зменшується в середньому на 30-50%. Різко знижується число ретикулоцитів крові з майже повним їх зникненням на 5-7-й день. У той же час зміст еритроцитів і гемоглобіну в ці терміни не зазнають суттєвих змін.
У кістковому мозку відзначається аплазія і зберігаються лише поодинокі острівці кровотворення. Виявити генерації гігантських клітин не вдається, хоча іноді з`являються субгігантскіе форми нейтрофільних миело- і метамиелоцитов. На тлі різкого зменшення числа еритроїдних клітин і миелокариоцитов збільшується відносний вміст лімфоїдних елементів. Про порушення лімфопоезу під впливом фторурацилу свідчать зниження селезеночного коефіцієнта і збіднення клітинного складу селезінки, хоча зміни ці оборотні.
Значне пригнічення гемопоезу відзначається і після введення мінімальної летальної дози фторурацилу, яке поступово наростає протягом 7-9 днів. Оборотність токсичної дії препарату на кровотворення досить низька. Через 12-14 днів починається відновлення формених елементів білої крові, особливо гранулоцитів і збільшення числа ядерні елементів кісткового мозку. Повна регенерація картини крові і кісткового мозку настає більш ніж через місяць.
Спрямованість змін гемопоезу зберігається і після застосування препарату в курсовій терапевтичній дозі, але виражені вони в меншій мірі. Порушення кровотворення в кістковому мозку проявляються у вигляді виразне гіпоплазії. Зберігається лише невелика кількість лейкобластіческіх і ерітробластіческіх елементів, серед яких виявляються лімфоїдні форми, плазматичні клітини і елементи ретикулярної строми з дегенеративними змінами в них. У той же час в кістковому мозку зберігається здатність до регенерації, і через 7-10 днів починаються відновні процеси.
Одним з найбільш характерних і постійних властивостей фторурацилу є його здатність викликати порушення з боку травного тракту. У собак відзначаються втрата апетиту, деструктивні зміни в органах, дисфункція моторно-секреторну діяльність. Курсове введення препарату в високих дозах різко пригнічує у тварин харчову секрецію шлункового соку, змінює ставлення окремих його компонентів. Порушення секреторної діяльності носять фазовий і короткочасний характер.
Після застосування фторурацилу в курсовій лікувальної дозі у щурів ознаки пошкодження виражаються в атрофічних і дистрофічних змінах покривного і залозистого епітелію, пригніченні секреторних процесів, появі запальноїінфільтрації слизової оболонки і підслизового шару.
Морфогістохіміческіе зміни травного тракту характеризуються порушеннями гемодинаміки і дегенеративними змінами в мові, слинних залозах, шлунку, дванадцятипалої і тонкій кишках, клітинах підшлункової залози, ушкодженнями ентерохромафінних апарату. Ці зміни досить стійкі, але оборотні. За глибиною ураження особливо виділяється тонка кишка, потім товста і шлунок. У процесі лікування може розвинутися дисбактеріоз.
Препарат викликає зміни функціонального стану підшлункової залози: підвищується базальна глікемія, знижується толерантність до глюкози, збільшується секреція інсуліну на алиментарную гипергликемию.
Фторурацил інактивується в печінці і виявляє виражену гепатотропностью. У ранні терміни після введення препарату зміни в печінці носять реактивний, а в більш пізні терміни - деструктивний характер. При цьому порушується глікогенообразовательная, білковоутворюючу, поглотительно-видільна і антитоксическая функції печінки, пігментний і ліпідний обмін та ін. Порушення дезіцтоксікаціонной функції печінки досить стійкі і мають хвилеподібний характер. Оборотність токсичної дії препарату на печінку низька.
У субтоксической дозі, рівній LD25, препарат викликає у тварин підвищення вмісту ліпідів за рахунок усіх їх фракцій, особливо фосфоліпідів і тригліцеридів і зміна їх співвідношення. Це супроводжується посиленим відкладенням ліпідів в тканини печінки, що пов`язують зі значним зниженням рівня глікогену.
Збільшується вміст залишкового азоту і знижується концентрація білкового азоту в тканині печінки, міокарда і селезінки, що свідчить про посилення катаболічних процесів під впливом фторурацилу.
Жовчовивідний апарат має порівняно високу толерантністю до фторурацилу. Однак в період введення препарату посилюється біоелектрична активність і скорочувальна діяльність жовчного міхура, зменшується тонус сфинктерного механізму загальної жовчної протоки.
Під впливом фторурацилу істотні зрушення відзначаються в енергетичному обміні печінки. Субтоксических дози у здорових щурів викликають зниження рівня компонентів адениловой системи, глікогену і підвищення вмісту молочної кислоти в тканини печінки. При цьому значно знижується фосфорилируют здатність мітохондрій на тлі підвищень активності їх маркерних ферментів - сукцинатдегідрогенази і цитохромоксидази, порушується проникність мітохондріальних мембран.  
У курсової терапевтичній дозі фторурацил у здорових тваринний призводить до помірного порушення функцій печінки зі змінами фракщн оннопо складу білків. При цьому виникає диспротеїнемія: зменшується вміст альбумінів, збільшується кількість а-, (3- і у-глобулінів] знижується альбумін-глобуліновий коефіцієнт. Вміст загальних ліпідів та їх фракцій має лише тенденцію до підвищення.
Навіть в терапевтичних дозах у здорових тварин препарат пригнічує синтез глікогену, призводить до зниження антиоксидантної активності ліпідів печінки. При цьому на тривалий термін знижується активність зірчастих ретикулоендотеліоцитів (купферовсхіх клітин). Функціональні порушення в печінці супроводжуються морфологічними змінами, аж до розвитку вогнищ мікронекроза. На відміну від лікування алкилирующими речовинами, в найближчі терміни після успішної хіміотерапії фгорурацілом нормалізації функції і структури печінки не настає. Навпаки, іноді відзначається посилення диспротеинемии і ослаблення деяких функцій.
Фторурацил в експерименті проявляє кардиотоксичность і викликає порушення серцевої діяльності у дрібних тварин. Уже в перші дні) після одноразового застосування фторурацилу в токсичного дозі на ЕКГ відзначається порушення ритму і провідності: миготлива аритмія, короткочасна пароксизмальна тахікардія, екстрасистолія. Нормалізація діяльності серця настає за 3-4 тижні.
У собак в токсичних дозах препарат не чинить істотного впливу на параметри діяльності серця. Разом з тим, відзначено його гальмівну дію на пресорні адренорецептори. Після внутрішньовенного введення препарату в дозі, близькій до напівлегальної, а також вище терапевтичної, відзначається підвищена збудливість і рухова активність- клонико-тонічні судоми, атаксія. Ці симптоми швидко зникають. До кінця дослідження - незначне зниження артеріальнго тиску, уражень синусового ритму.
Значні зміни викликає фторурацил в лімфоїдної тканини. Вже в 1-у добу після введення препарату в токсичного дозі знижуються вагові індекси вилочкової залози, селезінки і лімфатичних вузлів, зменшується число лимфобластов, лімфоцитів і плазматичних клітин різного ступеня зрілості. Після періоду гноблення відбувається інтенсивна проліферація лімфоїдних елементів, що призводить до вираженої плазматизація лімфоїдних органів, а також до гіперплазії ретикулярних і мієлоїдних елементів. У період різкого збідніння клітинного складу лімфоїдних органів і мієлоїдного паростка в кістковому мозку спостерігається виразна лимфоидная реакція, яка обумовлена міграцією клітин з лімфоїдних органів, в першу чергу з вилочкової залози.
Спрямованість цих змін зберігається при курсовому застосуванні фторурацилу, але виражені вони в меншій мірі, і відновлення відбувається в більш короткі терміни.
Фторурацил пригнічує імунологічну активність організму. Імунодепресивними впливу піддаються як індуктивна, так і продуктивна фаза антителогенеза з переважним пригніченням клітин антітелопродуцентов. При цьому значно затримується імунологічне «дозрівання» лімфоїдної тканини, що, мабуть, і обумовлюючи імунологічну неповноцінність. У тварин, які отримували фторурацил, знижується рівень пропер Діна крові, а також її бактерицидні властивості.
Під впливом препарату, що застосовується в терапевтичному режимі, дещо знижується фагоцитарна активність нейтрофілів, змінюється протягом асептичного запалення в підшкірній сполучній тканині.
Відмінною особливістю фторурацилу є те, що після нетривалої лімфопенії він стимулює процес трансформації частини клітин в полібласти.
Відзначено шкідливу дію фторурацилу на ретикулоендотеліальну систему.
Препарат навіть в терапевтичних дозах викликає зміни в системі гіпофіз - яєчники як у інтактних, так і у тварин з пухлинами. Відзначається зменшення маси гіпофіза і значне збільшення маси наднирників, тоді як маса яєчників, матки не зазнають суттєвих змін. В яєчниках зменшується число прімордіальних фолікулів, виявляються кісти. При цьому знижується кількість зоряних днів, більш виражене у інтактних тварин. Зміст гонадотропінів в гіпофізі значно збільшено. Фторурацил навіть у високих дозах не впливає на синтез 11-ОКС і секрецію АКГТ.
Препарат призводить до порушення внутрішньоорганного обміну мікроелементів, що мають важливе значення для життєдіяльності організму. У високих дозах він викликає значне зниження вмісту нікелю, цинку, міді, молібдену, заліза і марганцю. Відновлення їх рівня відбувається поступово. Багаторазове введення фторурацилу тваринам в стерпних дозах також викликає порушення внутрішньоорганного обміну елементів, однак вони значно менш виражені.
Спектр протипухлинної активності фторурацилу досить широкий. В експерименті хороший антибластичних ефект отриманий при пухлинах епітеліального і сполучнотканинного походження.
При неповної регресії пухлини під впливом фторурацилу в ній виявляють осередки пошкоджених клітин з ознаками гігантизму, гіпо- та гіперхроматоз, пікнозу ядер, вакуолізація цитоплазми і ядер. При повній регресії з`являються осередки склерозу. Найбільш ранні ультраструктурні зміни визначаються в ядрі пухлинних клітин, потім - в полісом і пізніше - в цитоплазматичних органелах. Пошкодження клітинних органоїдів супроводжуються збільшенням кількості ліпідних гранул, лізосом і цитолизом, зменшенням вмісту ДНК в ядрах клітин.
Цитотоксичну дію фторурацилу чітко проявляється в культурах пухлинної тканини. Повна клітинна дезінтеграція з припиненням подальшої проліферації відбувається при впливі препарату на клітини HeLa, НЕР-1 і НЕР-3, спостерігається значне гальмування росту культури клітин менінгіоми і асцитної форми пухлини Ерліха, чутливою до препарату. Фторурацил майже не володіє контактною дією навіть у високих концентраціях.
Інгібуючий ефект надає фторурацил на активно проліферірующіе- нормальні тканини організму. Він пригнічує регенерацію печінкових клітин після часткової гепатектомії, а також викликану гормонами проліферацію клітин насінних бульбашок і епіфізарного хряща. Пухлинна тканина виявилася більш чутливою до фторурацилу, ніж ембріональна. Препарат проявляє бактерицидні властивості.
Фторурацил має високу кумуляцією токсичної дії, особливо різко вираженою при щоденному введенні тваринам. Повна оборотність токсичної дії препарату, введеного в мінімальної летальної дози, відбувається через 12-15 днів.
Механізм дії. Існує думка, що фторурацил блокує синтез нуклеїнових кислот в пухлинної клітці двома шляхами. Перш за все, він пригнічує активність ферментів, які беруть участь в синтезі піримідинів. Доведено, що утворюється в процесі біотрансформації препарату фтордезоксіурідінмонофосфат блокує синтез тимідину з уридину.

У клітинах пухлин і нормальних тканин відбувається біотрансформація фторурацилу з утворенням фторовмісних нуклеозидов і нуклеотидів. Інактивація препарату відбувається переважно в печінці. Так, в пухлинах з високим рівнем пірімідінофосфорібозілтрансферази (ПіФРТФ) фторурацил реагує з фосфорібозілпірофосфат (ФрібПФ) - реакція пірофосфоліза - з утворенням нуклеотиду фосфоурідінмонофосфата (Ф-УМФ).
В інших пухлинах і нормальних тканинах фторурацил під дією урідінфосфорілази і кінази також перетворюється в нуклеотид Ф-УМФ. Це перетворення здійснюється двоступеневої. Потім за допомогою системи киназ Ф-УМФ фосфорилируется до дифосфата (ДФ) і трифосфату (ТФ), які є головними метаболітами фторурацилу в пухлинних клітинах. Встановлено, що Ф-УТФ також може бути субстратом РНК полімерази і включатися в РНК.
Крім рибонуклеотидов фторурацилу в пухлинних клітинах виявляються невеликі кількості дееоксірібонуклеотіда (Ф-дУМФ). Його утворення може відбуватися трьома шляхами: шляхом двоступеневого «летального синтезу» за участю дезоксіурідінфосфорілази і кінази, під дією трансглікозідаз або в результаті рнбонуклеотідредуктазной реакції.
Встановлено, що Ф-дУМФ НЕ фосфорилируется до ди-і трифосфату і не може включатися в ДНК, але є потужним інгібітором тіміділат- синтетази. лимитирующей синтез ДНК. Навіть у незначних концентраціях (10 -10`TvI) ФдУМФ швидко і необоротно інактивує фермент в пухлинних клітинах, що призводить до виснаження пулу тімідіннуклеотідов, блоку синтезу ДНК, незбалансованого зростання і загибелі пухлинних клітин.
Поряд з пригніченням тимідилатсинтетази однією з причин загибелі клітин пухлини під дією фторурацилу є також включення його аналога трифосфата фторурідіна в різні фракції РНК. Включаючись в рибосомальних попередник 45S-PHK, цей аналог порушує його процесування в 28S-PHK і 18S-PHK. Такі рибосомальні субодиниці, що містять дефектні РНК, не здатні формувати повноцінні рибосоми, що веде до порушення білкового синтезу. Включення фторурацилу в мРНК може призводити до помилок трансляції через неправильне спаровування аналога з гуанінових залишками антикодону тРНК. Передбачається, що, включаючись в молекули тРНК, фторурацил здатний не тільки порушувати її акцепторні властивості, але може також впливати на процеси метилювання тРНК.
Таким чином, не виключено, що незворотні порушення функцій інформаційних, рибосомальних і транспортних РНК, викликані включенням в них ФУ, можуть також відігравати важливу роль в механізмі його протипухлинної дії.
Показання до застосування препарату. Фторурацил призначають для лікування хворих злоякісними пухлинами травного тракту - раку шлунка, стравоходу, підшлункової залози, тонкої, товстої і прямої кишок. Хороший лікувальний ефект можливий в запущених випадках раку молочної залози, при раку яєчників, печінки і жовчного міхура, а також при місцевому застосуванні у хворих з епітеліоми, базаліома, гіперкератозом. Препарат широко включають в схеми поліхіміотерапії різних форм пухлин. Зокрема, разом з платідіамом його успішно використовують при терапії пухлин голови та шиї.
Спосіб застосування та дози. Фторурацил застосовують внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, а також у вигляді 5% мазі. Препарат дм внутрішньовенного введення призначають з розрахунку 15 мг / кг. Ін`єкції виконують через день. Доза на курс лікування - 3-5 г, а при добрій переносимості і отсутствіі- побічних явищ - до 7,5 м
Добова доза та режим введення препарату можуть бути змінені. У дозі 12,5 мг / кг препарат можна вводити щодня внутрішньовенно протягом 3-5: днів кожен місяць. Другий режим введення препарату: по 15 мг / кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 1,5 міс. Інтервали між курсами лікування не менше 1 міс.
Практикується також пероральне застосування фторурацилу у хворих на рак шлунка. Клініцисти віддають перевагу режиму 5-денних тривалих інфузій, який визнається менш токсичним. Обговорюється також питання крапельного введення препарату, іноді в поєднанні з агаюпурінолом. В цьому випадку разова доза фторурацилу може бути збільшена до 3 г.
Побічна дія. Препарат володіє помітною токсичністю. Можуть спостерігатися токсичні прояви з боку травного тракту, кровотворення і шкірного покриву. В процесі лікування можуть виникати нудота, блювання, зниження апетиту, біль у животі, діарея, стоматит. Можливий розвиток лейко- і тромбоцитопенії, дерматитів, гіперпігментації, алопеції. При передозуванні препарату відзначаються порушення функції печінки, церебральна атаксія.
Протипоказання. Не рекомендується застосовувати препарат в термінальних стадіях захворювання, при вираженій кахексії, пригніченні кровотворення. Не можна призначати хворим, які отримали великі дози опромінення тазових органів, при порушенні функції печінки, нирок.
Форма випуску та зберігання. Фторурацил випускається в ампулах по 5 мл у вигляді безбарвного або злегка жовтуватого 5% розчину, що містить 250 мг натрієвої солі препарату (в 1 мл розчину 50 мг), а також у вигляді 5% мазі (в тюбику 20 г). При тривалому зберіганні можливе легке знебарвлення препарату, але ефект при цьому не зменшується. Не можна зберігати препарат при низькій (замораживающей) температурі і при температурі вище +10 ° С. Якщо при зберіганні в холодному місці утворився осад, перед вживанням ампулу з розчинів необхідно прогріти в теплій воді і струшувати до повного розчинення. Зберігають препарат в затемненому місці за списком А.
Основним виробником і експортером є фірма «Hoffman la Roche» (Швейцарія). Препарат випускається також в Україні, Росії, США, Литві, Швеції, Бельгії, Австрії.