Пралідоксім

Пралідоксім - реактиватор холінестераз. Він використовується тільки в комплексі з атропіном для лікування отруєнь фосфорорганічними і карбаматні інсектицидами. Так як зв`язок між фосфорорганічними сполуками і АХЕ через деякий час стає незворотною, починати введення пралідоксіма необхідно якомога раніше. У той же час пралідоксім може бути ефективним навіть через кілька діб після отруєння. При тяжкому отруєнні краще постійна інфузія пралідоксіма, причому може знадобитися тривалий курс.

Фармакодинаміка

Позитивно заряджений четвертинний атом азоту пралідоксіма взаємодіє з негативно зарядженим аніонним ділянкою фосфорилированного ферменту. В результаті нуклеофільних група зближується з фосфатної групою і заміщає її, звільняючи тим самим активний центр. Фосфорорганічні сполуки з невеликими бічними ланцюгами легше заміщуються оксимами, так як їх будова забезпечує більш легкий доступ оксима до ферменту.

Раніше в дослідах in vitro було показано, що успіх застосування реактіваторов холінестераз залежить від часу введення - з моменту потрапляння отруйної речовини в організм має пройти не більше 24- 28 год. Однак, згідно з сучасними даними, абсолютних тимчасових обмежень для дії оксимов немає.

Пралідоксім особливо ефективно усуває наслідки надмірної активації N-холінорецепторів, знімаючи м`язову слабкість вже через 10-40 хвилин після введення. В області М-холінорецепторів пралідоксім діє синергічно з атропіном: перший сприяє інактивації ацетилхоліну, другий перешкоджає його дії.

інші оксими

Для підвищення центральної дії пралідоксіма було синтезовано його дигідропіридиновими похідне. Воно є неактивним попередником, який проникає через гематоенцефалічний бар`єр і потім вивільняє пралідоксім. За межами США використовується ще один оксим - обідоксім. Вважається, що він більш ефективний при отруєннях деякими фосфорорганічними речовинами, так як його молекула містить два активних ділянки зв`язування. Так звані Н-оксими були розроблені для боротьби з бойовими нервово-паралітичні отрутами.

Ці речовини мають високу ефективність щодо зарину, ві-газу (УХ) і деяких нових інсектицидів, наприклад метил-фторофосфонілхолінов. На жаль, Н-оксими менш ефективні при отруєнні звичайними фосфорорганическими інсектицидами. Крім того, токсичність самих Н-оксимов вивчена не до кінця.

Фармакокінетика

Оптимальна ефективна концентрація пралідоксіма ще не встановлена, проте мінімальної ефективної концентрацією прийнято вважати 4 мкг / мл. У дослідженнях на добровольцях при використанні дози 10 мг / кг (в / м або в / в) максимальна сироваткова концентрація склала 6 мкг / мл і досягалася протягом 5-15 хв після в / м введення. Т | / 2 склав близько 75 хв. При введенні добровольцям пралідоксіма в дозі 4 мг / кг в / в протягом 15 хв з наступним вливанням зі швидкістю 3,2 мг / кг / год протягом 4 ч сироваткова концентрація більше 4 мкг / мл підтримувалася протягом 257 хв. При тій же загальній дозі в 16 мг / кг, але введеної протягом 30 хв, така концентрація зберігалася протягом лише 118 хв. Таким чином, якщо є можливість, слід віддати перевагу безперервну інфузію препарату.

При введенні дорослим чоловікам 600 мг (9 мг / кг) пралідоксіма за допомогою автоін`ектора сироваткова концентрація пралідоксіма перевищила 4 мкг / мл через 7-16 хв і досягла максимуму в 6,5 мкг / мл за 28 хв. Т1 / 2 при цьому склав 2 ч.

показання

Пралідоксім призначають при доведеному або можливий контакт з фосфорорганічними або карбаматні інсектицидами, якщо у потерпілого є які-небудь ознаки блокади нервово-м`язової проведення і м`язової слабкості або необхідні значні дози атропіну (перевищують рекомендовані для даного ваги і віку).

Спосіб застосування, дози пралідоксіма

Оптимальні дози і схема введення пралідоксіма не встановлені. Зазвичай рекомендують повторювати введення пралідоксіма з проміжками через 1 год. Поки м`язова слабкість і фасцікуляціі не будуть усунуті, в дозі 1-2 г (розчиняють в 100 мл 0,9% №С1 і вводять в / в протягом 15-30 хв) дорослим і 20-40 мг / кг (але не більше 2 г) в / в протягом 30 хв дітям. У той же час в невеликих дослідженнях за участю як дорослих, так і дітей показано, що введення дози насичення з подальшою постійною інфузією досить безпечно і ефективно. Відповідно до однієї з таких схем дорослим і дітям спочатку вводять насичуючу дозу пралідоксіма з розрахунку 25-50 мг / кг (але не більше 2 г), потім переходять на постійну інфузію зі швидкістю 10-20 мг / кг / год (але не більше 500 мг / год).

Якщо використовується автоін`ектор, вводять по 1-3 дози атропіну і пралідоксіма в залежності від тяжкості отруєння. У дітей кількість доз залежить від віку і ваги дитини: 3-7 років (13-25 кг) - по одній дозі, 8-14 років - по 2 дози кожного препарату. Доза пралідоксіма повинна скласти в обох випадках 24-46 мг / кг. Дітям старше 14 років призначають по 3 дози. Діти віком до 3 років в екстрених випадках можна ввести про одній дозі атропіну і пралідоксіма, якщо ризик наслідків отруєння вище, ніж ризик застосування даних препаратів.

тривалість лікування

У більшості випадків лікування пралідоксімом продовжують мінімум після зникнення симптомів. Якщо мережа можливість часто вимірювати активність АХЕ в еритроцитах, то лікування можна припинити при нормалізації цього показника. Після припинення лікування пралідоксімом хворі повинні перебувати під наглядом, оскільки є небезпека рецидиву (проміжного синдрому). Якщо симптоми рецидивують, лікування продовжують ще принаймні на 24 ч.

Побічні ефекти

При використанні терапевтичних доз пралідоксіма побічні ефекти мінімальні і реєструються тільки при вкрай високих сироваткових концентраціях. При високій швидкості інфузії можуть тимчасово виникнути нудота, порушення зору, підвищення діастолічного АТ. Описані випадки раптової зупинки дихання і кровообігу при швидкому в / в введенні в результаті ларингоспазма і м`язової ригідності.

Вживання при вагітності

За класифікацією лікарських засобів, що застосовуються під час вагітності (ФДА), пралідоксім відноситься до категорії С.

лікарські форми

Пралідоксіма хлорид випускається у флаконах об`ємом 20 мл, що містять I г порошку, який розчиняють у стерильній воді для ін`єкцій. Є також пралідоксім в автоін`екторах для в / м введення (600 мг пралідоксіма в 2 мл стерильної води з 20 мг бензилового спирту і 11,26 мг гліцину). Крім того, в США випускається набір, в який входять два автоін`ектора - з пралідоксімом для в / м введення (склад описаний вище) і атропіном для в / в введення (2 мг атропіну, 0,7 мл стерильної води, 12,47 мг гліцерину і не більше 2,8 мг фенолу). Цей набір під назвою «Mark 1 Nerve Agent Antidote Kit (NAAK)» був розроблений для надання першої допомоги при отруєнні бойовими отруйними речовинами нервово-паралітичної дії.